Actualmente, el diagnóstico y el seguimiento de los pacientes con aneurisma de aorta abdominal (AAA) se realizan mediante la medición seriada del diámetro máximo del AAA con ultrasonografía o tomografía computerizada. Aunque se han identificado algunas variables clínicas que influyen sobre el ritmo de crecimiento aneurismático (la diabetes mellitus, por ejemplo, lo ralentiza y el tabaquismo activo lo acelera1–6), se ha demostrado que la expansión aórtica es en su mayoría discontinua, con periodos de crecimiento y de quiescencia alternándose en patrones erráticos, y que la evolución del AAA a corto y medio plazo en un paciente concreto es impredecible7.

La fisiopatología del AAA es compleja, con participación de procesos inflamatorios de bajo grado, proteolisis, trombogénesis y fibrinólisis, apoptosis y neoangiogénesis, además del estrés biomecánico sobre la pared arterial8,9, que interaccionan de formas aún no del todo conocidas. En los ultimos años se han publicado varios trabajos enfocados en la búsqueda de biomarcadores en sangre periférica de pacientes con AAA, que puedan reflejar diferentes procesos fisiopatológicos del AAA, y que se han asociado con el diámetro y/o el crecimiento de los AAA8,10. Algunos de estos biomarcadores parecen prometedores pero aún se encuentran en fase de experimentación, pendientes de su validación y ulterior aplicación clínica. El hallazgo de un marcador circulante válido o la definición de un modelo predictivo de crecimiento del AAA, probablemente combinando datos anatómicos y biológicos, podría ayudar en el manejo individualizado de los pacientes, estimando el riesgo de expansión y rotura en cada caso concreto, e indicando con mayor precisión la necesidad de una exclusión invasiva del AAA, mejorando los protocolos de seguimiento y el coste-efectividad global del manejo de estos enfermos. Incluso podría servir para monitorizar la respuesta al tratamiento endovascular o a un futuro tratamiento farmacológico de la patología.

Dentro de una línea de investigación más amplia, el objetivo de este trabajo ha sido diseñar, mediante la evaluación de variables clínicas, anatómicas y serológicas en un grupo piloto de pacientes con AAA, un modelo predictivo del diámetro basal de los AAA y otro del crecimiento aneurismático prospectivo a un año.

Se incluyeron en el estudio 148 pacientes con AAA, 143 (96,6%) de los cuales eran hombres, con una edad media de 70 años (DS 7,9; rango 49-92). Se detallan los datos clínicos de los pacientes en la tabla 1.

El diámetro medio basal de los AAA era 43,1mm (DS 11,9; rango 30-90). En el análisis univariante se encontró una asociación significativa entre los niveles periféricos de cistatina C, dímero D, PAP y PCR y el diámetro máximo basal de los AAA (tabla 2a). También se halló una asociación directa con el tabaquismo activo e inversa con la coexistencia de IC-EEII. Se detectó una fuerte tendencia a asociar mayor edad de los pacientes con mayor tamaño de sus AAA (tabla 2b). El modelo multivariante confirmó el impacto independiente de las concentraciones de dímero D, PAP y PCR, así como el tabaquismo activo, incrementando el diámetro basal de los AAA, y de la IC-EEII, que se asociaba a diámetros más pequeños de los AAA (tabla 2c). Este modelo explica el 39% del tamaño de los AAA.

Se pudieron recoger datos del crecimiento prospectivo de 96 AAA. La tasa de crecimiento prospectivo medio a un año fue de 2,7mm (DS 3,2; rango 0-16). Se mantuvieron estables 57 AAA (59,4%) y 39 (40,6%) experimentaron expansión (>2mm/año). En el análisis univariante se encontró una asociación entre las concentraciones circulantes de cistatina C y dímero D con el crecimiento aórtico prospectivo valorado como variable continua (tabla 3a). También se encontró una asociación similar para la IRC (tabla 3b). El modelo multivariante confirmó el impacto independiente de los niveles de dímero D y la IRC sobre mayores tasas de crecimiento aneurismático (tabla 3c). Cuando se analizó el crecimiento del AAA como una variable dicotómica, los niveles periféricos de cistatina C se asociaban de forma significativa con la expansión aórtica, con una tendencia estadística en la misma línea para las concentraciones de PAP, en el análisis univariante (tabla 4a). De nuevo la IRC surgía como el único factor clínico asociado de forma significativa con el crecimiento aórtico (tabla 4b). El modelo multivariante confirmó el impacto independiente de los niveles de PAP y la IRC sobre la expansión de los AAA (tabla 4c).

Varios trabajos han correlacionado positivamente las concentraciones de dímero D y PAP con el diámetro de los AAA y con el volumen de trombo mural, incluido un metaanálisis publicado en 200911–15. En el presente trabajo se confirma esta asociación, evidenciando una vez más el papel de la cascada de coagulación-fibrinólisis en la fisiopatología de los AAA. También se ha demostrado repetidamente la presencia de inflamación de bajo grado en el proceso de degeneración aneurismática, con afectación sistémica y manifestación en sangre periférica cuantificable en los niveles, habitualmente elevados, de PCR. Así, varios autores han descrito asociaciones entre las concentraciones plasmáticas de PCR y el diámetro de los AAA asintomáticos en sus respectivas series con indices de correlación r entre 0,48 y 0,7116–19, resultados con los que concuerdan nuestros hallazgos. Sin embargo, la PCR no consigue demostrar una asociación consistente con las tasas de expansion aórtica16,20,21.

El tabaquismo es un factor de riesgo claramente asociado a la aparición y la progresión de los AAA3,5,6,20, y que se asocia a una mayor liberación de elastasa por los neutrófilos circulantes22. Se asocia también de forma significativa con el diámetro basal de los AAA. En nuestro centro se realiza un cribado sistemático de AAA en los pacientes con IC-EEII ya que se demostró que presentan un riesgo aumentado de desarrollar dilatación aórtica, con una prevalencia descrita en nuestra área sanitaria del 13%, la mayoría con AAA <4cm23. Así, un tercio de los pacientes de la presente serie sufrían de IC-EEII, y se estableció una asociación inversa significativa entre la IC-EEII y el diámetro basal de los AAA.

La búsqueda de una asociación entre un biomarcador circulante o una característica clínica o anatómica y el diámetro de los AAA obedece al interés en demostrar una relación de aquel con el espectro de la enfermedad y su fisiopatología. Pero no se debe olvidar que la expansión aórtica es mayoritariamente discontinua, por lo que AAA con igual diámetro pueden presentar niveles de actividad muy diferentes, según se encuentren en un periodo de crecimiento o latencia, lo que repercutirá en los niveles del biomarcador en cuestión. Por ello, las asociaciones de nuestro modelo predictivo, y las descritas en otros artículos previos, son difíciles de interpretar y será el análisis con el crecimiento el que ofrezca datos más relevantes y concluyentes.

Los niveles circulantes de DD y PAP se han asociado de forma independiente con el crecimiento prospectivo a corto plazo de los AAA en nuestro modelo multivariante, resultados que coinciden con un trabajo reciente de Golledge, en el que describe una asociación independiente de las concentraciones plasmáticas de dímero D con la expansión aneurismática media en un seguimiento prospectivo de 5,5 años en una cohorte australiana (β=0,29; p<0,001)11. Lindholt correlacionó los niveles circulantes de PAP con las tasas de crecimiento aneurismático anual (r=0,39; IC 95% 0,16-0,56; p<0,001) y con la probabilidad de alcanzar un tamaño quirúrgico, incluso después de ajustar el modelo por el diámetro aórtico basal, la edad y el tabaquismo24. Las concentraciones de dímero D y de PAP parecen cumplir los criterios de Hill en su asociación con la fisiopatología de los AAA: asociación estadística, consistencia en diferentes estudios y poblaciones, secuencia temporal, efecto dosis-respuesta, especificidad y un mecanismo biológico plausible. Es posible que los niveles plasmáticos de DD y/o PAP incluyan otros ori¿genes diferentes al AAA, pero la asociacio¿n de estas concentraciones circulantes con la historia natural de los AAA pequen¿os ha sido la más consistente descrita hasta el momento.

Las concentraciones circulantes de cistatina C se asocian con el crecimiento prospectivo a corto plazo de los AAA en el análisis univariante, valorado el crecimiento tanto como variable continua como dicotómica, pero la asociación pierde su significación estadística cuando se introduce en un modelo multivariante. En contraste, la IRC emerge como el factor predictivo independiente más importante de expansión aórtica. Esto podría explicarse teniendo en cuenta que la cistatina C es un marcador de la función renal y no solo del proceso inflamatorio vascular. Lindholt describió una asociación independiente de los niveles de cistatina C con las tasas de expansión aneurismática anual (r=-0,24; IC 95% -0,75- -0,05) y sugirió, como possible explicación a sus hallazgos, que la correlación se podía deber a una posible inhibición extracellular de proteasas20. Adicionalmente, la sensibilidad y especificidad de la concentración sérica de cistatina C para la predicción de la expansión aórtica hasta un tamaño quirúrgico (≥5cm) era, en este estudio, de 61 y 57% respectivamente, inferior al valor predictivo del diámetro aórtico aislado (sensibilidad y especifidad de 81 y 81% respectivmente), lo que resta aplicabilidad clínica al hallazgo. En nuestra serie, la cistatina C parece reflejar la disfunción renal de forma más precisa que la actividad inflamatoria aórtica y parece ligar su valor pronóstico para la evolución de los AAA y su eventual aplicabilidad a su reflejo de la IRC. Esto podría ayudar a explicar las diferencias de nuestros hallazgos con los de Lindholt.

El tabaquismo activo se ha asociado repetidamente con crecimiento aneurismático más acelerado, y la diabetes mellitus con mayor estabilidad de los AAA1,11,20,25. Estas asociaciones no se han observado en nuestros modelos. Es posible que se deba a que su impacto se produce en la evolución a medio y largo plazo, sin que sea evidente en periodos cortos de observación. La IRC, por contra, surge repetidamente como un importante factor de riesgo para la progresión de los AAA en varios estudios realizados en nuestro centro a lo largo de la última década2. A la luz de nuestros resultados, consideramos que la IRC es un importante y subestimado factor clínico de riesgo de progresión de los AAA. La prevalencia de la IRC entre los pacientes con AAA es bajo, de alrededor del 10%, pero marca un grupo de alto riesgo, tanto en un mayor riesgo de progresión y rotura del AAA como en un riesgo quirúrgico incrementado.

Se considera, en la práctica clínica actual, que el diámetro máximo del AAA es el factor predictivo de riesgo de rotura más fiable26, y las decisiones terapéuticas se basan fundamentalmente en él. Las tasas de crecimiento aneurismático anuales aumentan con el diámetro aórtico2,27, pero no dejan de ser el resultado de estimaciones lineales prácticas de la expansion aórtica media en cohortes de gran tamaño, mientras que el crecimiento de los AAA es mayoritariamente discontinuo7. Una aproximación al crecimiento aórtico por simple regresión lineal sobrestima la tasa de crecimiento en hasta un 29%27,28. El diámetro de los AAA tiene influencia sobre la evolución a medio y largo plazo pero no necesariamente sobre su comprotamiento a corto plazo, como se pone de manifiesto en este trabajo.

Se diseñó el estudio como un proyecto piloto, encaminado a definir modelos predictivos iniciales e identificar las variables más prometedoras, que se pondrían a prueba en futuras cohortes a gran escala. Por tanto, el tamaño muestral es limitado y los resultados deben interpretarse con precaución. Además, el modelo predictivo ajustado que hemos obtenido para el crecimiento prospectivo de los AAA, valorado como variable continua, solo obtiene un coeficiente R2 de 26%. Por lo tanto, existe una importante variabilidad en la expansión prospectiva de los AAA que no explica el modelo propuesto. Dada la irregularidad previamente descrita para el comportamiento de los AAA7, será inevitable asumir cierto grado de azar en cualquier modelo predictivo que se pueda definir, pero es evidente que faltan en nuestro modelo otras variables que lo completen y afinen. Además, los factores predictivos que sugerimos deben ser validados en otras series de mayor tamaño.

Los protocolos de seguimiento utilizados en esta cohorte, con control ecográfico de los AAA más pequeños, y tomográfico para aquellos más cercanos a tamaños quirúrgicos, reflejan la práctica clínica habitual. Aunque las mediciones ecográficas conllevan un riesgo de variabilidad de unos ±2mm respecto del CT29, no resultaría ético, desde el punto clínico, dada la radiación acumulada a la que se sometería a los pacientes, ni económico, practicar un CT a todos los pacientes con AAA <4cm en cada control. Además, se garantizaba a los pacientes que el hecho de verse incluidos en el estudio no modificaría su atención sanitaria habitual. Por todo ello, se unieron las mediciones ecográficas y tomográficas en los análisis. Teniendo en cuenta el potencial margen de error de las mediciones ecográficas, se realizaron los análisis adicionales sobre el crecimiento prospectivo de los AAA valorado como una variable dicotómica, considerando expansión con un aumento del diámetro de los AAA >2mm/año, según se describe en la metodología.

Los resultados obtenidos permiten concluir que las concentraciones plasmáticas de dímero D, PAP y PCR y el tabaquismo activo se asocian de forma directa e independiente con el diámetro de los AAA, mientras que la IC-EEII lo hace de forma inversa. Las concentraciones plasmáticas de dímero D y PAP constituyen prometedores biomarcadores predictivos de la expansión prospectiva de los AAA, asociándose de forma independiente con la tasa de crecimiento y la progresión neta, respectivamente, en el año siguiente a su cuantificación. La IRC parece ser un importante factor clínico pronóstico de expansión aórtica. Nuestros hallazgos deben ser validados en series de mayor tamaño y queda por definir un valor de corte en las concentraciones periféricas de las proteínas propuestas como biomarcadores. Consideramos útil la clasificación del crecimiento de los AAA como una variable dicotómica, estabilidad versus progresión, con mayor facilidad para su traslado a la práctica clínica en modelos de decisión.

Becas de investigación del Departamento de Sanidad del Gobierno Vasco (N.° Exp. 2008111019), SAF 2010-21852 y la Unión Europea (HEALTH F2-2008-200647).

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.