La prevalencia del asma ha aumentado en las últimas décadas, especialmente en los países desarrollados, por motivos no bien esclarecidos. En los últimos años se ha observado una asociación entre el uso de paracetamol en distintas etapas de la vida, incluyendo la gestación y la infancia, y la prevalencia de asma. El carácter observacional de los estudios publicados no permite establecer una relación causal. Sería necesario realizar ensayos clínicos para comprobar la naturaleza de la asociación, que podría deberse a la presencia de diversos factores de confusión. Las sociedades pediátricas españolas firmantes de este artículo consideran que los datos disponibles hasta la fecha no son suficientes para desaconsejar el uso de paracetamol durante la gestación ni en niños asmáticos o con riesgo de asma.
Asthma prevalence has increased over the last few decades, especially in developed countries, and possibly due to different reasons. An association between paracetamol use or exposure at different periods of life, including gestation and childhood, and asthma prevalence has been observed in the last few years. Causality can not be established from observational reports, due to the arguable presence of many confounding factors and biases. Randomised trials are needed to elucidate the nature of this association. The Spanish Paediatric societies subscribing to this paper consider that current evidence is insufficient to discourage the use of paracetamol during gestation or in children with or at risk of asthma.
El asma es una de las enfermedades crónicas más prevalentes en la edad pediátrica, lo que supone un problema sociosanitario de gran magnitud con un elevado coste económico1. El asma se entiende actualmente como un síndrome que incluye varios trastornos con mecanismos etiopatogénicos diversos y no completamente conocidos. Los estudios epidemiológicos han mostrado un aumento de la prevalencia mundial de asma en las últimas décadas, con importantes variaciones entre unos países y otros2. La causa de este incremento está aún por esclarecer y probablemente sea multifactorial. Se han encontrado asociaciones con diversos factores medioambientales: dietéticos, económicos, consumo de tabaco, polinización, polución, infecciones respiratorias y medicamentos2.
La exposición al paracetamol es uno de los factores que se han relacionado con el desarrollo de asma y otras enfermedades atópicas. Este fármaco es ampliamente utilizado en la infancia para el tratamiento sintomático de la fiebre y el dolor3. Múltiples estudios epidemiológicos, revisiones y comentarios se han publicado en la última década relacionando el consumo de paracetamol durante el embarazo, la infancia y la edad adulta con la frecuencia y la gravedad del asma4-18. El propósito de este artículo es revisar brevemente el estado actual de la asociación entre asma infantil y exposición al paracetamol, así como ofrecer unas recomendaciones prácticas a la luz de esta información.
Naturaleza de los datos disponiblesVarner et al. fueron los primeros en advertir que el aumento de la prevalencia de asma ocurrido desde el inicio de los años ochenta había coincidido con la reducción del consumo de aspirina en favor del uso de paracetamol4. Desde entonces, se ha publicado un considerable número de estudios epidemiológicos observacionales relacionando exposición a paracetamol y asma, abarcando diferentes poblaciones y grupos de edad.
Los primeros datos que relacionaron el consumo de paracetamol con la morbilidad por asma fueron publicados por el grupo de Shaheen et al. En un estudio de casos y controles en adultos observaron que la morbilidad por asma y rinitis se relacionaba con el consumo de paracetamol5. También analizaron los datos de otros 2 importantes estudios internacionales, el European Community Respiratory Health Survey (ECRHS), realizado en población adulta, y el International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC), en niños, encontrando una correlación positiva entre la prevalencia de asma y el consumo de paracetamol: los países con mayor consumo de este fármaco tenían una mayor prevalencia de asma, rinitis y eccema6. Sin embargo, esta correlación dejaba de ser significativa cuando se excluía a los países de habla inglesa. Igualmente observaron que el consumo de paracetamol durante el embarazo era un factor de riesgo de sibilancias en los primeros años de vida del hijo7.
Posteriormente, otros estudios han observado una relación entre la exposición prenatal a paracetamol y la aparición posterior de sibilancias o asma8-10. Las revisiones sobre el efecto del consumo de paracetamol por la embarazada aprecian una asociación con la aparición de asma en el hijo, pero reconocen que puede estar favorecida por numerosos factores de confusión, por lo que deberían realizarse estudios adecuados antes de que pueda aceptarse una relación causal11,12. Así, en el estudio de Kang et al., que controlaba muchos de esos factores, no se observó un aumento del asma en los niños cuyas madres tomaron paracetamol en el embarazo13.
En un análisis de la amplia muestra de niños y adolescentes incluidos en el estudio ISAAC, Beasley et al. encontraron una relación dependiente de la dosis entre el consumo de paracetamol y la presencia de asma, rinitis y eccema14,15. Varios estudios de cohortes han reafirmado la asociación entre el consumo posnatal de paracetamol y la presencia de asma16,17, pero esta asociación desaparece en otros trabajos cuando se tienen en cuenta posibles factores de confusión, como la frecuencia de procesos infecciosos18.
Solo se ha publicado un ensayo clínico aleatorio doble ciego comparando la seguridad a corto plazo entre paracetamol e ibuprofeno19. En un análisis secundario de los datos del estudio, el empleo de ibuprofeno parecía disminuir la morbilidad de asma a corto plazo en relación con los niños tratados con paracetamol20. Una revisión de Kanabar et al. concluyó que el ibuprofeno tenía el mismo o menos riesgo que el paracetamol para provocar síntomas de asma durante su uso21.
En los últimos años se han realizado revisiones exhaustivas y metaanálisis de los estudios publicados donde se han analizado los datos epidemiológicos, los mecanismos patogénicos plausibles, la relación causal y las potenciales fuentes de sesgos22-24. Estas revisiones concluyen que hay una asociación entre el consumo de paracetamol y los síntomas de asma, independiente del tipo de estudio, edad o tiempo de exposición. En la mayoría de los estudios incluidos se observa una relación dosis-respuesta. En cuanto a la asociación entre consumo del paracetamol y la rinitis, el eccema o la sensibilización a alérgenos, los datos son más escasos. Se han postulado diversos posibles mecanismos patogénicos para explicar la manera en que el paracetamol podría inducir o empeorar el asma, incluyendo una supuesta reducción de la capacidad oxidativa del pulmón, pero ninguno ha sido probado24. En todas las revisiones se indica la necesidad de realizar estudios controlados que clarifiquen la naturaleza de esa asociación.
Relación de causalidad y limitaciones de los estudios observacionalesLos trabajos publicados muestran una asociación entre el consumo de paracetamol y el padecimiento de asma. Sin embargo, lo que verdaderamente interesa saber es si existe una relación de causa-efecto, es decir, si la exposición a paracetamol provoca un mayor riesgo de asma en los individuos que lo reciben. Los criterios de causalidad más comúnmente aceptados son los que postuló Austin Bradford Hill25 y algunos autores han revisado la asociación entre el paracetamol y el asma teniendo en cuenta dichos criterios23. Pese al diverso grado de cumplimiento de muchos de ellos, revisiones recientes han cuestionado la fuerza de la asociación y han pormenorizado los sesgos o los factores de confusión relacionados con el carácter observacional de los estudios publicados24. El principal factor de confusión mencionado en esos estudios es la posibilidad de que los niños asmáticos tengan más infecciones o más síntomas (fiebre) durante las infecciones de la infancia que los niños sin asma26. En ese caso, el mayor empleo de paracetamol no sería la causa de que presentaran más asma, sino su consecuencia. De hecho, el consumo de antibióticos en la infancia también se ha asociado con el asma y esta asociación podría verse afectada por los mismos sesgos que los sugeridos con el paracetamol27,28.
Aun en el caso de que se pudiera establecer una relación causal entre el consumo o la exposición a paracetamol y el asma, habría que averiguar si el paracetamol sería una causa de aparición del asma, de su mantenimiento o de su agravamiento. También habría que saber si actúa de la misma manera en toda la población o de manera diferente en función de la presencia o ausencia de factores de riesgo (antecedentes personales o familiares de asma o atopia, por ejemplo), es decir, si actúa de manera independiente o asociado a otros factores. Y sería importante comprobar si ese efecto puede ser distinto en función del momento de la exposición (durante la gestación, la infancia o la edad adulta).
Los estudios observacionales no permiten responder a estas preguntas. Sin embargo, tenemos experiencia, en un pasado no muy lejano, de la retirada de fármacos basándose en indicios provenientes de estudios observacionales. Es el caso del ácido acetilsalicílico, el antipirético infantil más usado hasta que, en los años ochenta, se publicaron numerosos trabajos que lo relacionaron con el síndrome de Reye, lo que provocó su desuso y la sustitución progresiva por el paracetamol. Posteriormente, hemos asistido al progreso paulatino del ibuprofeno como antipirético infantil, hasta equipararse e incluso superar al paracetamol: no sabemos qué efectos adversos podrán asociarse al ascenso del ibuprofeno en el futuro. El amplio uso de los antipiréticos en la infancia los convierte en objeto de escrutinio por parte de la comunidad médica, pero raramente se realizan ensayos a largo plazo. Para establecer una relación causal sería preciso realizar ensayos clínicos que eliminen los posibles sesgos inherentes a los estudios observacionales y que establezcan una relación consecutiva entre la causa y el efecto. Pero este tipo de ensayos se enfrentan a obstáculos que, en la práctica, dificultan o encarecen su realización hasta el punto de hacerlos inviables29.
ConclusionesLos datos disponibles parecen concluyentes: existe una asociación entre el consumo de paracetamol y el padecimiento de asma. La asociación entre este fármaco y el desarrollo de rinitis, eccema o sensibilización a alérgenos es más dudosa, ya que el número de estudios publicados es menor. Sin embargo, no hay pruebas de que dicha relación tenga una naturaleza causal y existen fundadas sospechas de que pueda deberse a la presencia de factores de confusión, como la mayor expresividad de las infecciones en los niños con asma, que provocaría un mayor empleo del fármaco.
Aunque no se han dictado declaraciones formales por parte de los organismos públicos ni de las sociedades científicas en relación con este tema, hay voces individuales que abogan por evitar el empleo del paracetamol en pacientes con riesgo de asma30, pese a que algunas revisiones encuentran que el efecto podría ser mayor, precisamente, en los niños sin factores de riesgo24.
A partir de los datos analizados, las sociedades firmantes de este trabajo (SEICAP, SENP, SEPEAP, AEPAP y CM-AEP) coinciden en hacer las siguientes recomendaciones:
- 1.
Evitar el uso inadecuado de los fármacos antipiréticos y promover una utilización racional de los mismos con el fin de minimizar sus posibles efectos indeseables, insistiendo en la educación de las familias, para dirigir su empleo al alivio del dolor y del malestar asociados a la fiebre, más que a conseguir la normalización de la temperatura31.
- 2.
No se considera necesario evitar el paracetamol durante la gestación, ni en niños sanos, asmáticos o con riesgo de asma, si su empleo se ajusta a las recomendaciones del punto anterior.
Esta segunda recomendación está sustentada en información de insuficiente calidad, por lo que puede ser discutida y, si se dispone de nuevos datos, cambiada. Su formulación no va dirigida a animar al uso de uno u otro fármaco, que debe decidirse en cada paciente en particular, sino a respaldar a los profesionales y las familias que decidan utilizar el paracetamol como hasta ahora. Los grupos de trabajo firmantes de este artículo alientan la realización de estudios controlados sobre este tema, y se comprometen a seguir vigilantes la aparición de nueva información que provoque un cambio en las recomendaciones ahora expresadas, en uno u otro sentido, en beneficio de los niños, la sociedad y los profesionales que los atienden.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Grupo de Trabajo de Alergia Respiratoria (SEICAP): Olga Dominguez Sánchez, Jesús Garde Garde, José Sanz Ortega, Oscar Asensio de la Cruz, Marcel Ibero Iborra.
Grupo de Trabajo de Asma (SEPEAP): Sonia Arriba Méndez, Servando García de la Rubia, Filomena Isabel Hernández García, José Martín Ruano.
Grupo de Vías Respiratorias (AEPAP): Alfonsa Lora-Espinosa, Isabel Mora-Gandarillas, Ma Isabel Úbeda Sansano.
Comité de Medicamentos (CM-AEP): M. José Mellado Peña, Juan Bravo Acosta, Roi Piñeiro Pérez, Lourdes Cabrera García, Antonio Medina Claros.
