Describir las principales secuelas endocrinas a largo plazo en los supervivientes de cáncer testicular (CT), así como su relevancia clínica.
Material y métodosSe realizó una revisión narrativa de la literatura clínica sobre los efectos endocrinos de las terapias curativas para el CT (orquiectomía, quimioterapia basada en platino y radioterapia). Se examinaron los posibles efectos de estas intervenciones sobre el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (HPG), así como en otros sistemas endocrinos relacionados.
ResultadosLa alteración endocrina más frecuente fue el hipogonadismo hipergonadotrópico (disfunción testicular primaria), caracterizado por la elevación de la FSH y las alteraciones en los niveles de testosterona. Su etiología es multifactorial e implica tanto la deficiencia directa tras la orquiectomía como la toxicidad ejercida por la quimioterapia/radioterapia sobre las células de Leydig. El hipogonadismo se correlaciona con efectos adversos sobre la calidad de vida, la fertilidad, el metabolismo óseo y la composición corporal.
Además, se documentó un mayor riesgo de osteopenia/osteoporosis y disfunción tiroidea, esta última asociada explícitamente con la irradiación mediastínica o cervical.
ConclusionesLos supervivientes de CT presentan un riesgo significativo y persistente de disfunción endocrina crónica. Es imperativo establecer una vigilancia sistemática de las funciones endocrinas, especialmente en los pacientes sintomáticos o aquellos con parámetros hormonales límite, a fin de facilitar la identificación precoz e iniciar intervenciones como la terapia de reemplazo hormonal. Esta estrategia es crucial para preservar la salud funcional y la calidad de vida en esta población joven.
To describe the main long-term endocrine sequelae in testicular cancer survivors and their clinical relevance.
Material and MethodsA narrative review of the clinical literature on the endocrine consequences of curative therapies for TC (orchiectomy, platinum-based chemotherapy, and radiotherapy) was conducted. The impact of these interventions on the hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis and other relevant endocrine systems was examined.
ResultsThe most prevalent endocrine finding was hypergonadotropic hypogonadism (primary testicular dysfunction), characterized by elevated FSH and altered testosterone levels. The etiology is multifactorial, involving the direct deficiency following orchiectomy and the toxicity of chemotherapy/radiotherapy on Leydig cells. Hypogonadism is correlated with adverse effects on quality of life, fertility, bone metabolism, and body composition.
Additionally, an increased risk of osteopenia/osteoporosis and thyroid dysfunction was documented, the latter associated explicitly with mediastinal or cervical irradiation.
ConclusionsCT survivors present a significant and persistent risk of chronic endocrine dysfunction. It is imperative to establish systematic endocrine surveillance, especially for symptomatic patients or those with borderline hormonal parameters, to facilitate early identification and initiate interventions such as hormone replacement therapy. This strategy is crucial for preserving functional health and quality of life in this young population.
El cáncer testicular (CT) es una de las neoplasias sólidas con mejor pronóstico en varones jóvenes, con tasas de curación que actualmente superan el 95% gracias a los avances en el diagnóstico y el tratamiento, en particular la quimioterapia basada en platino y la radioterapia, además de la orquiectomía [1]. Esta elevada supervivencia ha desplazado el enfoque clínico hacia los resultados de salud a largo plazo, como son las secuelas endocrinas del tratamiento curativo, las cuales tienen un impacto significativo en la calidad de vida más allá de la curación del cáncer [2].
Entre las alteraciones endocrinas, el hipogonadismo y la disfunción sexual se encuentran entre las complicaciones a largo plazo más frecuentes en supervivientes del CT, con una prevalencia estimada que oscila entre el 19 y el 40%, dependiendo de la modalidad de tratamiento y la duración del seguimiento [3]. Datos procedentes de cohortes longitudinales sugieren que la intensificación del tratamiento, especialmente con múltiples ciclos de quimioterapia basada en cisplatino, se asocia con una mayor probabilidad de deficiencia de testosterona en comparación con la orquiectomía sola. La radioterapia también confiere un riesgo elevado [4]. Además, el hipogonadismo en esta población se correlaciona con un mayor riesgo cardiometabólico que incluye síndrome metabólico, obesidad, dislipidemia y resistencia a la insulina, comprometiendo aún más la salud a largo plazo [5].
Además de la disfunción gonadal, la evidencia también apunta a otras alteraciones endocrinas a largo plazo en supervivientes de CT. Por ejemplo, se ha documentado una disminución de la densidad mineral ósea (DMO) y un aumento en la prevalencia de fracturas vertebrales, observándose una DMO más baja especialmente en los supervivientes hipogonádicos [4]. Asimismo, algunos estudios de cohortes indican una prevalencia elevada de hipofunción tiroidea en comparación con controles emparejados por edad, lo que sugiere una afectación más amplia del sistema endocrino tras el tratamiento del CT [6,7].
Nuestro objetivo fue describir las principales secuelas endocrinas a largo plazo en los supervivientes del CT y su relevancia clínica. Se incluyen datos oncológicos globales únicamente para proporcionar un contexto, dado que el foco principal se mantiene sobre la disfunción endocrina, los resultados a largo plazo y las implicaciones para el cuidado de los supervivientes.
MétodosSe realizó una revisión narrativa de la literatura clínica para examinar las secuelas endocrinas a largo plazo de las terapias curativas utilizadas en el CT, incluyendo la orquiectomía, la quimioterapia basada en platino y la radioterapia. Los estudios pertinentes se identificaron mediante búsquedas en PubMed/MEDLINE, Scopus y Web of Science, centrándose en publicaciones que informaran hallazgos relacionados con el sistema endocrino en supervivientes adultos de CT. La revisión evaluó específicamente el impacto de estas intervenciones sobre el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (HHG), incluidas las alteraciones en los niveles de testosterona, hormona luteinizante y hormona foliculoestimulante, así como la prevalencia de hipogonadismo compensado y manifiesto. Cuando estuvo disponible, también se consideró la evidencia sobre la afectación de otros sistemas endocrinos, como el metabolismo óseo y la regulación metabólica, y los hallazgos se sintetizaron de forma descriptiva según la modalidad de tratamiento y el ámbito endocrino afectado.
Resultados y discusiónCáncer testicularEl CT es una neoplasia relativamente infrecuente, que representa aproximadamente el 1% de todos los tumores malignos en los varones; sin embargo, es el tumor maligno más común en varones entre los 15-44 años. Su incidencia ha mostrado un aumento progresivo en los países desarrollados, un fenómeno posiblemente relacionado con factores ambientales y hormonales, así como con alteraciones en el desarrollo gonadal. No obstante, su etiología exacta aún no se ha esclarecido por completo [8]. Según las Guías de la EAU sobre Cáncer Testicular 2025, este debe clasificarse dentro de los tumores de células germinales (TCG), que representan entre el 90–95% de los casos y se subdividen en seminomas y no seminomas, cada uno con distinto comportamiento clínico, respuesta terapéutica y pronóstico [9] (tabla 1).
Directrices de la EAU sobre el cáncer testicular 2025
| Estadio | Seminoma | No seminoma |
|---|---|---|
| І | - Orquiectomía + vigilancia, o un ciclo de carboplatino, o radioterapia | - Orquiectomía + vigilancia (riesgo bajo), o BEP × 1-2 ciclos (riesgo alto) |
| ІІ | - BEP × 3 ciclos, o radioterapia (solo en estadio IIA) | - BEP × 3-4 ciclos; LDRP si hay masa residual |
| ІІІ | - BEP × 3-4 ciclos según IGCCCG + seguimiento | - BEP × 4 ciclos, VIP × 4 ciclos; LDRP si hay masa residual |
BEP: bleomicina, etoposido, cisplatino; EUA: European Association of Urology; IGCCCG: International Germ Cell Cancer Collaborative Group; LDRP: linfadenectomía retroperitoneal.
Fuente: Elaboración del autor.
En América Latina, aunque la incidencia global es menor en comparación con Europa occidental o Norteamérica, se ha observado un aumento sostenido durante las últimas décadas, probablemente influido por la migración, la exposición ambiental y las mejoras en el acceso al diagnóstico [8]. A pesar de su baja prevalencia (aproximadamente un caso por 100.000 varones/año), el CT tiene una tasa de curación excepcionalmente alta (>95% en estadios localizados), lo que lo convierte en un modelo de éxito oncológico cuando se diagnostica y se trata a tiempo [9].
Los factores de riesgo mejor establecidos, según reconocen las Guías EAU 2025, incluyen:
- –
Criptorquidia (testículo no descendido): el riesgo es entre 3 y 10 veces mayor, incluso tras la orquidopexia temprana, con el mayor riesgo cuando el testículo es intraabdominal [10].
- –
Antecedentes familiares del CT: especialmente en hermanos (riesgo 8-10 veces mayor) y padres (riesgo 4-6 veces mayor) [11].
- –
Los síndromes genéticos, como el síndrome de Klinefelter y la disgenesia gonadal, especialmente dentro del espectro del síndrome de disgenesia testicular (SDT), se asocian con TCG tanto gonadales como extragonadales [12].
- –
Antecedentes del CT: el riesgo de desarrollar un tumor contralateral oscila entre el 2 y el 5%, lo que subraya la importancia del seguimiento a largo plazo [13].
En la mayoría de los casos, el CT se origina a partir de células germinales que experimentan una transformación maligna durante la vida fetal o en las primeras etapas posnatales. Estas células germinales anormales dan lugar a una lesión precursora conocida como neoplasia de células germinales in situ (NCGIS). Esta lesión precursora puede permanecer latente durante años hasta que se activa en la adolescencia o en la adultez temprana, influenciada por cambios hormonales o ambientales [14].
Las anomalías cromosómicas más frecuentes son:
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Ganancia del brazo corto del cromosoma 12 (isocromosoma 12p): observada en más del 80% de los TCG [14].
- –
Expresión aberrante de marcadores de pluripotencia (como OCT3/4 y NANOG), que aumenta la capacidad proliferativa anormal [14].
Los seminomas derivan directamente de la NCGIS sin una diferenciación adicional significativa. Estas células conservan características como las de las células germinales primordiales (gonosomios), como la expresión de marcadores de pluripotencia (OCT3/4, NANOG, PLAP), lo que refleja su potencial para permanecer indiferenciadas. Además, muestran una alta sensibilidad a la radioterapia debido a su baja tasa de proliferación y actividad mitótica limitada. El microambiente tumoral suele estar infiltrado por linfocitos, lo que puede contribuir a una respuesta inmunitaria favorable [15].
Los tumores no seminomatosos también se originan a partir de NCGIS, pero se caracterizan por mostrar diferenciación divergente hacia múltiples linajes celulares. Estos incluyen carcinoma embrionario (células muy agresivas), teratoma (tejidos somáticos diferenciados), tumor del saco vitelino (con producción de alfa-fetoproteína [AFP]) y coriocarcinoma (altamente vascularizado y productor de gonadotropina coriónica humana [HCG]). Esta diferenciación multilinaje da lugar a un perfil biológico más complejo y agresivo, con mayor actividad proliferativa, invasividad y un riesgo más elevado de diseminación hematógena temprana, especialmente en el caso del coriocarcinoma. La biopsia testicular se debe considerar en casos seleccionados de azoospermia no obstructiva, sospecha de neoplasia intratubular de células germinales o fallo espermatogénico severo con hallazgos hormonales y de imagen no concluyentes.
Tratamiento quirúrgicoLa orquiectomía inguinal radical es el procedimiento inicial para todos los pacientes con sospecha de tumor testicular. Se realiza mediante un abordaje inguinal para evitar la diseminación escrotal. Su función es tanto diagnóstica como terapéutica en enfermedad en estadios tempranos. La biopsia testicular está contraindicada [9].
En tumores no seminomatosos con masas retroperitoneales residuales ≥1cm después de la quimioterapia está indicada la linfadenectomía retroperitoneal (LDRP). Este procedimiento debe realizarse en centros especializados debido a su complejidad técnica [9]. Además, puede afectar la función eyaculatoria por lesión de los nervios simpáticos, lo que provoca eyaculación retrógrada o aneyaculación, especialmente con técnicas que sin preservación de nervios [16].
QuimioterapiaLa quimioterapia sistémica representa el tratamiento estándar para la enfermedad metastásica (estadios II-III) y los pacientes con alto riesgo de recidiva. Los regímenes recomendados incluyen:
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BEP (bleomicina, etopósido, cisplatino): tratamiento de primera línea para la mayoría de los pacientes (3 ciclos para enfermedad de buen pronóstico; 4 ciclos para enfermedad de pronóstico intermedio o mal pronóstico).
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EP (etopósido, cisplatino): opción para los pacientes sin afectación pulmonar o con contraindicaciones para bleomicina.
- –
VIP (etopósido, ifosfamida, cisplatino): terapia de segunda línea o alternativa en casos de recidiva [9].
En el seminoma estadio I con características de bajo riesgo, las opciones incluyen vigilancia activa, radioterapia o un único ciclo de carboplatino AUC 7, aunque BEP ha demostrado resultados superiores en estadios más avanzados [9].
RadioterapiaEl uso de la radioterapia ha disminuido en favor de la quimioterapia debido a los riesgos de neoplasias malignas secundarias y toxicidad endocrina. Actualmente, se reserva para seminomas en estadio I o IIA, con campos dirigidos a los ganglios linfáticos paraaórticos. Las dosis habituales oscilan entre 20 y 30Gy [9].
Secuelas endocrinas: hipogonadismoEl hipogonadismo es una de las principales secuelas endocrinas a largo plazo en los supervivientes del CT y se clasifica como primario (hipergonadotrópico), secundario (hipogonadotrópico) o mixto, dependiendo del nivel y el mecanismo de alteración del eje. El hipogonadismo primario resulta del daño testicular directo, en la mayoría de los casos debido a la orquiectomía o al daño de las células de Leydig por la quimioterapia basada en platino, y se observa con frecuencia en supervivientes de CT; grandes estudios de cohortes informan de hipogonadismo bioquímico en aproximadamente el 30-38% de los supervivientes, con probabilidades significativamente mayores en aquellos tratados con ≥4 ciclos de quimioterapia basada en cisplatino o quimioterapia combinada y radioterapia, en comparación con la orquiectomía sola [2,17]. Desde el punto de vista bioquímico, esta forma se caracteriza por niveles bajos de testosterona total con un aumento compensatorio de hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH), lo que indica un deterioro de la función de las células de Leydig [4].
El hipogonadismo secundario, aunque menos frecuente, puede producirse cuando se ve afectado el eje hipotálamo-hipofisario, por ejemplo, con la radioterapia que expone campos infradiafragmáticos o mediante mecanismos indirectos relacionados con la terapia sistémica, la obesidad y el estrés crónico. En estos casos, los niveles de gonadotropinas (LH y FSH) pueden ser inapropiadamente bajos o normales pese a niveles bajos de testosterona [17]. Algunos supervivientes presentan un perfil mixto, en particular aquellos que reciben tratamiento multimodal (quimioterapia + radioterapia) o con comorbilidades metabólicas (p. ej., obesidad, síndrome metabólico), en los que coexiste una estimulación central subóptima con disfunción testicular [6] (fig. 1).
Los estudios longitudinales indican que los efectos del tratamiento sobre la función de las células de Leydig pueden persistir o empeorar con el tiempo. Por ejemplo, el seguimiento prospectivo muestra niveles bajos de testosterona incluso pasados los 5 años después del tratamiento, significativamente más común en los pacientes que reciben modalidades combinadas que en las cohortes tratadas solo con orquiectomía [4]. Además, la evidencia sugiere que la dosis acumulada de platino y la intensidad del tratamiento se asocian directamente con un mayor riesgo de hipogonadismo a largo plazo, y que la reserva funcional de las células de Leydig puede disminuir con la edad en supervivientes que han sido expuestos a terapia citotóxica [1] (fig. 2).
El impacto clínico del hipogonadismo en los supervivientes de CT va más allá de las alteraciones bioquímicas. Se ha vinculado con disfunción eréctil, disminución de la libido, fatiga y resultados adversos en la calidad de vida, así como con la disminución de la fertilidad, ya que la deficiencia de testosterona se asocia con espermatogénesis subóptima [2]. Además, los niveles bajos de testosterona contribuyen a la desregulación metabólica y al aumento del riesgo cardiometabólico, incluyendo obesidad, dislipidemia, resistencia a la insulina e hipertensión, lo que compromete aún más la salud a largo plazo [17].
El hipogonadismo también influye negativamente en la salud ósea: se ha demostrado que los supervivientes de TC con deficiencia persistente de testosterona presentan una DMO más baja y una mayor prevalencia de osteopenia / osteoporosis en comparación con pares eugonádicos, lo que incrementa el riesgo de fracturas en el seguimiento a largo plazo [17].
El diagnóstico se basa en la determinación en ayunas y en las primeras horas de la mañana de testosterona sérica, LH y FSH para distinguir las formas primarias de las centrales. Si bien la diálisis de equilibrio sigue siendo el método de referencia para la medición de testosterona libre, en la práctica clínica se utiliza principalmente la testosterona total con la medición de la SHBG para estimar la fracción libres y biodisponible. La figura 3 ilustra los perfiles hormonales típicos de los subtipos de hipogonadismo.
Tipos de hipogonadismo. Fuente: Jacobs LA, Vaughn DJ13.
Una vez confirmado el diagnóstico, la terapia de reemplazo de testosterona (TRT) puede mejorar los síntomas y la calidad de vida, pero debe individualizarse según el deseo de fertilidad, el riesgo cardiovascular y el contexto oncológico. La tabla 2 resume las principales estrategias de diagnóstico y tratamiento, incluyendo la monitorización clínica y de laboratorio, las opciones de TRT (transdérmica, intramuscular y oral) y las alternativas de preservación de la fertilidad, como la terapia con gonadotropinas o el citrato de clomifeno, que pueden ser preferibles en los varones que desean tener hijos en el futuro [4,6].
Perfil hormonal y resultados de fertilidad. Elaboración del autor
| Perfil hormonal | Etiología probable | Implicaciones para la fertilidad |
|---|---|---|
| - FSH ↑, LH normal, T normal | - Disfunción parcial de las células de Sertoli | - Oligozoospermia → fertilidad reducida |
| - FSH ↑, LH ↑, T baja | - Disfunción mixta → Leydig + Sertoli | - Azoospermia persistente |
| - FSH normal, LH normal, T baja | - Hipogonadismo central | - Espermatogénesis inactiva |
LH: hormona luteinizante; FSH: hormona folículo estimulante.
Fuente: Coviello et al.[31].
Existe evidencia creciente de que la disfunción tiroidea constituye un efecto tardío clínicamente relevante en los supervivientes del CT, con datos que sugieren una prevalencia aproximadamente 2 veces mayor de hipofunción tiroidea (tanto tratada como no tratada) en supervivientes a largo plazo en comparación con controles poblacionales, incluso hasta 3 décadas después del diagnóstico. En una gran cohorte noruega, la hipofunción tiroidea estaba presente en cerca del 11% de los supervivientes, con una razón de prevalencia de 1,9 (IC del 95%: 1,54-2,38), lo que indica una carga significativamente elevada de hipotiroidismo en esta población en relación con la población general. De manera significativa, en este estudio el riesgo no difirió estadísticamente según la modalidad de tratamiento (cirugía sola vs. radioterapia vs. quimioterapia basada en cisplatino±radioterapia), lo que sugiere que factores más allá de la exposición directa al tratamiento (p. ej., influencias etiológicas compartidas, efectos sistémicos a largo plazo) pueden contribuir a la disfunción tiroidea [18].
Aunque históricamente el interés por los efectos tardíos endocrinos se ha centrado en la disfunción gonadal y metabólica, los datos emergentes respaldan la necesidad de considerar de forma más sistemática las secuelas tiroideas. La radioterapia, especialmente cuando incluye campos supradiafragmáticos, se ha asociado con daño directo en el tejido tiroideo en otros contextos oncológicos (p. ej., radioterapia de cabeza y cuello), con aumentos dosis / dependientes en el hipotiroidismo primario y en los nódulos tiroideos que pueden manifestarse años o décadas después del tratamiento. Aunque los datos análogos específicos de la radioterapia testicular (utilizada frecuentemente en el seminoma en estadio I) son limitados, los estudios sobre neoplasias malignas secundarias en supervivientes del CT han demostrado un aumento del riesgo de tumores sólidos, incluidos los carcinomas tiroideos, asociado tanto a la radioterapia como a la exposición a quimioterapia basada en platino, con un riesgo que puede aumentar con la dosis acumulada de radiación y la intensidad de la dosis de platino [19].
La radioterapia para el seminoma, administrada históricamente en dosis de entre 30 y 40Gy en los campos paraaórticos y pélvicos, puede aumentar la radiación dispersa incidental al tejido tiroideo y promover disfunción tiroidea a largo plazo, incluyendo hipotiroidismo, autoinmunidad y enfermedad nodular. Aunque aún no se han cuantificado las relaciones definitivas entre dosis y respuesta en cohortes del CT, los estudios radiobiológicos en otras poblaciones con cáncer demuestran de forma sistemática que las dosis de radiación ≥10-20Gy en la tiroides aumentan significativamente el riesgo de hipotiroidismo, con una incidencia acumulada que aumenta con dosis más altas y un seguimiento más prolongado [20].
La exposición a la quimioterapia, en particular a regímenes basados en cisplatino, se ha relacionado con alteraciones endoteliales y endocrinas que pueden afectar la integridad del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT), posiblemente por daño vascular o desregulación de la señalización hormonal. Aunque los mecanismos causales directos no han sido del todo esclarecidos, los análisis longitudinales de cohortes tratadas con cisplatino indican un efecto acumulativo de múltiples ciclos de terapia citotóxica en los resultados endocrinos tardíos [21].
Dados estos riesgos, se debe incorporar la vigilancia a largo plazo de la función tiroidea (TSH, T4 libre) en el cuidado de los supervivientes, con pruebas tempranas dentro del primer año postratamiento y evaluaciones anuales o bienales continuadas durante toda la adultez, especialmente en individuos con exposición previa a radioterapia o con síntomas sugestivos de disfunción tiroidea (p. ej., fatiga, cambios de peso, intolerancia al frío). Aunque aún no se han establecido protocolos universales de cribado específicos para los supervivientes del CT, la extrapolación de otros supervivientes oncológicos respalda la monitorización de por vida, con evaluación adicional (p. ej., ecografía) cuando exista sospecha clínica de nódulos o carcinoma [20].
Tratamiento de la disfunción tiroideaLa disfunción tiroidea no se considera una secuela primaria del CT; sin embargo, puede aparecer como efecto tardío del tratamiento. Se ha observado en los pacientes que recibieron radioterapia en las regiones cervical o supraclavicular, así como en el contexto de respuestas autoinmunes postratamiento. Además, algunos regímenes de quimioterapia se han asociado con disfunción tiroidea subclínica y autoinmune [22].
- –
Monitorización periódica de la función tiroidea: Se recomienda una evaluación inicial de la función tiroidea (TSH, T4 libre y anticuerpos antitiroideos) tras el tratamiento del CT, especialmente en los pacientes que presentan síntomas compatibles (fatiga, aumento de peso, bradicardia, intolerancia al frío) o factores de riesgo como radioterapia cervical previa. En los pacientes asintomáticos, es razonable realizar un control periódico de la TSH, especialmente en aquellos que han recibido terapia combinada o con antecedentes personales o familiares de enfermedades autoinmunes [23].
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Hipotiroidismo manifiesto o subclínico: en los casos de hipotiroidismo manifiesto, está indicadla terapia de reemplazo con levotiroxina para normalizar los niveles de TSH y aliviar los síntomas. En el hipotiroidismo subclínico —definido por TSH elevada con T4 libre normal— las decisiones terapéuticas deben individualizarse según los niveles de TSH (el tratamiento suele recomendarse cuando TSH>10mIU/l), la sintomatología, la edad y el perfil de riesgo cardiovascular [23].
Dado que muchos pacientes son jóvenes y requieren seguimiento a largo plazo, el reconocimiento y el tratamiento precoz de la disfunción tiroidea pueden ayudar a prevenir complicaciones metabólicas y cardiovasculares [23].
Disfunción espermatogénica e infertilidadLa fertilidad masculina depende de la integridad funcional del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (HHG), el cual regula la espermatogénesis mediante señales hormonales que controlan la actividad de las células de Sertoli y Leydig. En los pacientes con CT, este eje puede verse alterado por múltiples mecanismos, tanto antes como después del tratamiento, contribuyendo de manera significativa a la infertilidad secundaria [24].
La espermatogénesis es un proceso complejo estrictamente regulado por el eje HHG, por ello, su integridad es fundamental para la fertilidad masculina. Su alteración, frecuente en los pacientes tratados por CT, puede provocar infertilidad de origen endocrino [24]. La espermatogénesis es particularmente vulnerable a agentes quimioterapéuticos como el cisplatino, así como a la irradiación testicular o retroperitoneal. Incluso la orquiectomía unilateral puede afectar la producción global de espermatozoides debido a mecanismos compensatorios incompletos. Las secuelas comunes incluyen oligospermia, azoospermia transitoria o permanente, fragmentación del ADN espermático y alteraciones de la motilidad y la morfología [25].
Aunque algunos varones recuperan la fertilidad en un plazo de uno a 2 años, la probabilidad de concepción puede seguir siendo reducida. La criopreservación de semen debe recomendarse siempre antes de iniciar el tratamiento, incluso en casos de enfermedad localizada en los que la cirugía sola es una opción.
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Estas alteraciones se pueden clasificar como primarias (testiculares) o centrales (hipotalámicas/hipofisarias)
Se ha observado que, incluso antes de iniciar el tratamiento oncológico, muchos pacientes con CT ya presentan anomalías en la función espermatogénica. Botchan et al. informaron de que el 50% de los pacientes evaluados antes del tratamiento presentaban oligozoospermia o azoospermia, lo que sugiere una disfunción testicular primaria potencialmente relacionada con el SDT, una afección que compromete el desarrollo de las células germinales y endocrinas testiculares desde las etapas embrionarias [26].
Esta disfunción testicular primaria suele manifestarse por niveles elevados de FSH, reflejando daño en las células de Sertoli. También puede presentarse con niveles normales o bajos de testosterona, lo que indica un deterioro parcial de las células de Leydig. El desequilibrio hormonal resultante crea un entorno intratesticular desfavorable para la espermatogénesis [27].
La hormona folículoestimulante y la función de las células de SertoliLa hormona folículoestimulante (FSH) es esencial para la estimulación de las células de Sertoli, que proporcionan apoyo estructural y funcional a la espermatogénesis. Tras el tratamiento oncológico, especialmente la quimioterapia basada en cisplatino, puede observarse una elevación persistente de FSH, lo que refleja disfunción de las células de Sertoli y, en consecuencia, la ausencia o alteración de la espermatogénesis [28].
Los niveles elevados de FSH se correlacionan fuertemente con azoospermia u oligozoospermia severa y, en muchos casos, sirve como marcador indirecto de daño irreversible del epitelio germinal [26].
LH, células de Leydig y testosteronaLa LH estimula las células de Leydig para producir testosterona, esencial para la maduración espermatogénica. Si la producción de testosterona se reduce debido al daño o a la disminución del tejido testicular, se produce un fallo del microambiente testicular. La testosterona sérica es un marcador imperfecto; se ha demostrado que niveles séricos normales coexisten con niveles bajos de testosterona intratesticular si se suprime la LH, comprometiendo localmente la espermatogénesis [29].
En el contexto del CT, los tratamientos pueden inducir una disminución de la secreción de LH o de la sensibilidad de las células de Leydig, lo que provoca la reducción de la testosterona intratesticular y, en consecuencia, la alteración de la espermatogénesis [29].
Disfunción espermatogénica persistente- –
Muchos pacientes presentan una disfunción endocrina mixta: niveles elevados de FSH (fallo de las células de Sertoli), niveles bajos o límite de testosterona (fallo parcial de las células de Leydig) y, en ocasiones, anomalías en los niveles de LH. Este patrón hormonal contribuye a crear un entorno inadecuado para los espermatozoides, causando infertilidad secundaria postoncológica persistente. Esta infertilidad se explica por el daño irreversible a las células de Sertoli, evidenciado por un soporte espermatogénico deficiente (patrón de hipogonadismo primario mixto). Así, la infertilidad es el resultado tanto del daño físico al epitelio germinal como del desequilibrio hormonal que impide la reactivación espermatogénica [30].
El hipogonadismo crónico provoca pérdida ósea progresiva. En supervivientes de un accidente cerebrovascular, el hipogonadismo no tratado se asocia con una mayor prevalencia de osteopenia y osteoporosis, incluso en individuos jóvenes. Este riesgo se ve amplificado por el uso prolongado de corticosteroides o la exposición a radioterapia, ambos perjudiciales para el metabolismo óseo [31–34].
Dado el riesgo bien documentado de deterioro transitorio o permanente de la espermatogénesis tras la quimioterapia o la radioterapia, los pacientes seleccionados deben ser asesorados sobre la preservación de la fertilidad antes de iniciar el tratamiento. La criopreservación de semen antes de la terapia oncológica representa una estrategia segura, eficaz y ampliamente disponible para preservar el potencial reproductivo futuro, y se debe informar a todos los pacientes en edad reproductiva, en particular con aquellos que vayan a recibir quimioterapia basada en cisplatino o radioterapia. El asesoramiento temprano permite una toma de decisiones informada y evita la pérdida irreversible de la fertilidad [21].
El hipogonadismo crónico provoca pérdida ósea progresiva. En supervivientes de un accidente cerebrovascular, el hipogonadismo no tratado se asocia con una mayor prevalencia de osteopenia y osteoporosis, incluso en individuos jóvenes. Este riesgo se ve amplificado por el uso prolongado de corticosteroides o la exposición a radioterapia, ambos perjudiciales para el metabolismo óseo [31,32].
Más recientemente, Vrouwe et al. (2022) confirmaron que los supervivientes de TCG se enfrentan a un mayor riesgo de desarrollar osteopenia y osteoporosis. Este estudio subrayó la naturaleza multifactorial de la pérdida ósea en este contexto, en la que intervienen hipogonadismo, quimioterapia, factores relacionados con el estilo de vida y predisposición genética [32].
Del total, aproximadamente el 27% de los supervivientes del CT presentan osteopenia y el 10% osteoporosis, con una clara asociación entre el hipogonadismo y la reducción de la DMO. Además, la exposición a la quimioterapia eleva de forma independiente el riesgo de pérdida ósea. Las alteraciones en el metabolismo óseo, como los marcadores de resorción elevados y el hipogonadismo bioquímico, refuerzan la interrelación entre la disfunción endocrina y la fragilidad esquelética en esta población [31,35].
La pérdida de densidad ósea en los supervivientes del CT sigue siendo una afección infradiagnosticada con consecuencias potencialmente graves, que incluyen las fracturas por fragilidad a una edad temprana. Por tanto, se recomienda el seguimiento sistemático que incluya:
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Evaluación periódica del perfil hormonal.
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Densitometría ósea mediante DEXA en los pacientes con hipogonadismo, exposición a tratamientos intensivos o síntomas musculoesqueléticos.
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Modificación de los factores de riesgo: dejar de fumar, promover la actividad física y garantizar una ingesta adecuada de calcio y vitamina D.
En general, los efectos adversos sobre la función gonadal masculina en supervivientes del CT reflejan un deterioro multifactorial que abarca disfunción endocrina, alteraciones de la espermatogénesis y el deterioro de la salud ósea. La disfunción testicular preexistente, los niveles anormales de FSH y LH y la alteración de la función de las células de Sertoli y Leydig contribuyen a reducir la producción de esperma y testosterona, lo que resulta en infertilidad e hipogonadismo clínico o subclínico [24,27,36] (tabla 3).
Resumen de alteraciones de la densidad mineral ósea
| Aspecto | Hallazgo clínico | Recomendación clínica |
|---|---|---|
| - Baja prevalencia de DMO | - Osteopenia / osteoporosis 50-73% | - Realizar DEXA ante diagnóstico de hipogonadismo |
| - Diferencia en la DMO (puntuación T) | - Del −6 al −8% en cadera/columna vertebral | - Repetir DEXA cada 2-3 años o según riesgo |
| - Fracturas vertebrales | - Prevalencia de hasta el 40%, independientemente de la DMO | - Evaluar la estructura ósea además de la densidad |
| - Factores de riesgo | - Hipogonadismo, quimioterapia y edad | - Estratificar el riesgo e individualizar el seguimiento. |
| - Tratamiento específico | - La TRT mejora la DMO; bisfosfonatos para la osteoporosis | - Estrategias combinadas (suplementos, deporte, TRT si está indicado) |
DMO: densitometría ósea; TRT: tratamiento de reemplazo de testosterona.
Fuente: Isaksson et al.[33].
La evidencia sobre las secuelas endocrinas a largo plazo en supervivientes del CT procede principalmente de estudios retrospectivos y observacionales con exposiciones terapéuticas heterogéneas, evaluaciones hormonales basales incompletas y definiciones de resultados no estandarizadas, lo que limita la estratificación precisa del riesgo. No obstante, los datos disponibles respaldan el seguimiento estructurado de las funciones endocrinas. Una estrategia pragmática de seguimiento incluye la evaluación anual de la función gonadal (testosterona total, LH, FSH), pruebas de la función tiroidea (TSH, T4 libre) anuales o bianuales y el estudio metabólico periódico. Se debe considerar la evaluación de la DMO mediante absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA) en los pacientes con hipogonadismo, quimioterapia previa u otros factores de riesgo de osteoporosis, con repetición de las pruebas de imagen cada 2-5 años según los resultados basales.
ConclusionesA medida que mejoran las tasas de supervivencia del CT gracias a los avances terapéuticos, resulta fundamental conocer sus secuelas endocrinas a largo plazo. El hipogonadismo, tanto primario como secundario, constituye la complicación más frecuente, con consecuencias clínicas que abarcan desde infertilidad persistente hasta alteraciones en la composición corporal, la DMO y la función tiroidea. Esta disfunción puede derivar del daño testicular directo, como la orquiectomía, la quimioterapia o la radioterapia, o de anomalías gonadales preexistentes. Los estudios confirman que, incluso años después del tratamiento, una proporción significativa de supervivientes presenta alteraciones hormonales, lo que subraya la importancia de un seguimiento endocrino periódico para un manejo clínico proactivo.
FinanciaciónLos autores declaran no haber recibido financiación
Aprobación del comité de éticaNo aplicable.
Conflicto de interesesNinguno de los autores tiene conflictos de intereses.
