Eficacia y seguridad de la combinación cinarizina/dimenhidrinato frente a betahistina en el tratamiento del vértigo: revisión sistemática de la literatura

Resumen

El vértigo es un motivo frecuente de consulta médica que puede deberse a múltiples etiologías. La betahistina y la combinación fija a dosis bajas de cinarizina 20 mg y dimenhidrinato 40 mg se emplean habitualmente como tratamiento, con perfiles antivertiginosos diferenciados. Esta revisión sistemática, realizada conforme a la declaración PRISMA, tiene como objetivo comparar la eficacia y seguridad de ambos fármacos en pacientes con vértigo de origen diverso. Se consultaron las bases de datos PubMed, Cochrane Library, Google Scholar y ClinicalTrials.gov sin restricciones de idioma ni fecha. Se incluyeron ensayos clínicos y metaanálisis que compararan la combinación fija a dosis bajas 20 mg/40 mg vs. betahistina 12 o 16 mg, evaluando eficacia mediante el Mean Vertigo Score (MVS) y seguridad por incidencia de eventos adversos (EA). Se aplicaron las herramientas RoB 2 y ROBIS para evaluar el riesgo de sesgo. Se identificaron nueve estudios (seis ensayos clínicos y tres metaanálisis). En cinco de los seis ensayos clínicos, la combinación fija a dosis bajas redujo significativamente el MVS frente a betahistina en las semanas 1 y/o 4 (p < 0,05), resultados también confirmados por los tres metaanálisis. En términos de seguridad, ambos tratamientos fueron bien tolerados, sin EA graves y generalmente con menor incidencia en el grupo de la combinación fija a dosis bajas. En conjunto, la combinación fija a dosis bajas mostró mayor eficacia clínica desde la primera semana de tratamiento, así como una mejor tolerancia y perfil de seguridad. Estos resultados respaldan su uso preferente en el tratamiento del síndrome vestibular agudo.

Abstract

Vertigo is a frequent reason for medical consultation and may result from a wide range of etiologies. Betahistine and the fixed low-dose combination of cinnarizine 20 mg and dimenhydrinate 40 mg are commonly used therapeutic options, each with distinct antivertigo profiles. This systematic review, conducted in accordance with the PRISMA guidelines, aims to compare the efficacy and safety of these two treatments in patients with vertigo of various origins. A comprehensive search was conducted in PubMed, Cochrane Library, Google Scholar, and ClinicalTrials.gov, with no restrictions on language or publication date. Eligible studies included clinical trials and meta-analyses comparing the fixed low-dose combination (20 mg/40 mg) versus betahistine (12 or 16 mg), assessing efficacy through the Mean Vertigo Score (MVS) and safety based on the incidence of adverse events (AEs). The RoB 2 and ROBIS tools were used to evaluate the risk of bias. A total of nine studies were identified (six clinical trials and three meta-analyses). In five of the six clinical trials, the fixed low-dose combination significantly reduced MVS compared with betahistine at weeks 1 and/or 4 (p < 0.05); these findings were corroborated by the three meta-analyses. Regarding safety, both treatments were well tolerated, with no serious AEs reported and a generally lower incidence observed in the fixed low-dose combination group. Overall, the fixed low-dose combination demonstrated superior clinical efficacy from the first week of treatment, along with a more favorable tolerability and safety profile. These results support its preferential use in the management of acute vestibular syndrome.

Introducción

El vértigo es una sensación ilusoria de movimiento que se manifiesta bien como movimiento del propio cuerpo o del entorno^1,2. Su prevalencia oscila entre el 3-10%, siendo el tercer síntoma más frecuente manifestado por los pacientes en las consultas de Atención Primaria (frecuencia del 10%), y en consultas de Otorrinolaringología (frecuencia del 30%)^3,4. Se presenta a cualquier edad, aunque predomina entre los 40 y los 60 años, y su incidencia es superior en el sexo femenino con un porcentaje del 60%^5,6.

La etiología puede derivar tanto del sistema vestibular periférico como a nivel central, por lo que su manejo precisa un conocimiento exhaustivo de múltiples áreas de la medicina tanto para el diagnóstico como el tratamiento⁵. En la práctica clínica, establecer un juicio certero del vértigo resulta complejo debido a la diversidad de síntomas, la necesidad de valorar la duración y la recurrencia de las crisis⁷. Por ello, en el tratamiento de un síndrome vestibular agudo —especialmente en fases iniciales o en ausencia de una etiología definida— se suele recurrir a un enfoque sindrómico y un tratamiento sintomático general basado en la presentación clínica⁵.

En relación con el tratamiento, se ha reportado el uso de distintas estrategias tanto farmacológicas como no farmacológicas⁵. Dentro de las primeras, se han propuesto numerosos fármacos del grupo de los antihistamínicos, antagonistas del calcio, benzodiacepinas u ortopramidas^5,8. Entre los fármacos empleados en el tratamiento del vértigo se encuentran la betahistina (comercializada en España bajo el nombre de SERC®) y la combinación fija a dosis bajas de cinarizina 20 mg y dimenhidrinato 40 mg (comercializada en España bajo el nombre de DIZINEL®), ambos con perfil antivertiginoso y escaso efecto sedante, una característica fundamental para no interferir con los mecanismos de compensación central⁹.

La betahistina es un análogo de la histamina con acción agonista débil sobre receptores H1 y antagonista potente sobre H3, la cual está indicada en el síndrome de Ménière aunque también se utiliza recurrentemente en pacientes con otros tipos de vértigo^7,10. Pese a la considerable variabilidad en los resultados de los estudios sobre su eficacia, la última revisión Cochrane concluye que los pacientes afectos de vértigo podrían experimentar algún beneficio clínico con su uso¹¹. Por otro lado, la combinación fija a dosis bajas de cinarizina y dimenhidrinato está indicada en tratamiento de los síntomas de vértigo de origen diverso actuando mediante un mecanismo dual: (i) la cinarizina bloquea los canales de calcio en las células vestibulares, y (ii) el dimenhidrinato actúa como antihistamínico de acción central con efecto antivertiginoso y antiemético^12–14. Su eficacia ha sido avalada por múltiples ensayos clínicos y metaanálisis^13,15–19.

A pesar de la existencia de ensayos clínicos y metaanálisis que han comparado la eficacia de la combinación fija a dosis bajas de cinarizina y dimenhidrinato frente a betahistina, actualmente no se dispone de una revisión sistemática actualizada que integre y analice de forma estructurada la evidencia sobre las diferencias clínicas entre ambos antivertiginosos. El objetivo de esta revisión sistemática es identificar, actualizar y sintetizar la evidencia clínica disponible sobre la eficacia y seguridad de la betahistina en comparación con la combinación fija a dosis bajas de cinarizina 20 mg y dimenhidrinato 40 mg en el tratamiento del vértigo de origen periférico, central o mixto.

Material y métodos

Protocolo

Se llevó a cabo una revisión sistemática de la literatura conforme a la metodología establecida por la declaración Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA).

Estrategia de búsqueda

Se diseñaron y aplicaron estrategias de búsqueda estructuradas en cuatro bases de datos electrónicas: PubMed, Cochrane Library, Google Scholar y ClinicalTrials.gov. Las ecuaciones de búsqueda empleadas combinaron términos MeSH y texto libre con el objetivo de identificar estudios que compararan la combinación fija a dosis bajas de cinarizina 20 mg y dimenhidrinato 40 mg con betahistina 12 y/o 16 mg, en pacientes con vértigo de cualquier etiología (Apéndice A). No se aplicaron restricciones de idioma ni límites temporales. La búsqueda se completó el 7 de abril de 2025.

Criterios de inclusión y exclusión

Se incluyeron ensayos clínicos y metaanálisis que evaluaran la eficacia y/o seguridad de la combinación fija a dosis bajas de cinarizina 20 mg y dimenhidrinato 40 mg en comparación con betahistina 12 mg y/o 16 mg. Se aceptaron estudios que añadieran comparadores adicionales. Los participantes debían ser pacientes con diagnóstico de vértigo (origen periférico, central o mixto), incluyendo diagnósticos de patologías específicas como enfermedad de Ménière, neuritis vestibular, vértigo posicional paroxístico benigno o insuficiencia vertebrobasilar, entre otras. Se excluyeron estudios que no incorporaran alguna de las moléculas objeto de esta revisión, aquellos con diseño no experimental o sin reporte de datos relativos a las variables dependientes objeto de estudio.

Métodos para evitar el riesgo de sesgo

La revisión se llevó a cabo siguiendo las recomendaciones del Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions, y se aplicó la herramienta de la Colaboración Cochrane Rob 2 para la evaluación del riesgo de sesgo en ensayos clínicos y la herramienta ROBIS para evaluar los metaanálisis. La selección y evaluación de los estudios fue realizada por dos revisores de forma independiente. Las discrepancias fueron resueltas por consenso.

Selección de estudios y extracción de datos

Tras la eliminación de duplicados y la aplicación de los criterios de inclusión, se incluyeron finalmente nueve estudios en la síntesis cualitativa. Tres de ellos aportaron datos suficientes para ser considerados en la síntesis cuantitativa (metaanálisis). El proceso completo de selección de artículos se ha representado en un diagrama PRISMA (fig. 1).

Figura 1.

Diagrama de flujo del proceso de selección de estudios (PRISMA).

De cada estudio se extrajeron los siguientes datos: autor y año de publicación, diseño del estudio, características de la población incluida, duración del seguimiento, tipo de intervención, variable principal evaluada, resultados clínicos, eventos adversos (EA) y otros comentarios de interés. La información más relevante se adjunta en la tabla 1 con el objetivo de facilitar la comparación entre estudios.

Tabla 1.

Características principales de los estudios incluidos en la revisión sistemática

Autor (Año)	Tipo de estudio	Población [País]	Intervención	Duración	Resultados (MVS)	Eventos adversos
Novotný et al. (2002)^24	ECA doble ciego, grupos paralelos	Pacientes con enfermedad de Ménière (n = 82).[República Checa]	CFDB 20/40 mg vs. Bh 12 mg	12 semanas	Sin diferencias entre CFDB y Bh en semanas 1, 4 y 12 (p > 0,05)	1 EA leve en Bh Bh (no relacionado); ninguno en CFDB
Cirek et al. (2005)^22	ECA doble ciego, controlado	Pacientes con vértigo periférico (n = 61)[República Checa]	CFDB 20/40 mg vs. Bh 12 mg	4 semanas	CFDB superior a Bh en semana 1 (p = 0,002) y semana 4 (p = 0,001)	2 EA leves en Bh (cefalea y dolor abdominal); ninguno en CFDB
Hahn et al. (2008)^23	ECA doble ciego, controlado, multicéntrico	Pacientes con vértigo periférico, excluyendo VPPB y Ménière (n = 66) [República Checa]	CFDB 20/40 mg vs. Bh 12 mg	4 semanas	CFDB superior a Bh en semana 4 (p < 0,05); no diferencias semana 1 (p = 0,83)	3 EA en Bh (reacción cutánea, cefalea, contusión); ninguno en CFDB
Otto et al. (2008)^21	ECA doble ciego, controlado, prospectivo	Pacientes con vértigo por insuficiencia vertebrobasilar (n = 37)[Alemania]	CFDB 20/40 mg vs. Bh 12 mg vs. placebo	4 semanas	CFDB superior a Bh y placebo en semanas 1 y 4 (p < 0,01)	5 EA en Bh (gastrointestinales); 2 en CFDB (GI y respuesta calórica exagerada); ninguno en placebo
Scholtz et al. (2012)^25	ECA doble ciego, controlado, no inferioridad	Pacientes con neuritis vestibular unilateral (n = 61)[Austria y República Checa]	CFDB 20/40 mg vs. Bh 12 mg (ambos grupos recibieron corticoides + HES + pentoxifilina)	4 semanas (+7 días de tratamiento previo)	CFDB superior a Bh en semana 1 (p < 0,001) y semana 4 (p < 0,001)	Sin EA reportados en ninguno de los grupos
Scholtz et al. (2019)^12	ECA doble ciego, controlado, multicéntrico, no inferioridad	Pacientes con vértigo periférico (n = 306)[Austria, Alemania, República Checa, Bulgaria y Rusia]	CFDB 20/40 mg vs. Bh 16 mg	4 semanas	CFDB superior a Bh en semanas 1 (p = 0,003) y 4 (p = 0,035)	8 EA en Bh (no graves); 4 en CFDB (no graves).
Schremmer et al. (1999)^20	Metaanálisis	Pacientes con vértigo central, periférico o mixto (n = 636)[Alemania, multinacional]	CFDB 20/40 mg vs. Bh 12 mg vs. placebo vs. Cin (20/50 mg) vs. Dh (40/100 mg)	4 semanas	CFDB superior a Bh y otros comparadores en semanas 1 (p < 0,001; I^2 = ND) y 4 (p ≤ 0,001; I^2 = ND)	Tasa de EA: 11,4% en Bh; 21,5% en CFDB.
Gloria et al. (2012)^16	Metaanálisis	Pacientes con vértigo periférico (n = 127; 2 ECA: Cirek et al. yHahn et al.)	CFDB 20/40 mg vs. Bh 12 mg	4 semanas	CFDB superior a Bh en semana 4 (p < 0,00001; I^2 = 28%); no concluyente en semana 1 (I^2 = 66%)	ND
Scholtz et al. (2022)^15	Metaanálisis con IPD	Pacientes con vértigo periférico (n = 795; 4 ECA: Cirek et al., Hahn et al., Pytel et al. y Scholtz et al. (2019)	CFDB 20/40 mg vs. Bh 12 mg vs. Bh 16 mg vs. placebo	4 semanas	CFDB superior a Bh 12 y 16 mg y placebo en semanas 1 y 4 (p < 0,001; I^2 = 0%)	Tasa de EA: 2,9% en Bh vs. 1,8% en CFDB.

Bh: betahistina; Cin: cinarizina; CFDB: combinación fija a dosis baja de cinarizina y dimenhidrinato; Dh: dimenhidrinato; ECA: ensayo clínico aleatorizado; EA: evento adverso; GI: gastrointestinal; HES: hidroxietil almidón; IPD: datos individuales de pacientes (individual patient data); MVS: Mean Vertigo Score; ND: no disponible; VPPB: vértigo posicional paroxístico benigno.

En relación con la eficacia, se recogieron datos sobre: eficacia subjetiva percibida por el paciente, síntomas vegetativos, resultados de las pruebas vestibuloespinales, evaluación del nistagmo y respuesta a la prueba calórica. La variable dependiente principal fue el Mean Vertigo Score (MVS), definido como la media aritmética de las puntuaciones asignadas por el paciente a seis síntomas espontáneos de vértigo y seis factores desencadenantes, valorados en una escala de 0 a 4 (ausente-muy intenso).

Se registró la diferencia del MVS entre la combinación fija a dosis bajas y su comparador (betahistina) en las semanas 1, 4 y/o 12, incluyendo el intervalo de confianza y el valor de p¹². En aquellos estudios en los que no se registraba dicha diferencia de forma explícita, se procedió a calcularla a partir de los datos disponibles y en los casos en que el MVS se expresó como suma de 12 ítems (escala 0–48), se transformó a una escala media de 0–4 dividiendo por 12. Para homogeneizar los resultados de la eficacia subjetiva, se consideró «mejoría subjetiva» la proporción de pacientes que se manifestaban «mejor» o «mucho mejor», tanto en el grupo de la combinación fija a dosis bajas como en el grupo comparador, registrándose el correspondiente valor de p. En cuanto a la seguridad y tolerabilidad, se recogieron los EA notificados, especificando si fueron atribuidos al tratamiento por parte del investigador y se sumaron todos los eventos adversos reportados para calcular un porcentaje de síntomas atribuidos al tratamiento. La tolerabilidad fue evaluada según la valoración asignada por el paciente, considerándose como buena tolerancia al tratamiento a aquellos que la calificaron como «buena» o «muy buena».

Resultados

Seis estudios incluidos en esta revisión fueron ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados, realizados en 613 pacientes con distintos tipos de vértigo periférico. Además, se incorporaron tres metaanálisis que refieren a pacientes con vértigo central, periférico o mixto, uno de ellos basado en datos individuales de pacientes. El metaanálisis de Schremmer et al. implica una muestra adicional de 249 pacientes tratados con uno u otro fármaco, mientras que los metaanálisis de Gloria et al. y Scholtz et al. consideraron datos relativos a los estudios individuales analizados^15,16,20. Todas las intervenciones compararon la combinación fija a dosis bajas de cinarizina 20 mg y dimenhidrinato 40 mg frente a betahistina, en dosis de 12 o 16 mg, en pauta terapéutica de 3 comprimidos al día, excepto un estudio además que lo comparó frente a placebo²¹.

Mean Vertigo Score

La evolución del MVS fue la variable dependiente principal de eficacia en los ensayos clínicos aleatorizados incluidos. A la semana 1, la combinación fija a dosis bajas de cinarizina y dimenhidrinato mostró una reducción significativamente mayor del MVS frente a betahistina en cuatro ensayos clínicos: Cirek et al. (–0,34 puntos, p = 0,002), Otto et al. (–0,37, p = 0,014), Scholtz et al. (2012) (–0,79, IC 95%: –0,95 a –0,64; p < 0,001) y Scholtz et al. (2019) (–0,113, IC 95%: –0,188 a –0,037; p = 0,003), mientras que Hahn et al. no encontró diferencias estadísticamente significativas (–0,03 puntos; p = 0,83)^12,21–23. Schremmer et al. observó una diferencia de –0,36 puntos (p < 0,001; I² = ND [no determinado]) y Scholtz et al., mediante datos individuales, reportó –0,29 puntos frente a betahistina 12 mg y –0,20 frente a 16 mg (p < 0,001; I² = 0%); Gloria et al. describió resultados no concluyentes debido a la alta heterogeneidad (I² = 66%)^15,16,20. A la semana 4, la combinación fija a dosis bajas mostró superioridad en cinco ensayos: diferencias de –0,56 (p = 0,001), –0,33 (p = 0,013), –0,60 (p = 0,005), –0,61 (p < 0,001) y –0,093 puntos (p = 0,035), respectivamente)^12,21–23. Los metaanálisis de Schremmer et al. (–0,66, p < 0,001; I² = ND), Gloria et al. (p < 0,00001; I² = 28%) y Scholtz et al. (–0,60 y –0,22, p < 0,001) confirmaron estos hallazgos^15,16,20. Solo Novotný et al. no halló diferencias entre grupos en ninguna evaluación, pese a una mejora > 80% respecto al basal en ambos²⁴.

Eficacia subjetiva

Cinco ensayos clínicos evaluaron la percepción subjetiva de mejoría global tras el tratamiento. A la semana 1, la combinación fija a dosis bajas de cinarizina y dimenhidrinato mostró una mayor percepción de mejoría frente a betahistina en Cirek et al. (86,7% vs. 51,7%; p = 0,006) y en Scholtz et al. (2019) (49,3% vs. 21,6%; p = ND), mientras que Otto et al. y Hahn et al. no evaluaron esta variable en dicho momento^12,21–23. A la semana 4, la combinación fija a dosis bajas continuó mostrando superioridad: 86,7% vs. 58,6% (p > 0,05) en Cirek et al., 65,7% vs. 45,5% (p = 0,047) en Hahn et al., 73% vs. 36% (p = 0,001) en Otto et al., y 71,2% vs. 62,8% (p = 0,138) en Scholtz et al. (2019)^12,21–23. El metaanálisis de datos individuales de Scholtz et al. confirmó estos resultados (combinación fija a dosis bajas 71,0%, betahistina 16 mg 62,8%, p = 0,012; betahistina 12 mg 31,0%, p < 0,001)¹². Novotný et al. evaluó esta variable a las 12 semanas, sin diferencias significativas y con tasas superiores al 95% en ambos grupos²⁴. Ni Scholtz et al. (2012) ni el metaanálisis de Gloria et al. aportaron datos sobre eficacia subjetiva^16,25.

Síntomas vegetativos

Cinco ensayos clínicos evaluaron los síntomas vegetativos (náuseas, vómitos, sudoración y taquicardia) como variable secundaria. A la semana 1, la combinación fija a dosis bajas de cinarizina y dimenhidrinato mostró una reducción significativamente mayor frente a betahistina en Hahn et al. (–1,02± 0,80 vs. –0,56 ± 0,60; p = 0,004) y Scholtz et al. (2012) (1,13 [IC 95%: 0,95–1,31] vs. 1,77 [IC 95%: 1,59–1,95]; p < 0,001) ambos utilizando escala visual analógica del 0 al 4; mientras que Cirek et al. (–0,50 ± 0,48 vs. –0,32 ± 0,39; p = 0,111), Otto et al. (–0,36 ± 0,66 vs. –0,18 ± 0,25; p = 0,945) y Scholtz et al. (2019) no encontraron diferencias significativas^{12,21–23,25}. A la semana 4, los resultados favorecieron de forma más consistente a la combinación fija a dosis bajas, con diferencias significativas en Cirek et al. (–0,72 ± 0,49 vs. –0,44 ± 0,50; p = 0,009), Hahn et al. (–1,15 ± 083 vs. –0,73 ± 0,63; p = 0,023) y Scholtz et al. (2012) (0,13 vs. 0,72; p < 0,001); en Otto et al., la diferencia no alcanzó significación (–0,61 ± 0,60 vs. –0,18 ± 0,34; p = 0,052), y en Scholtz et al. (2019) la mejoría fue similar en ambos grupos (81,1% vs. 79,1%; p = 0,138)^{12,21–23,25}. Novotný et al. observó mejoría significativa en ambos grupos desde la semana 1, sin diferencias entre tratamientos (p > 0,05)²⁴. Tres metaanálisis respaldaron estos hallazgos: Schremmer et al. halló una reducción superior de la sudoración con la combinación fija a dosis bajas (–1,04 vs. –0,45; p < 0,05), Gloria et al. reportó mejoría superior a las cuatro semanas (diferencia media ponderada –0,43; p < 0,05) y Scholtz et al. encontró una mejoría media de –0,95 con la combinación fija a dosis bajas frente a –0,88 con betahistina 16 mg (p = no significativo)^15,16,20.

Pruebas vestíbuloespinales, nistagmo y prueba calórica

Las pruebas vestíbuloespinales se evaluaron principalmente mediante craneocorpografía (Unterberger y Romberg) y, en un estudio, mediante posturografía dinámica computarizada. La combinación fija a dosis bajas de cinarizina y dimenhidrinato mostró una mejora significativamente mayor frente a betahistina en la prueba de Unterberger en dos estudios (Novotný et al., p = 0,042; Schremmer et al., p = 0,039) y en el score compuesto de posturografía (Scholtz et al., 2012, p = 0,013), sin diferencias significativas en otros parámetros ni estudios^20,24,25. El nistagmo espontáneo se resolvió más rápidamente con la combinación fija a dosis bajas en Scholtz et al. (2012) (p < 0,001), sin diferencias en el resto²⁵. Las pruebas calóricas realizadas en cinco estudios mostraron mejoría en ambos grupos sin diferencias significativas entre tratamientos^21–25. Ni Scholtz et al. (2019) ni los metaanálisis de Gloria et al. y Scholtz et al. incluyeron medidas vestibulares objetivas^12,15,16

Seguridad y tolerabilidad

En los estudios revisados, los EA fueron infrecuentes y leves. Novotný et al. reportó un EA leve en el grupo de betahistina (2,5%); Hahn et al., una reacción cutánea moderada (3,0%) que provocó un abandono; Otto et al., mostró EA en el 18,2% con combinación fija a dosis bajas y 38,5% con betahistina, ninguno relacionado con la medicación; y Cirek et al., dos EA leves solo en el grupo de betahistina (6,45%)^12,21–24. Scholtz et al. (2019) documentó EA en el 2,6% (combinación fija a dosis bajas) y 5,2% (betahistina), mientras que en Scholtz et al. (2012) no se reportaron EA^12,25. El metaanálisis de Schremmer et al. encontró EA en el 21,5% con la combinación fija a dosis bajas y 11,4% con betahistina, mientras que en Scholtz et al., los EA fueron del 3,9% (combinación fija a dosis bajas) y 4,32% (betahistina); Gloria et al. no informó datos de EA. Los eventos más frecuentes con betahistina fueron gastrointestinales (27,3%), cefalea (18,2%) y cansancio (9,1%), y con combinación fija a dosis bajas, cansancio (27,4%), boca seca (24,2%) y cefalea (9,7%)^15,16,20. La tolerabilidad fue evaluada como «buena» o «muy buena» por más del 90% de los pacientes en todos los estudios: Novotný et al., Cirek et al. (100%), Hahn et al. (combinación fija a dosis bajas 96,7% vs. betahistina 97,0%), Otto et al. (combinación fija a dosis bajas 90,9% vs. betahistina 63,6%; p = 0,019), Scholtz et al. (2012) (mayor frecuencia de «muy buena» en combinación fija a dosis bajas; p = 0,018) y Scholtz et al. (2019) (97,9% en ambos grupos)^12,21–25. Schremmer et al. (combinación fija a dosis bajas 90,3%, betahistina 92,5%) y el metaanálisis de Scholtz et al. (97,9% combinación fija a dosis bajas y betahistina 16 mg; 100% betahistina 12 mg) confirmaron estas cifras^15,20. En ninguno de los trabajos se documentó la aparición de efectos secundarios extrapiramidales, tanto en el grupo de la betahistina a 12 mg y 16 mg como en el de la combinación fija a dosis bajas.

Evaluación del riesgo de sesgo

Todos los ensayos clínicos incluidos (Novotný et al.²⁴, Cirek et al.²², Hahn et al.²³, Otto et al.²¹, Scholtz et al.²⁵ y Scholtz et al.¹²) presentaron una metodología robusta según la evaluación recogida en la figura 2, con adecuada aleatorización, cegamiento estricto y bajo porcentaje de abandonos, reflejando alta calidad general. No obstante, el uso de escalas subjetivas como el MVS introduce ciento potenciales de sesgo en la medida. En la evaluación de los metaanálisis mediante la herramienta ROBIS (fig. 3), Scholtz et al.¹⁵ mostró bajo riesgo de sesgo en todos los dominios, evidenciando una revisión sistemática bien estructurada; Gloria et al.¹⁶ presentó ciertos problemas en la identificación de estudios, valoración del riesgo de sesgo y síntesis de resultados; mientras que Schremmer et al.²⁰ mostró un alto riesgo de sesgo debido a deficiencias en la selección de estudios, ausencia de evaluación sistemática de la calidad y una síntesis no acorde a los estándares actuales, reduciendo significativamente la validez de sus conclusiones.

Figura 2.

Dominios de riesgo de sesgo de los ensayos clínicos analizados.

Juicios: Bajo riesgo Algunas preocupaciones Alto riesgo. Dominios (D): D1: Sesgo derivado del proceso de aleatorización. D2: Sesgo debido a desviaciones de la intervención prevista. D3: Sesgo debido a datos faltantes sobre los resultados. D4: Sesgo en la medición del resultado. D5: Sesgo en la selección del resultado reportado.

Figura 3.

Dominios de riesgo de sesgo en los metaanálisis analizados según la herramienta ROBIS

Juicios: Bajo riesgo Algunas preocupaciones Alto riesgo. Fase (F) y Dominios (D): F1: Relevancia del estudio para la pregunta de revisión. D1: Criterios de elegibilidad claros. D2: Identificación y selección de estudios D3: Recogida de datos y valoración del riesgo de sesgo. D4: Síntesis y presentación de los hallazgos.

Discusión

La presente revisión sistemática tuvo como objetivo actualizar y sintetizar la evidencia clínica disponible sobre la eficacia y seguridad de la combinación fija a dosis bajas de cinarizina 20 mg y dimenhidrinato 40 mg frente a betahistina 12 y/o 16 mg, en el tratamiento del vértigo de origen periférico, central o mixto. Los resultados sugieren una mayor eficacia de la combinación fija a dosis bajas de cinarizina y dimenhidrinato vs. betahistina en la reducción del vértigo y sus síntomas vegetativos, con beneficios evidentes desde la primera semana y más acentuados a las cuatro. Ambos tratamientos mostraron perfiles de seguridad adecuados, si bien la combinación fija a dosis bajas podría presentar una leve superioridad en términos de tolerabilidad.

Los estudios individuales muestran de forma consistente un efecto superior de la combinación fija a dosis bajas tanto en la fase inicial (semana 1) como en la fase de seguimiento a cuatro semanas en términos de eficacia medidos por el MVS^12,21–25. Este hallazgo concuerda con los reportados por los metaanálisis de Schremmer et al. y Scholtz et al., que identificaron una reducción del MVS significativamente mayor en respuesta a la combinación fija a dosis bajas vs. betahistina 12 mg y 16 mg^15,20. Sin embargo, el metaanálisis de Gloria et al. no mostró resultados concluyentes a la semana 1 – potencialmente explicados por la alta heterogeneidad reportada –, aunque sí confirmó superioridad a las cuatro semanas¹⁶. El único estudio que no mostró diferencias fue el de Novotný et al., en pacientes con enfermedad de Ménière, donde la combinación fija a dosis bajas fue tan eficaz como la betahistina, posiblemente debido a que esta última ha demostrado mayor efectividad en esta entidad según un metaanálisis previo^10,24,26.

Esta eficacia respalda que la guía alemana de vértigo elaborada por la Sociedad Alemana de Medicina General y Medicina de Familia (DEGAM), recomiende la combinación fija a dosis bajas como tratamiento de primera línea en el vértigo periférico agudo inespecífico (evidencia Ia, recomendación B), reservando la betahistina como segunda opción o para uso crónico en enfermedad de Ménière (evidencia Ib, recomendación B)²⁷.

En línea con lo anterior, diversos tratamientos como la flunarizina, la cinarizina o el extracto estandarizado de Ginkgo biloba (EGb 761) han mostrado una eficacia comparable a la betahistina en el control sintomático del vértigo periférico^28–30. Dos estudios compararon la eficacia de la betahistina y el dimenhidrinato en el tratamiento del mareo residual tras las maniobras de reposición en el vértigo posicional paroxístico benigno, con resultados discordantes^31,32. Resulta especialmente destacable que la combinación fija de cinarizina 25 mg y betahistina 8 mg –no comercializada en España– haya demostrado ser significativamente más eficaz que ambos fármacos en monoterapia, a pesar de que la cinarizina en monoterapia no haya mostrado superioridad frente a betahistina³³. Aunque hay indicios de una preponderancia del efecto de la cinarizina, estos resultados respaldan la hipótesis de una acción sinérgica entre cinarizina y dimenhidrinato al evidenciar que la combinación fija a dosis bajas alcanza una superioridad terapéutica frente a betahistina que no se observa con ninguno de los fármacos administrados individualmente^17,20,34.

En línea con lo anterior, la combinación fija a dosis bajas mostró una mayor eficacia que betahistina en la reducción de síntomas vegetativos en la mayoría de los estudios, especialmente a las 4 semanas, con efectos significativos en Hahn et al., Cirek et al. y Scholtz et al. (2012), y confirmados por el metaanálisis de Gloria et al.^16,21-23,24. Schremmer et al., por su parte, solo encontró una reducción superior de la sudoración²⁰. En cuanto a la eficacia subjetiva, la combinación fija a dosis bajas también fue superior, con mayor proporción de pacientes que refirieron mejoría en Cirek et al. (semana 1), Hahn et al. (semana 4) y de forma destacada en Otto et al.^21-24. Esta percepción positiva se alinea con los beneficios observados en síntomas vestibulares y autonómicos. Aunque las diferencias objetivas en pruebas vestíbuloespinales fueron limitadas, se observaron mejoras significativas con combinación fija a dosis bajas en la craneocorpografía²⁵, y tanto en el nistagmo espontáneo como en la posturografía²³, lo que sugiere que la combinación fija a dosis bajas no interfiere con la compensación vestibular central²⁷.

Ambos tratamientos presentaron una buena tolerabilidad clínica, sin reportes de EA graves. En los pacientes tratados con betahistina predominaron los trastornos gastrointestinales, cefalea y cansancio, mientras que en aquellos que tomaron la combinación fija a dosis bajas fueron más frecuentes el cansancio, la boca seca y la cefalea. Concretamente, en Scholtz et al. (2012) no se notificaron EA, mientras que en el resto de los estudios incluidos se observó una mayor proporción de EA en pacientes tratados con betahistina^{12,15,21,22,24,25}. Este patrón contrasta con el metaanálisis de Schremmer et al., que reportó mayor incidencia de EA en pacientes que recibieron la combinación fija a dosis bajas, aunque con un tamaño muestral cuatro veces mayor en combinación fija a dosis bajas vs. betahistina, lo que podría haber infraestimado los eventos en este último²⁰. Ambos fármacos mostraron perfiles de seguridad favorables, aunque la combinación fija a dosis bajas podría ofrecer una ventaja sutil en determinados contextos clínicos, debido a su menor tasa de EA, como el vértigo periférico en general o, en particular, en la enfermedad de Ménière, la insuficiencia vertebrobasilar y la neuritis vestibular^{12,15,21,22,24,25}. La betahistina ha mostrado tasas de EA similares al placebo en otros estudios¹¹, mientras que la combinación fija a dosis bajas, comparada con antagonistas del calcio como la flunarizina, presenta un perfil más favorable con menor incidencia de somnolencia (23,0% vs. 7,1%) atribuible a su menor dosis y a la mejor tolerabilidad de la cinarizina frente a la flunarizina³⁰. La variabilidad en la incidencia de EA entre estudios podría deberse a diferencias en la metodología de recogida y clasificación, así como en la definición de acontecimientos frente a reacciones adversas. Algunos estudios registraron todos los eventos, mientras que otros solo notificaron aquellos considerados relacionados con el tratamiento.

En cuanto a la percepción subjetiva, más del 90% de los pacientes calificaron la tolerabilidad como «buena» o «muy buena» tanto con betahistina como con la combinación fija a dosis bajas en todos los estudios revisados. De hecho, esta fue similar en la mayoría de los estudios, exceptuando dos de ellos que reportaron mayor frecuencia de valoraciones «muy buena» con la combinación fija a dosis bajas en casos de neuritis vestibular y vértigo por insuficiencia vertebrobasilar^12,21–25

A pesar de los interesantes resultados derivados de esta revisión, deben mencionarse algunas limitaciones metodológicas. En primer lugar, la heterogeneidad diagnóstica de algunos estudios analizados limita la extrapolación de los hallazgos a entidades clínicas específicas. Asimismo, el breve período de seguimiento en la mayoría de los estudios restringe la evaluación de la persistencia del beneficio terapéutico, especialmente relevante en patologías con evolución crónica. Además, la prevalencia de medidas subjetivas como principales variables de eficacia introduce un posible sesgo en la interpretación de resultados, aunque se ve parcialmente subsanado por la presencia de evaluaciones objetivas complementarias. Estas limitaciones subrayan la necesidad de diseñar futuros estudios con nuevos criterios diagnósticos más precisos y estandarizados propuestos por la Sociedad de Bárány, períodos de seguimiento prolongados en entidades crónicas y las pruebas objetivas como variables principales.

Conclusiones

Los resultados de la presente revisión sugirieren que la combinación fija a dosis bajas de cinarizina y dimenhidrinato es superior a la betahistina en la reducción de los síntomas de vértigo y de los síntomas vegetativos asociados, con efectos beneficiosos observables desde la primera semana y más acentuados tras cuatro semanas de tratamiento. Ambos tratamientos presentan perfiles de seguridad adecuados. No obstante, la combinación fija a dosis bajas podría conferir una ligera ventaja en términos de tolerabilidad y menor incidencia de EA. En conjunto, estos resultados respaldan la recomendación de la combinación fija a dosis bajas como opción terapéutica preferente frente a la betahistina en el manejo farmacológico del síndrome vestibular agudo.

Financiación

El presente trabajo ha sido financiado por ITF Research Pharma S.L.U, que asumió los costes asociados a la publicación y facilitó la coordinación entre los autores durante el desarrollo del manuscrito. La empresa no participó en el diseño de la revisión, análisis de los datos ni en la interpretación de los resultados. Las opiniones expresadas son responsabilidad exclusiva de los autores.

Conflicto de intereses

D.M.E. ha recibido honorarios por impartir conferencias, participación en reuniones científicas o asesoría por parte de las siguientes compañías: AstraZeneca, Bial, FAES, GSK, Pfizer, Novo Nordisk, MSD, Lilly, Italfármaco, Schwabe y Servier. No ha participado en guías de práctica clínica ni es titular de patentes relacionadas con este trabajo. N.G.G ha recibido honorarios por impartir conferencias, participación en reuniones científicas o asesoría por parte de las siguientes compañías: Cuquerella Medical Communications S. L., Italfármaco y La Fundación para la Investigación y la Formación de la SEMG. No ha participado en guías de práctica clínica ni es titular de patentes relacionadas con este trabajo. F.A.G. ha recibido honorarios en concepto de asesoría por parte de ITF Research Pharma S.L.U

Agradecimientos

Los autores agradecen el apoyo recibido para la coordinación y desarrollo de este trabajo.