La contribución de la genética en la hipoacusia neurosensorial (HNS) del adulto es menos conocida que en la hipoacusia infantil, y el diagnóstico genético aún no está protocolizado en adultos. En este estudio presentamos los resultados genéticos obtenidos en una serie de pacientes adultos con HNS bilateral.
Material y métodoSe incluyeron 63 pacientes adultos diagnosticados de HNS bilateral a los que se les realizó un estudio genético mediante secuenciación masiva del exoma completo, filtrando el análisis para los genes incluidos en un panel virtual de 244 genes asociados a hipoacusia, entre los años 2019 y 2022.
ResultadosSe obtuvo un diagnóstico genético en el 24% (15/63) de los pacientes; el 87% (13/15) presentaban hipoacusias no sindrómicas y el 13% (2/15) hipoacusias sindrómicas. Se detectaron variantes patogénicas y probablemente patogénicas en 11 genes diferentes.
ConclusionesNuestros resultados muestran que una proporción significativa de adultos con HNS presentan un origen genético y que la realización de un estudio genético aumenta la precisión diagnóstica y permite un manejo personalizado de estos pacientes.
The contribution of genetic causes to sensorineural hearing loss (SNHL) in adults is less clear than in children, and genetic diagnosis is still not standardized in adults. In this study we present the genetic results obtained in a cohort of adult patients with SNHL.
Materials and methodWe included 63 adults with SNHL that received genetic testing between 2019 and 2022. Whole exome sequencing was performed and variants in genes related to hearing loss (virtual panel with 244 genes) were prioritized and analyzed.
ResultsTwenty-four percent (15/63) of patients were genetically diagnosed: 87% (13/15) of patients had non-syndromic hearing loss and 13% (2/15) had syndromic hearing loss. We identified pathogenic and likely pathogenic variants in 11 different genes.
ConclusionsOur results show that a significant proportion of adults with SNHL have a genetic origin, and that implementation of genetic testing improves diagnostic accuracy and allows personalized management of these patients.
La prevalencia de la hipoacusia neurosensorial (HNS) aumenta con la edad, afectando al 40-50% de la población mayor de 75años1. La contribución de la genética en la hipoacusia del adulto es menos clara que en la población infantil; sin embargo, es evidente que en una proporción significativa de pacientes la hipoacusia podría tener un origen genético o asociarse a una predisposición genética2-5.
El estudio genético se realiza habitualmente en la hipoacusia infantil; sin embargo, su uso en el adulto aún no está estandarizado. Se estima que el rendimiento diagnóstico del estudio genético en la hipoacusia del adulto es del 18-35% según diferentes estudios6-8. A pesar de que el rendimiento diagnóstico es menor que en la hipoacusia infantil (60%), según la última guía práctica publicada por el American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG)1, también se recomienda ofrecer un estudio genético a los adultos con HNS para intentar identificar la etiología.
Conocer la etiología genética de la hipoacusia del adulto tiene múltiples beneficios: permite realizar un asesoramiento genético preciso tanto al paciente como a sus familiares, puede evitar un mayor deterioro auditivo en casos de hipersensibilidad a factores ambientales, en ocasiones proporciona información sobre la evolución de la hipoacusia, y puede ayudar a prevenir o a paliar manifestaciones sindrómicas potencialmente graves.
El precio de la secuenciación de nueva generación (NGS) está disminuyendo rápidamente, y gracias a esto el estudio de los genes relacionados con las hipoacusias hereditarias, ya sea mediante la secuenciación de un panel específico de genes como la secuenciación del exoma y el análisis subpanelado, se ha convertido en la técnica de elección para el diagnóstico etiológico de las hipoacusias9.
Las hipoacusias genéticas presentan una expresividad variable y penetrancia incompleta, lo cual dificulta su diagnóstico, y en muchas ocasiones se pueden clasificar como idiopáticas o de causa ambiental.
La presbiacusia es una condición compleja en la que juega un papel importante el ambiente y la genética2, y la mayor parte de los estudios sobre la presbiacusia se han centrado en la exposición al ruido10,11. Sin embargo, recientemente se han detectado varios loci de susceptibilidad al desarrollo de presbiacusia. Los genes implicados incluyen genes previamente asociados a otros tipos de hipoacusia (como el KCNQ4 y el ACTG1) y genes implicados en el estrés oxidativo (como GRM7, GRHL2, genes de oxidación mitocondrial y N-acetiltransferasa)2,4,11-13.
Habitualmente, es difícil diferenciar entre una presbiacusia y una hipoacusia genética de herencia autosómica dominante (AD) en ausencia de antecedentes familiares de hipoacusia1.
El objetivo de este artículo es presentar los resultados genéticos obtenidos en una serie de pacientes adultos con HNS bilateral.
Material y métodoPacientesSe incluyeron 63 pacientes adultos diagnosticados de HNS bilateral a los que se les realizó un estudio genético entre los años 2019 y 2022. Todos los pacientes fueron informados en una consulta de asesoramiento genético pre-test y post-test por un especialista en genética clínica. Se obtuvo el consentimiento informado de todos los pacientes incluidos en el estudio.
Este estudio ha sido aprobado por el Comité de Ética de Investigación del Hospital Universitario 12 de Octubre (N.° CEIm: 22/322).
Estudio genéticoTras obtener una muestra de sangre periférica y extraer el ADN genómico, se realizó un estudio mediante secuenciación masiva del exoma completo (kit xGen Exome Panel v1.0). Se realizó una secuenciación paired-end (2X75pb) con el secuenciador NextSeq 550 de Illumina (San Diego, California, EE.UU.). El análisis bioinformático se realizó con la herramienta Karma, pipeline propio que integra los programas BWA (v0.7.17) y Bowtie2 (v2.4.1)14 para el alineamiento de secuencias contra el genoma de referencia (ensamblado hg19), GATK (v4.1)15 y VarDict (v1.7.0)16 para el genotipado, ExomeDepth (v.1.10)17 para la detección de CNVs, AnnotSv (v2.4)18 para la anotación de CNVs y ANNOVAR (v2018Apr16)19 para la anotación de variantes de secuencia. Karma cumple las recomendaciones de validación establecidas por la AMP20.
Se realizó un filtrado de variantes genéticas de acuerdo con las métricas de calidad del alineamiento y genotipado. No se valoraron aquellas variantes identificadas a partir de alineamientos con baja calidad de mapeo, variantes con sesgo de hebra, variantes con una frecuencia superior al 3% en la base de datos poblacional gnomAD (v2.1.1), así como las variantes publicadas como benignas y probablemente benignas por varios suscriptores en la base de datos ClinVar (v20190305). Se priorizaron y analizaron las variantes genéticas relacionadas con la hipoacusia mediante el uso de un panel virtual de 244 genes asociados a hipoacusia (tabla 1).
Genes incluidos en el panel de Hipoacusia
| ABHD12 | ABHD5 | ACTB | ACTG1 | ADCY1 | ADGRV1 | AIFM1 | AK2 | ALMS1 |
| ANKH | AP1S1 | ARSB | ATOH1 | ATP1A3 | ATP2B2 | ATP6V0A4 | ATP6V1B1 | ATP6V1B2 |
| BCS1L | BDP1 | BRAF | BSND | BTD | CABP2 | CACNA1D | CATSPER2 | CCDC50 |
| CD151 | CD164 | CDC14A | CDH23 | CDKN1C | CEACAM16 | CEP78 | CHD7 | CHST3 |
| CHSY1 | CIB2 | CISD2 | CLCNKA | CLCNKB | CLDN14 | CLIC5 | CLPP | CLRN1 |
| COCH | COL11A1 | COL11A2 | COL2A1 | COL4A3 | COL4A4 | COL4A5 | COL4A6 | COL9A1 |
| COL9A2 | COL9A3 | COQ6 | CPLANE1 | CRYL1 | CRYM | DCDC2 | DIABLO | DIAPH1 |
| DIAPH3 | DLX5 | DMXL2 | DNMT1 | DSPP | EDN3 | EDNRA | EDNRB | ELMOD3 |
| EPS8 | EPS8L2 | ERCC2 | ERCC3 | ESPN | ESRRB | EYA1 | EYA4 | FAM189A2 |
| FGF3 | FGFR2 | FGFR3 | FLNA | FOXC1 | FOXI1 | FRAS1 | FREM2 | GATA2 |
| GATA3 | GDF5 | GFER | GIPC3 | GJA1 | GJB1 | GJB2 | GJB3 | GJB6 |
| GLB1 | GP1BB | GPSM2 | GRHL2 | GRIP1 | GRXCR1 | GRXCR2 | GSC | GSDME |
| GSTP1 | HARS | HARS2 | HGF | HOMER2 | HOXB1 | HSD17B4 | ILDR1 | JAG1 |
| KARS | KCNE1 | KCNJ10 | KCNQ1 | KCNQ4 | KITLG | LARS2 | LHFPL5 | LHX3 |
| LOXHD1 | LRTOMT | MANBA | MARS2 | MARVELD2 | MASP1 | MCM2 | MET | MITF |
| MSRB3 | MTAP | MYH14 | MYH9 | MYO15A | MYO1A | MYO3A | MYO6 | MYO7A |
| NARS2 | NDP | NF2 | NLRP3 | NOG | OFD1 | OPA1 | OSBPL2 | OTOA |
| OTOF | OTOG | OTOGL | P2RX2 | PAX3 | PCDH15 | PDZD7 | PEX1 | PEX16 |
| PEX6 | PITX2 | PJVK | PLOD3 | PMP22 | PNPT1 | POLD1 | POLR1C | POLR1D |
| POU3F4 | POU4F3 | PRPS1 | PTH | PTPN11 | PTPRQ | RAF1 | RDX | RIPOR2 |
| RMND1 | ROR1 | RPA1 | RPS6KA3 | RRM2B | S1PR2 | SALL1 | SALL4 | SEMA3E |
| SERAC1 | SERPINB6 | SH3TC2 | SIX1 | SIX5 | SLC12A2 | SLC17A8 | SLC19A2 | SLC22A4 |
| SLC26A4 | SLC26A5 | SLC29A3 | SLC33A1 | SLC4A11 | SLC52A2 | SLC52A3 | SLITRK6 | SMAD4 |
| SMPX | SNAI2 | SOST | SOX10 | SOX2 | STRC | SUCLA2 | SYNE4 | TBC1D24 |
| TBL1X | TBX1 | TCOF1 | TCTN3 | TECTA | TFAP2A | THRB | TIMM8A | TJP2 |
| TMC1 | TMC2 | TMEM132E | TMEM216 | TMIE | TMPRSS3 | TNC | TPRN | TRIOBP |
| TRMU | TSPEAR | TWNK | TYR | USH1C | USH1G | USH2A | WBP2 | WFS1 |
| WHRN |
La interpretación clínica y la clasificación final de las variantes identificadas se realizó con la información extraída de las bases de datos poblacionales ExAC, 1000 Genomes, gnomAD y ESP; bases de datos de variantes genéticas ClinVar, LOVD y HGMD; bases de datos de estructura y dominios de proteínas Uniprot, PFAM y Prosite, y bases de datos de enfermedades hereditarias OMIM, Orphanet y GeneReviews. La clasificación de las variantes se realizó siguiendo las recomendaciones del ACMG en 5 categorías: patogénica (P), probablemente patogénica (PP), significado incierto, probablemente benigna y benigna.
ResultadosCaracterísticas clínicas y resultados audiológicos de los pacientesLa media de edad al diagnóstico fue de 34años (rango: 18-66años). El 38% (24/63) de los pacientes presentaban antecedentes familiares de hipoacusia. De estos, el 88% (21/24) eran de primer grado, el 8% (2/24) de segundo grado y el 4% (1/24) de tercer grado.
El 92% (58/63) de las hipoacusias eran HNS bilaterales simétricas y el 8% (5/63) eran HNS bilaterales asimétricas. Dentro de las HNS bilaterales simétricas, el 16% (9/58) eran de grado profundo, el 19% (11/58) de grado severo, el 60% (35/58) de grado moderado y el 5% (3/58) de grado leve (fig. 1). Dentro de las HNS bilaterales asimétricas, el 60% (3/5) presentaban una hipoacusia profunda en un oído y severa en el oído contralateral, el 20% (1/5) una hipoacusia severa en un oído y moderada en el oído contralateral, y el 20% restante (1/5) una hipoacusia profunda en un oído y moderada en el oído contralateral (fig. 2).
En cuanto al manejo de la hipoacusia, el 19% (12/63) fueron tratados mediante implantación coclear unilateral, en el 71% (45/63) se adaptaron prótesis auditivas por vía aérea y el 10% (6/63) restante realizaron seguimiento auditivo sin tratamiento.
Resultados genéticos positivosSe obtuvo un resultado genético positivo en el 24% (15/63) de los pacientes, detectando variantes patogénicas y probablemente patogénicas en 11 genes diferentes. Los genes más frecuentemente afectados fueron los genes GJB2, COL4A3, DIAPH1 y MYO6, con dos casos cada uno (13%).
El 87% (13/15) de las variantes detectadas se asociaban a una hipoacusia no sindrómica y el 13% (2/15) se asociaban a una hipoacusia sindrómica. El patrón de herencia de las variantes identificadas fue autosómico dominante (AD) en el 73% (11/15) de los casos y autosómico recesivo (AR) en el 27% (4/15) de los casos. Únicamente en el 33% (5/15) de los casos se pudo realizar el estudio genético de los progenitores, y en el 27% (4/15) de los casos se realizó el estudio genético a hermanos o hijos.
En algunos casos se obtuvo un diagnóstico genético gracias al estudio de segregación realizado en los familiares afectos. Por ejemplo, la variante c.421T>A (p.S141T) en el gen ACTG1 (tabla 2) no había sido previamente descrita en las bases de datos consultadas ni en la literatura, pero la segregación de la variante con la hipoacusia en todos los familiares afectos estudiados permitió clasificarla como probablemente patogénica.
Características clínicas y genéticas de las hipoacusias genéticas detectadas
| Casos | Grado de hipoacusia | Gen responsable | Variante P y PP detectada | Patrón de herencia | Estudio familiar | Fenotipo asociado/Síndrome |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Profunda bilateral | ACTG1 | c.421T>A; p.S141T (heterocigoto) | AD | Dos hijos afectos heterocigotos para variante c.421T>AHijo asintomático no portador | HNS no sindrómicaProgresiva 1.ª-2.ª décadas |
| 2 | Moderada bilateral | COCH | c.263G>C, p.(Gly88Ala) (heterocigoto) | AD | No realizado | HNS no sindrómicaProgresiva 2.ª-5.ª década |
| 3 | Moderada-severa bilateral | COL4A3 | c.2417dup; p.Gly807ArgfsTer28 (heterocigoto) | AD | Hermano afecto heterocigoto para variante c.2417dup | Síndrome de Alport (enfermedad renal, hipoacusia ± afectación ocular) |
| 4 | Moderada bilateral | COL4A3 | c.344G>C; p.(Gly115Ala) (heterocigoto) | AD | No realizado | Síndrome de Alport |
| 5 | Profunda bilateral | DIAPH1 | c.3575_3576del; p.E1192Gfs*2 (heterocigoto) | AD | Padre y hermano afectos heterocigotos para variante c.3575_3576del | HNS no sindrómica (DFNA1)Progresiva 1.ª década |
| 6 | Moderada bilateral | DIAPH1 | c.3575_3576del; p.(E1192Gfs*2) (heterocigoto) | AD | Hija asintomática no portadoraNo realizado en progenitores | HNS no sindrómica (DFNA1)Progresiva 1.ª década |
| 7 | Severa bilateral | EYA4 | c.1118_1121del; p.(Val373GlyfsTer30) (heterocigoto) | AD | No realizado | HNS no sindrómicaProgresiva 2.ª-5.ª décadas |
| 8 | Leve bilateral | GJB2 | c.101T>C, p.(Met34Thr) (homocigoto) | AR | Ambos progenitores portadores heterocigotos | HNS no sindrómica |
| 9 | Moderada bilateral | GJB2 | c.35del; p.Gly12ValfsTer2c.109G>A; p.(Val37Ile) (heterocigoto compuesto) | AR | No realizado | HNS no sindrómica |
| 10 | Leve bilateral | MYO6 | c.1159C>T; p.Arg387Ter (heterocigoto) | AD | Padre afecto heterocigoto para variante c.1159C>T | HNS no sindrómicaInicio 2.ª-5.ª década |
| 11 | Leve bilateral | MYO6 | Deleción en región 6q13q14.1 (heterocigoto) | AD | Madre afecta heterocigota para deleción en región 6q13q14.1 | HNS no sindrómica progresiva |
| 12 | Moderada bilateral | PTPRQ | c.3830-1G>A (heterocigoto) | AD | No realizado | HNS no sindrómicaInicio 1.ª-3.ª década |
| 13 | Moderada bilateral | STRC | Deleción en región 15q15.3 (homocigoto) | AR | No realizado | HNS no sindrómica |
| 14 | Moderada bilateral | TBC1D24 | c.554A>T; p.(Asp185Val) (heterocigoto) | AD | Dos hermanos afectos heterocigotos para variante c.554A>T | HNS no sindrómicaInicio 2.ª-3.ª década |
| 15 | Profunda y severa | TMPRSS3 | c.1273G>A; p.Ala425Thr (homocigoto) | AR | Ambos progenitores portadores heterocigotos | HNS no sindrómica (DFNB8/10) |
Se detectaron dos casos de síndrome de Alport no diagnosticados previamente en los pacientes estudiados (tabla 3). Uno de los pacientes con el síndrome de Alport presentaba una hipoacusia de inicio a los 45años, antecedente de cataratas y microhematuria, y el otro paciente presentaba una hipoacusia de inicio a los 32años y antecedentes familiares de hematuria.
En las tablas 2-3 y en la figura 3 se muestran las alteraciones genéticas detectadas en nuestra serie.
Discusión
Existen múltiples factores etiopatogénicos implicados en la HNS del adulto, como la exposición al ruido, la ototoxicidad, el antecedente de infecciones en la infancia o los propios cambios debidos a la edad, por lo que analizar el papel de la genética en estos casos supone un gran reto. El uso de la NGS en la hipoacusia del adulto aún no está estandarizado, pero en la última guía práctica del ACMG se recomienda ofrecer un estudio genético a los adultos con hipoacusia.
Como hemos observado en nuestra serie, obtener un diagnóstico etiológico de la hipoacusia nos permite identificar síndromes ocultos y derivar a los pacientes a los especialistas correspondientes, como en el caso de los pacientes con el síndrome de Alport. Por otro lado, puede proporcionar información sobre la evolución y el pronóstico de la hipoacusia y permite ofrecer consejo genético a los afectos y a los familiares en riesgo de desarrollar o transmitir la enfermedad.
El rendimiento diagnóstico del estudio genético en nuestra serie ha sido del 24% (15/63), similar a otras series publicadas6-8. El 87% (13/15) de las variantes detectadas se asociaban a una hipoacusia no sindrómica y el 13% (2/15) se asociaban a una hipoacusia sindrómica, lo cual se asemeja a lo descrito en la literatura21. El patrón de herencia fue AD en el 73% (11/15) de los casos, lo cual concuerda con lo descrito en la literatura, ya que las hipoacusias dominantes suelen ser poslinguales y progresivas22.
Según la literatura, la presencia de variantes patogénicas bialélicas en los genes GJB2 y GJB6 representa aproximadamente el 50% de todas las hipoacusias no sindrómicas AR y el 15-40% de todas las hipoacusias en varias poblaciones23-25. En nuestra serie, las mutaciones en el gen GJB2 representan el 50% (2/4) de las hipoacusias no sindrómicas AR y el 13% (2/15) de todas las hipoacusias genéticas detectadas; sin embargo, no hemos detectado ninguna variante patogénica en el gen GJB6.
En nuestra cohorte, el 44% (28/63) de los resultados genéticos fueron no concluyentes, y esto en parte se debe a que en muchos casos no se pudo realizar el estudio genético a los familiares. Es importante tener en cuenta que en algunos casos es necesario segregar la variante en otros familiares afectos para poder llegar a un diagnóstico genético. Asimismo, se debe realizar una reevaluación de la evidencia científica en términos de su probable patogenicidad. Según la última guía práctica del ACMG1, en los casos en los que no se ha identificado una etiología genética se recomienda valorar la realización de un seguimiento cada 3años con el genetista clínico, ya que esto permite informar a los pacientes de nuevas variantes patogénicas descritas y otros avances genéticos, así como identificar posibles signos o síntomas no presentes previamente.
En la práctica clínica puede ser difícil distinguir entre una hipoacusia sindrómica y no sindrómica, ya que algunos síntomas o antecedentes pueden no ser tenidos en cuenta. Esto lo hemos observado en los dos casos de hipoacusia sindrómica detectados en nuestra serie (tabla 3), ya que ambos presentaban algún antecedente personal o familiar relacionado con el síndrome. Esto demuestra la importancia de realizar una anamnesis detallada para identificar posibles características sindrómicas.
ConclusionesEl estudio genético mediante la secuenciación masiva del exoma completo, filtrando el análisis para los genes asociados a hipoacusia, ha permitido establecer un diagnóstico genético en el 24% de los casos evaluados, lo cual demuestra que una proporción significativa de los adultos con HNS tienen un origen genético.
A pesar de que el rendimiento diagnóstico del estudio genético en la HNS del adulto es inferior al de la hipoacusia infantil, nuestros resultados muestran su utilidad en la práctica clínica, ya que nos aporta información acerca del pronóstico de la hipoacusia, nos ayuda a identificar y paliar manifestaciones sindrómicas potencialmente graves, y nos permite realizar un asesoramiento genético.
Es probable que, con la identificación de nuevas variantes patogénicas y otros avances genéticos, el rendimiento diagnóstico del estudio genético en la hipoacusia del adulto aumente en un futuro próximo.
Conflicto de interesesLos autores no presentan conflicto de intereses.
