La hipoacusia neurosensorial (HNS) congénita o de inicio precoz es una de las enfermedades hereditarias más frecuentes en nuestro medio y es la deficiencia sensorial más frecuente. Es importante realizar un estudio etiológico de la hipoacusia y el estudio genético mediante la secuenciación de nueva generación (NGS) es la prueba con mayor rendimiento diagnóstico. Nuestro estudio muestra los resultados genéticos obtenidos en una serie de pacientes con HNS congénita/de inicio precoz bilateral.
Material y métodoSe incluyeron 105 niños diagnosticados de HNS bilateral a los que se les realizó un estudio genético entre los años 2019 y 2022. El estudio genético consistió en una secuenciación masiva del exoma completo, filtrando el análisis para los genes incluidos en un panel virtual de hipoacusia con 244 genes.
ResultadosSe obtuvo un diagnóstico genético en 48% (50/105) de los pacientes. Se detectaron variantes patogénicas y probablemente patogénicas en 26 genes diferentes, siendo los genes más frecuentemente afectados el gen GJB2, USH2A y STRC. De las variantes detectadas 52% (26/50) se asociaron a una hipoacusia no sindrómica, 40% (20/50) una hipoacusia sindrómica y 8% restante (4/50) se podían asociar tanto a una hipoacusia sindrómica como no sindrómica.
ConclusionesEl estudio genético constituye una parte fundamental del diagnóstico etiológico de la HNS bilateral. Nuestra serie muestra que el estudio genético de la hipoacusia mediante NGS tiene un alto rendimiento diagnóstico y nos proporciona información de gran utilidad en la práctica clínica.
Congenital/early-onset sensorineural hearing loss (SNHL) is one of the most common hereditary disorders in our environment. There is increasing awareness of the importance of an etiologic diagnosis, and genetic testing with next-generation sequencing (NGS) has the highest diagnostic yield. Our study shows the genetic results obtained in a cohort of patients with bilateral congenital/early-onset SNHL.
Materials and methodsWe included 105 children with bilateral SNHL that received genetic testing between 2019 and 2022. Genetic tests were performed with whole exome sequencing, analyzing genes related to hearing loss (virtual panel with 244 genes).
Results48% (50/105) of patients were genetically diagnosed. We identified pathogenic and likely pathogenic variants in 26 different genes, and the most frequently mutated genes were GJB2, USH2A and STRC. 52% (26/50) of variants identified produced non-syndromic hearing loss, 40% (20/50) produced syndromic hearing loss, and the resting 8% (4/50) could produce both non-syndromic and syndromic hearing loss.
ConclusionsGenetic testing plays a vital role in the etiologic diagnosis of bilateral SNHL. Our cohort shows that genetic testing with NGS has a high diagnostic yield and can provide useful information for the clinical workup of patients.
La hipoacusia neurosensorial (HNS) constituye el déficit sensorial más frecuente de los países desarrollados1,2. Se estima que la prevalencia de cualquier grado de hipoacusia es de 2-3% de la población infantil3 y la incidencia de hipoacusia profunda bilateral de 1-3 por cada 1.000 recién nacidos4,5. De las hipoacusias de cualquier grado, 50% se dan en neonatos sin factores de riesgo y en 75-80% de los casos ambos progenitores son normooyentes1.
El diagnóstico y tratamiento precoz de la hipoacusia infantil permite una mejora en el desarrollo del lenguaje, aprovechando la plasticidad cerebral de los primeros años de vida, lo cual mejora el pronóstico educativo y de integración del niño hipoacúsico6. El diagnóstico etiológico de la hipoacusia es un aspecto fundamental, siendo el estudio genético la prueba con mayor rendimiento diagnóstico, ya que hasta 60% de las HNS congénitas/de inicio precoz son de causa genética. El resto de las hipoacusias son adquiridas o causadas por factores ambientales. Estos factores incluyen infecciones congénitas, ingresos mayores de cinco días en Unidades de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN), hipoxia durante el nacimiento, hiperbilirrubinemia y ototoxicidad por fármacos, entre otros. En los países desarrollados la infección congénita por citomegalovirus (CMV) es la causa más frecuente de hipoacusia adquirida, siendo la incidencia de CMV congénito de 0,5-0,7% de los recién nacidos7. Por tanto, se recomienda realizar la detección de CMV y un estudio genético a todos los neonatos diagnosticados de HNS8.
El diagnóstico genético de la hipoacusia tiene numerosas ventajas. En primer lugar, puede proporcionar información sobre el pronóstico de la hipoacusia, lo cual permite individualizar el seguimiento y tratamiento de los pacientes. Por otro lado, permite detectar síndromes ocultos, ya que la hipoacusia puede ser una manifestación de un síndrome más complejo. Asimismo, permite ofrecer un asesoramiento genético a paciente y familiares, evitar recurrencias de la hipoacusia en nuevas gestaciones y la realización de pruebas diagnósticas innecesarias9.
La hipoacusia sindrómica representa aproximadamente 30% de los casos y la no sindrómica el restante 70%10. Se han descrito más de 100 genes y más de 1.000 mutaciones diferentes capaces de producir una HNS no sindrómica, y más de 400 síndromes que cursan con hipoacusia11. La secuenciación de nueva generación (NGS) permite analizar de forma simultánea un gran número de genes por paciente y se ha convertido en la técnica de elección para el estudio genético de las hipoacusias12.
El objetivo de este artículo es presentar los resultados genéticos obtenidos en una serie de pacientes con HNS bilateral diagnosticados en una consulta de hipoacusia infantil.
Material y métodoPacientesSe incluyeron a 105 pacientes diagnosticados de HNS bilateral en una consulta de hipoacusia infantil del Hospital Universitario 12 de Octubre, a los que se les realizó un estudio genético por el Servicio de Genética del hospital entre los años 2019 y 2022. De los casos estudiados, 60% (63/105) se diagnosticaron por fallo en el cribado auditivo neonatal. En el 40% (42/105) restante se detectó la hipoacusia a una edad más avanzada al ser remitidos por retraso en el desarrollo del lenguaje o por presentar factores de riesgo de hipoacusia. No se incluyeron los pacientes con HNS bilateral por CMV congénito. Todos los pacientes fueron evaluados por un especialista en genética clínica en consulta de asesoramiento genético tanto pre-test como post-test. Se obtuvo el consentimiento informado de todos los tutores legales de los pacientes incluidos en el estudio.
Este estudio ha sido aprobado por el Comité de Ética de Investigación del Hospital Universitario 12 de Octubre (N.° CEIm: 22/323).
Estudio genéticoTras obtener una muestra de sangre periférica y extraer el ADN genómico, se realizó un estudio mediante secuenciación masiva del exoma completo (kit xGen Exome Panel v1.0). Se realizó una secuenciación paired-end (2X75pb) con el secuenciador NextSeq 550 de Illumina (San Diego, California, USA). El análisis bioinformático se realizó con la herramienta Karma, pipeline propio que integra los programas BWA (v0.7.17) y Bowtie2 (v2.4.1)13 para el alineamiento de secuencias contra el genoma de referencia (ensamblado hg19), GATK (v4.1)14 y VarDict (v1.7.0)15 para el genotipado, ExomeDepth (v.1.10)16 para la detección de CNVs, AnnotSv (v2.4)17 para la anotación de CNVs y ANNOVAR (v2018Apr16)18 para la anotación de variantes de secuencia. Karma cumple las recomendaciones de validación establecidas por la AMP19.
Se realizó un filtrado de variantes genéticas de acuerdo con las métricas de calidad del alineamiento y genotipado. No se valoraron aquellas variantes identificadas a partir de alineamientos con baja calidad de mapeo, variantes con sesgo de hebra, variantes con una frecuencia superior a 3% en la base de datos poblacional gnomAD (v2.1.1), así como las variantes publicadas como benignas y probablemente benignas por varios suscriptores en la base de datos ClinVar (v20190305). Se priorizaron y analizaron las variantes genéticas relacionadas con la hipoacusia mediante el uso de paneles virtuales de 244 genes asociados a hipoacusia (tabla 1).
Genes incluidos en el panel de hipoacusia
| ABHD12 | ABHD5 | ACTB | ACTG1 | ADCY1 | ADGRV1 | AIFM1 | AK2 | ALMS1 |
| ANKH | AP1S1 | ARSB | ATOH1 | ATP1A3 | ATP2B2 | ATP6V0A4 | ATP6V1B1 | ATP6V1B2 |
| BCS1L | BDP1 | BRAF | BSND | BTD | CABP2 | CACNA1D | CATSPER2 | CCDC50 |
| CD151 | CD164 | CDC14A | CDH23 | CDKN1C | CEACAM16 | CEP78 | CHD7 | CHST3 |
| CHSY1 | CIB2 | CISD2 | CLCNKA | CLCNKB | CLDN14 | CLIC5 | CLPP | CLRN1 |
| COCH | COL11A1 | COL11A2 | COL2A1 | COL4A3 | COL4A4 | COL4A5 | COL4A6 | COL9A1 |
| COL9A2 | COL9A3 | COQ6 | CPLANE1 | CRYL1 | CRYM | DCDC2 | DIABLO | DIAPH1 |
| DIAPH3 | DLX5 | DMXL2 | DNMT1 | DSPP | EDN3 | EDNRA | EDNRB | ELMOD3 |
| EPS8 | EPS8L2 | ERCC2 | ERCC3 | ESPN | ESRRB | EYA1 | EYA4 | FAM189A2 |
| FGF3 | FGFR2 | FGFR3 | FLNA | FOXC1 | FOXI1 | FRAS1 | FREM2 | GATA2 |
| GATA3 | GDF5 | GFER | GIPC3 | GJA1 | GJB1 | GJB2 | GJB3 | GJB6 |
| GLB1 | GP1BB | GPSM2 | GRHL2 | GRIP1 | GRXCR1 | GRXCR2 | GSC | GSDME |
| GSTP1 | HARS | HARS2 | HGF | HOMER2 | HOXB1 | HSD17B4 | ILDR1 | JAG1 |
| KARS | KCNE1 | KCNJ10 | KCNQ1 | KCNQ4 | KITLG | LARS2 | LHFPL5 | LHX3 |
| LOXHD1 | LRTOMT | MANBA | MARS2 | MARVELD2 | MASP1 | MCM2 | MET | MITF |
| MSRB3 | MTAP | MYH14 | MYH9 | MYO15A | MYO1A | MYO3A | MYO6 | MYO7A |
| NARS2 | NDP | NF2 | NLRP3 | NOG | OFD1 | OPA1 | OSBPL2 | OTOA |
| OTOF | OTOG | OTOGL | P2RX2 | PAX3 | PCDH15 | PDZD7 | PEX1 | PEX16 |
| PEX6 | PITX2 | PJVK | PLOD3 | PMP22 | PNPT1 | POLD1 | POLR1C | POLR1D |
| POU3F4 | POU4F3 | PRPS1 | PTH | PTPN11 | PTPRQ | RAF1 | RDX | RIPOR2 |
| RMND1 | ROR1 | RPA1 | RPS6KA3 | RRM2B | S1PR2 | SALL1 | SALL4 | SEMA3E |
| SERAC1 | SERPINB6 | SH3TC2 | SIX1 | SIX5 | SLC12A2 | SLC17A8 | SLC19A2 | SLC22A4 |
| SLC26A4 | SLC26A5 | SLC29A3 | SLC33A1 | SLC4A11 | SLC52A2 | SLC52A3 | SLITRK6 | SMAD4 |
| SMPX | SNAI2 | SOST | SOX10 | SOX2 | STRC | SUCLA2 | SYNE4 | TBC1D24 |
| TBL1X | TBX1 | TCOF1 | TCTN3 | TECTA | TFAP2A | THRB | TIMM8A | TJP2 |
| TMC1 | TMC2 | TMEM132E | TMEM216 | TMIE | TMPRSS3 | TNC | TPRN | TRIOBP |
| TRMU | TSPEAR | TWNK | TYR | USH1C | USH1G | USH2A | WBP2 | WFS1 |
| WHRN |
La interpretación clínica y clasificación final de las variantes identificadas se realizó con la información extraída de las bases de datos poblacionales ExAC, 1000 Genomes, gnomAD y ESP; bases de datos de variantes genéticas ClinVar, LOVD y HGMD; bases de datos de estructura y dominios de proteínas Uniprot, PFAM y Prosite; y bases de datos de enfermedades hereditarias OMIM, Orphanet y GeneReviews. La clasificación de las variantes se realizó siguiendo las recomendaciones del American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) en cinco categorías: patogénica (P), probablemente patogénica (PP), significado incierto, probablemente benigna y benigna.
ResultadosCaracterísticas clínicas y resultados audiológicos de los pacientesDe los pacientes, 60% (63/105) fueron diagnosticados al nacimiento mediante el cribado auditivo neonatal y 40% (42/105) restante fueron diagnosticados a una edad más tardía, siendo la media de edad al diagnóstico en estos de 4,6 años (rango 1-16 años).
De los pacientes, 15% (16/105) presentaban antecedentes familiares de hipoacusia. De estos, 81% (13/16) eran de primer grado y 19% (3/16) de segundo grado.
De las hipoacusias, 93% (98/105) eran HNS bilaterales simétricas y 7% (7/105) HNS bilaterales asimétricas. Dentro de las HNS bilaterales simétricas, 26% (25/98) eran de grado profundo, 17% (17/98) de grado severo, 55% (54/98) de grado moderado y 2% (2/98) de grado leve (fig. 1). Dentro de las HNS bilaterales asimétricas, 29% (2/7) presentaban una hipoacusia profunda en un oído y moderada en el oído contralateral, 14% (1/7) una hipoacusia profunda en un oído y severa en el oído contralateral, 14% (1/7) una hipoacusia severa en un oído y leve en el oído contralateral, y 43% (3/7) una hipoacusia severa en un oído y moderada en el oído contralateral (fig. 2).
En cuanto al manejo de la hipoacusia, 12% (13/105) fueron tratados mediante implantación coclear unilateral, 10% (11/105) fueron implantados bilateralmente, 69% (72/105) se adaptaron prótesis auditivas por vía aérea y 9% (9/105) realizaron seguimiento auditivo sin tratamiento.
De los pacientes, 36% (38/105) presentaban factores de riesgo ambientales de hipoacusia, y de estos 16% (6/38) presentaron un resultado genético positivo, 63% (24/38) un resultado negativo y 21% (8/38) restante un resultado no concluyente.
Resultados genéticos positivosSe obtuvo un resultado genético positivo en 48% (50/105) de los pacientes, detectando variantes patogénicas y probablemente patogénicas en 26 genes diferentes. El gen más frecuentemente afectado fue GJB2 con 8/50 casos (16%), seguido de USH2A y STRC con 6/50 casos (12%) cada uno.
De las variantes detectadas, 52% (26/50) se asociaban únicamente a una hipoacusia no sindrómica y 40% (20/50) a una hipoacusia sindrómica. Se podían asociar 8% restante (4/50) tanto a una hipoacusia sindrómica como no sindrómica y en 75% (3/4) de estos se pudo confirmar el diagnóstico de una hipoacusia sindrómica durante el seguimiento (tabla 2).
El patrón de herencia de las variantes identificadas fue autosómico recesivo (AR) en 74% (37/50) de los casos, autosómico dominante (AD) en 24% (12/50) de los casos y ligado al cromosoma X (XL) en 2% (1/50) restante. El estudio genético de los progenitores se pudo realizar en 94% (47/50) de los casos. Se detectaron seis casos con variantes patogénicas o probablemente patogénicas de novo. En la figura 3 y en las tablas 2 y 3 se muestran las alteraciones genéticas detectadas en nuestra serie.
Características clínicas y genéticas de las hipoacusias genéticas detectadas
| Casos | Grado de hipoacusia | Gen responsable | Variante P y PP detectada | Patrón de herencia | Estudio familiar | Fenotipo asociado/síndrome |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Moderada bilateral | ADGRV1 | Deleción del exón 17 (homocigoto) | AR | Ambos progenitores portadores heterocigotos | Síndrome de Usher tipo 2C |
| 2 | Moderada bilateral | BSND | c.23G > A; p.R8Q (homocigoto) | AR | Ambos progenitores portadores heterocigotos | -Hipoacusia no sindrómica-Síndrome de Bartter tipo IVA (hipoacusia y tubulopatía renal) |
| 3 | Profunda bilateral | BSND | c.23G > A; p.Arg8Gln (homocigoto) | AR | Ambos progenitores portadores heterocigotos | Hipoacusia no sindrómica |
| 4 | Moderada bilateral | BSND | c.23G > A; p.Arg8Gln (homocigoto) | AR | Ambos progenitores portadores heterocigotos | Hipoacusia no sindrómica |
| 5 | Moderada bilateral | CDH23 | c.8782T > G; p.Phe2928Val (homocigoto) | AR | Ambos progenitores portadores heterocigotos | Hipoacusia no sindrómica |
| 6 | Severa y leve | CHD7 | c.5050G > A; p.(Gly1684Ser)(heterocigoto) | AD | Negativo (compatible con origen de novo) | Síndrome de CHARGE (malformaciones cardiacas, atresia de coanas, hipoacusia, alteraciones de la retina) |
| 7 | Moderada bilateral | COL2A1 | c.701G > T; p.G234V (heterocigoto) | AD | Negativo (compatible con origen de novo) | Síndrome de Stickler |
| 8 | Moderada bilateral | COL9A3 | -c.1588dup; p.M532Dfs*68-c.11682_1689del; p.G563Rfs*34 (heterocigoto compuesto) | AR | Padre heterocigoto para variante c.11682_1689del y madre heterocigota para variante c.1588dup | Síndrome de Stickler (hipoacusia, alteraciones oculares, esqueléticas y orofaciales) |
| 9 | Severa OI (estenosis CAE) y moderada OD | EYA1 | Deleción en región 8q13.2q13.3 (heterocigoto) | AD | Negativo (compatible con origen de novo) | Síndrome BOR (hipoacusia, anomalías del arco branquial y alteraciones renales) |
| 10 | Moderada bilateral | EYA1 | Deleción del exón 12 (heterocigoto) | AD | Madre afecta portadora heterocigota de deleción del exón 12.Padre no portador | Síndrome BOR |
| 11 | Severa bilateral | GATA3 | c.242-3C > G (heterocigoto) | AD | Negativo (compatible con origen de novo) | Síndrome de Barakat (hipoacusia, hipoparatiroidismo y enfermedad renal) |
| 12 | Moderada bilateral | GATA3 | c.1026T > A; p.Cys342Ter (heterocigoto) | AD | Negativo (compatible con origen de novo) | Síndrome de Barakat |
| 13 | Moderada bilateral | GJB2 | c.35delG; p.G12Vfs*2 (homocigoto) | AR | Ambos progenitores portadores heterocigotos | Hipoacusia no sindrómica |
| 14 | Profunda bilateral | GJB2 | c.35delG; p.G12Vfs*2 (homocigoto) | AR | Ambos progenitores portadores heterocigotos | Hipoacusia no sindrómica |
| 15 | Profunda bilateral | GJB2 | -c.229T > C; p.Trp77Arg- c.35delG; p.G12Vfs*2 (heterocigoto compuesto) | AR | Padre heterocigoto para variante c.35delG y madre heterocigota para variante c.229T > C | Hipoacusia no sindrómica |
| 16 | Profunda bilateral | GJB2 | c.35delG; p.G12Vfs*2 (homocigoto) | AR | Ambos progenitores portadores heterocigotos | Hipoacusia no sindrómica |
| 17 | Moderada bilateral | GJB2 | c.101T > C; p.M34T (homocigoto) | AR | Ambos progenitores portadores heterocigotos | Hipoacusia no sindrómica |
| 18 | Profunda bilateral | GJB2 | -c.235del; p.(Leu79CysfsTer3)-c.299_300del; p.(His100ArgfsTer14)(heterocigoto compuesto) | AR | Madre heterocigota para c.235del y padre heterocigoto para variante c.299_300del | Hipoacusia no sindrómica |
| 19 | Moderada bilateral | GJB2 | -c.35delG; p.G12Vfs*2-c.128T > C, p.(Val43Ala)(heterocigoto compuesto) | AR | Madre heterocigota para variante c.128T > C y padre heterocigoto para variante c.35delG | Hipoacusia no sindrómica |
| 20 | Profunda bilateral | GJB2 | c.35delG; p.G12Vfs*2 (homocigoto) | AR | Ambos progenitores portadores heterocigotos | Hipoacusia no sindrómica |
| 21 | Profunda bilateral | MYO7A | c.999T > G; p.Y333* (homocigoto) | AR | Ambos progenitores portadores heterocigotos | Síndrome de Usher tipo 1B |
| 22 | Moderada bilateral | MYO7A | c.1946G > A; p.Arg649Gln (homocigoto) | AR | Ambos progenitores portadores heterocigotos | -Hipoacusia no sindrómica-Síndrome de Usher tipo 1B |
| 23 | Moderada bilateral | NAGLU | c.2021G > A; p.(Arg674His)(homocigoto) | AR | Ambos progenitores portadores heterocigotos | Síndrome de Sanfilippo B (neurodegeneración progresiva, problemas de comportamiento, cambios esqueléticos, hipoacusia) |
| 24 | Moderada bilateral | OTOA | c.2090del; p.Ile697ThrTer31 (homocigoto) | AR | Hermano afecto homocigoto para variante c.2090del.No realizado en progenitores | Hipoacusia no sindrómica |
| 25 | Profunda bilateral | OTOF | c.765 + 2T > G yc.5329G > C; p.Asp1777His(heterocigoto compuesto) | AR | Madre heterocigota para variante c.5329G > C y padre heterocigoto para variante c.765 + 2T > G | Hipoacusia no sindrómica |
| 26 | Severa bilateral | OTOF | -c.1961_1964dup; p.(Arg656AlafsTer8)-c.1621G > A; p.(Gly541Ser)(heterocigoto compuesto) | AR | Madre heterocigota para variante c.1621G > A y padre heterocigoto para variante c.1961_1964dup | Hipoacusia no sindrómica |
| 27 | Moderada bilateral | OTOGL | -c.1024delA; p.T343Lfs*79-c.1367delG; p.C456Lfs*21(heterocigoto compuesto) | AR | Padre heterocigoto para variante c.1025del y madre heterocigota para variante c.1367_1367 + 2delinsTACC | Hipoacusia no sindrómica |
| 28 | Profunda bilateral | PAX3 | c.167G > T; p.R56L (heterocigoto) | AD | Negativo (compatible con origen de novo) | Síndrome de Waardenburg tipo 1 (hipoacusia y lesiones pigmentarias) |
| 29 | Profunda bilateral | PCDH15 | c.1751dupA; p.Y584fs*0 (homocigoto) | AR | Ambos progenitores portadores heterocigotos | -Hipoacusia no sindrómica-Síndrome de Usher tipo 1 (hipoacusia profunda, arreflexia vestibular y retinitis pigmentaria) |
| 30 | Severa bilateral | PJVK | c.251C > G; p.S84* (homocigoto) | AR | Ambos progenitores portadores heterocigotos | Hipoacusia no sindrómica |
| 31 | Moderada bilateral | PRPS1 | c.383A > T; p.(Asp128Val)(heterocigoto) | XLR | Padre afecto heterocigoto para variante c.383A > T | Charcot-Marie-Tooth tipo 5 (hipoacusia, polineuropatía, ataxia) |
| 32 | Moderada y severa | PTPRQ | c.3565C > T; p.(Gln1189Ter)(heterocigoto) | AD | Padre afecto portador de varianteMadre no portadora | Hipoacusia no sindrómica |
| 33 | Profunda bilateral | SLC26A4 | c.412G > T;p.(Val138Phe)(homocigoto) | AR | Ambos progenitores portadores heterocigotos | -Síndrome de Pendred-Hipoacusia AR tipo 4 con acueducto vestibular dilatado |
| 34 | Moderada bilateral | STRCCATSPER2 | Deleción en región 15q15.3 (homocigoto) | AR | Ambos progenitores portadores heterocigotos | Síndrome sordera-infertilidad (hipoacusia prelingual e infertilidad masculina) |
| 35 | Moderada bilateral | STRCCATSPER2 | Deleción en región 15q15.3 (homocigoto) | AR | Ambos progenitores portadores heterocigotos | Hipoacusia no sindrómica |
| 36 | Moderada bilateral | STRCCATSPER2 | Deleción en región 15q15.3 (homocigoto) | AR | Ambos progenitores portadores heterocigotos | Hipoacusia no sindrómica |
| 37 | Moderada bilateral | STRCCATSPER2 | Deleción en región 15q15.3 (homocigoto) | AR | Ambos progenitores portadores heterocigotos | Síndrome sordera-infertilidad |
| 38 | Moderada bilateral | STRC | Doble deleción solapante: exones 25-29 y exones 19-29 (heterocigoto compuesto) | AR | Madre heterocigota para deleción de exones 25-29 y padre heterocigoto para deleción de exones 19-29 | Hipoacusia no sindrómica |
| 39 | Profunda bilateral | STRC | Duplicación de exones 19-25 (homocigoto) | AR | No realizado | Hipoacusia no sindrómica |
| 40 | Moderada bilateral | TECTA | c.5597C > T; p.T1866M (heterocigoto) | AD | Padre heterocigoto para variante c.5597C > T. Madre no portadora | Hipoacusia no sindrómica |
| 41 | Moderada bilateral | TECTA | c.5597C > T; p.Thr1866Met (heterocigoto) | AD | Padre afecto heterocigoto para variante c.5597C > T | Hipoacusia no sindrómica |
| 42 | Moderada bilateral | TECTA | c.4549T > C; p.(Cys1517Arg)(heterocigoto) | AD | Madre afecta heterocigota para variantec.4549T > C | Hipoacusia no sindrómica |
| 43 | Moderada bilateral | TMPRSS3 | -c.1276G > A; p.A426T-c.1211C > T; p.P404L (heterocigoto compuesto) | AR | Padre heterocigoto para variante c.1276G > A y madre afecta heterocigota para variante c.1211C > T | Hipoacusia no sindrómica |
| 44 | Moderada bilateral | USH2A | -c.5498T > A; p.V1833E-c.2299delG; p.E767Sfs*20(heterocigoto) | AR | No realizado | Síndrome de Usher tipo 2 (hipoacusia moderada-severa y retinitis pigmentaria) |
| 45 | Moderada bilateral | USH2A | -c.9304C > T; p.Q3102*-c.2135delC; p.S712*(heterocigoto compuesto) | AR | Padre heterocigoto para variante c.9304C > T y madre heterocigota para variante c.2135del | Síndrome de Usher tipo 2 |
| 46 | Moderada bilateral | USH2A | -c.2299delG; p.E767Sfs*20-c.2558_2567TGTAACTG; p.G853Vfs*1(heterocigoto compuesto) | AR | Padre heterocigoto para variante c.2299del y madre heterocigota para variante c.2558_2567TGTAACTG | Síndrome de Usher tipo 2A |
| 47 | Moderada bilateral | USH2A | c.6570G > A; p.W2190*(homocigoto) | AR | Ambos progenitores portadores heterocigotos | Síndrome de Usher tipo 2A |
| 48 | Moderada bilateral | USH2A | c.2558_2567delinsTGTAACTG; p.G853Vfs*2-c.2299del; p.Glu767Sfs*21 (heterocigoto compuesto) | AR | Madre heterocigota para variante c.2558_2567delinsTGTAACTG y padre heterocigoto para variante c.2299del | Síndrome de Usher tipo 2A |
| 49 | Moderada bilateral | USH2A | -c.3547_3548del; p.(Ile1183PhefsTer19)-c.5329C > T; p.(Arg1777Trp)(heterocigoto compuesto) | AR | Madre heterocigota para variante c.3547_3548del y padre heterocigoto para variante c.5329C > T | Síndrome de Usher tipo 2A |
| 50 | Moderada bilateral | WFS1 | c.2282C > A; p.(Ala761Asp)(heterocigoto) | AD | Padre afecto portador de varianteMadre no portadora | Hipoacusia no sindrómica |
BOR: branquio-oto-renal.
Síndromes detectados
| Síndrome | Gen causal | Fenotipo | Número de casos |
|---|---|---|---|
| Usher | USH2A/ PCDH15/ MYO7A/ ADGRV1 | Hipoacusia y retinosis pigmentaria | 9 |
| Barakat | GATA3 | Hipoacusia, hipoparatiroidismo y enfermedad renal | 2 |
| Stickler | COL2A1/ COL9A3 | Hipoacusia, alteraciones oculares, esqueléticas y orofaciales | 2 |
| BOR | EYA1 | Hipoacusia, anomalías del arco braquial y alteraciones renales | 2 |
| Sordera-infertilidad | STRC/ CATSPER2 | Hipoacusia e infertilidad masculina | 2 |
| CHARGE | CHD7 | Hipoacusia, malformaciones cardiacas, atresia de coanas, alteraciones de la retina | 1 |
| Sanfilippo B | NAGLU | Hipoacusia, neurodegeneración progresiva, problemas de comportamiento, cambios esqueléticos | 1 |
| Bartter tipo IV | BSND | Hipoacusia y tubulopatía renal | 1 |
| Waardenburg | PAX3 | Hipoacusia y lesiones pigmentarias | 1 |
| Pendred | SLC26A4 | Hipoacusia y bocio | 1 |
| Charcot-Marie-Tooth tipo 5 | PRPS1 | Hipoacusia, polineuropatía y ataxia | 1 |
BOR: branquio-oto-renal.
El diagnóstico precoz de la hipoacusia infantil es esencial para mejorar el pronóstico educativo y de integración del niño hipoacúsico. El diagnóstico etiológico de la hipoacusia aporta múltiples ventajas para el paciente y sus familiares, siendo el estudio genético la prueba con mayor rendimiento diagnóstico. El diagnóstico genético de la hipoacusia aporta información acerca del tipo de hipoacusia y su evolución, permite identificar síndromes ocultos y anticiparnos a manifestaciones clínicas potencialmente graves, proporciona información acerca de la herencia, puede ayudar a prevenir ciertos desencadenantes que produzcan o empeoren el grado de hipoacusia e, incluso, en un futuro nos podría ayudar a mejorar el tratamiento de elección mediante terapias dirigidas específicamente a cada variante detectada. La NGS permite analizar simultáneamente cientos de genes y ha supuesto un gran avance en el diagnóstico etiológico de la hipoacusia. Según las últimas recomendaciones del ACMG20, en los casos con sospecha de hipoacusia sindrómica, dependiendo de los hallazgos clínicos, se pueden realizar estudios de genes aislados, paneles genéticos o la secuenciación del exoma (WES) o genoma completo (WGS). En los casos con sospecha de hipoacusia no sindrómica sugieren como primer abordaje diagnóstico la secuenciación NGS dirigida a un panel de genes determinado según la etnicidad de la población a estudiar.
El rendimiento diagnóstico del estudio genético en nuestra cohorte ha sido 48% (50/105), lo cual se asemeja a lo descrito en otras series publicadas21–23. Nuestra serie incluye pacientes en los que se han identificado causas ambientales de hipoacusia, excluyendo los casos de CMV congénito. El rendimiento diagnóstico aumenta cuando evaluamos únicamente los casos sin factores de riesgo ambientales de hipoacusia, alcanzando 66% (44/67). Sin embargo, debido a que la presencia de una causa ambiental no excluye la posibilidad de presentar de forma simultánea una alteración genética relacionada con la hipoacusia, consideramos que también es necesario solicitar un estudio genético en estos casos.
Una de las limitaciones de este estudio es que no se han incluido los pacientes con hipoacusia por CMV congénito, ya que en nuestro hospital en estos casos generalmente no realizábamos estudios genéticos. Al igual que las otras causas ambientales, la infección congénita por CMV no excluye la posibilidad de presentar una predisposición genética, como se ha demostrado en el estudio de Lu et al.24. Actualmente estamos realizando una extensión de este estudio con la intención de valorar el rendimiento diagnóstico del estudio genético en los casos de hipoacusia por CMV congénito.
En las hipoacusias unilaterales el rendimiento diagnóstico del estudio genético es de 1-5% según diferentes estudios, siendo la mayoría de etiología sindrómica. En estos casos el ACMG también recomienda realizar un estudio genético con un panel de genes si se descartan causas no genéticas de la hipoacusia20.
En nuestra serie, el patrón de herencia es similar a lo descrito en la literatura, identificando 74% (37/50) de casos con herencia AR, 24% (12/50) AD y 2% (1/50) ligada al cromosoma X. Asimismo, el tipo de hipoacusia identificado en nuestra serie concuerda con lo descrito en otras series25,26, con 52% (26/50) de hipoacusias no sindrómicas, 40% (20/50) sindrómicas, y 8% (4/50) que se podían asociar tanto a hipoacusias sindrómicas como a no sindrómicas.
Una de las limitaciones de la secuenciación masiva es que no es la técnica de elección para la detección de variantes en el número de copia (CNVs) y aquellas variantes en genes que presentan elevada homología de secuencia en el genoma pueden no ser detectadas (p. ej., pseudogenes). Por ello, en nuestro centro se realizan técnicas complementarias para poder identificar estos casos y así evitar perder un porcentaje de resultados genéticos positivos. Un ejemplo es el uso de la técnica de amplificación de sondas dependiente de ligandos múltiples (MLPA) para identificar alteraciones bialélicas en el gen STRC, una de las técnicas de referencia para la detección de CNVs. Estudios recientes sugieren que la mutación en el gen STRC es la segunda más frecuente, representando aproximadamente 30% de las hipoacusias de grado leve a moderado, siendo la etiología más frecuente en este grupo. Representa 16% de todas las hipoacusias, la mayoría de las variantes detectadas son CNVs, y en algunos casos pueden ser infradetectadas por la presencia del pseudogén27. En nuestra serie la presencia de una CNV patogénica bialélica en el gen STRC representa la causa de 12% (6/50) de todas las hipoacusias, siendo la segunda más frecuente junto con el gen USH2A (fig. 3). Todas las CNVs en el gen STRC han sido confirmadas mediante MLPA y la gran mayoría (83%; 5/6) presentaban una hipoacusia de grado moderado (tabla 2).
Algunas de las características de las hipoacusias genéticas son su expresividad variable y heterogeneidad alélica, lo cual dificulta el establecimiento de correlaciones entre una determinada mutación y sus manifestaciones clínicas y audiométricas. En nuestra serie tenemos varios casos que demuestran estas características. Por ejemplo, observamos casos con la variante patogénica c.35delG (p.G12Vfs*2) en homocigosis en el gen GJB2 que presentaban diferentes grados de hipoacusia (tabla 2). Según la literatura, la hipoacusia asociada al gen GJB2 es neurosensorial, suele ser congénita, bilateral, no progresiva y puede variar de leve a profunda, aunque también se han descrito hipoacusias de inicio tardío o progresivas. Asimismo, algunas variantes dominantes en el gen GJB2 pueden producir hipoacusias sindrómicas asociadas a alteraciones cutáneas20.
Una de las ventajas del diagnóstico genético de la hipoacusia es que permite detectar síndromes ocultos y anticiparnos a sus manifestaciones. En nuestra serie se identificaron 11 síndromes diferentes (tabla 3), siendo el más frecuente el síndrome de Usher, que se caracteriza por hipoacusia y retinosis pigmentaria. Estos pacientes fueron derivados al Servicio de Oftalmología tras el diagnóstico genético y antes del inicio de síntomas oftalmológicos, lo cual demuestra la gran utilidad del estudio genético mediante NGS.
ConclusionesNuestros resultados demuestran la utilidad del estudio genético mediante NGS en la HNS congénita o de inicio precoz, y observamos que las variables clínicas y genéticas obtenidas en nuestra serie se ajustan, en general, a las características descritas en otras series. El estudio genético es un pilar fundamental en el diagnóstico etiológico de la HNS y es probable que el cribado genético se convierta en parte de un cribado neonatal universal más completo en un futuro próximo, a medida que disminuyan los costes y mejore el conocimiento sobre los genes y las variantes asociadas a hipoacusia.
Conflicto de interesesLos autores no presentan conflicto de intereses.
