En el paciente críticamente enfermo, la falla hepática aguda sobre crónica (FHAC) representa un reto clínico dado que las alternativas terapéuticas son limitadas, usualmente ineficaces y se enfocan en un abordaje sintomático. El trasplante hepático ortotópico (THO) es la opción terapéutica más adecuada, sin embargo, los escasos de donantes y la presencia de contraindicaciones es una limitante frecuente para este procedimiento. Frente a esta problemática, desde el año 2000 se ha venido implementando el uso de soportes de asistencia hepática extracorpórea como Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS), para la estabilización de la condición clínica del paciente como puente a recuperación espontanea o a THO. Presentamos la primera experiencia con este dispositivo de asistencia hepática en Colombia.
Presentamos el caso de un paciente de 69 años con antecedente de cirrosis enólica y cuadro agudo de obstrucción intestinal llevado a cirugía, quien en el posoperatorio desarrolló una FHAC, con progresión de la encefalopatía, convulsiones y deterioro de la función renal. Ante la falta de respuesta al tratamiento médico estándar se realizaron tres sesiones de asistencia hepática extracorpórea con MARS como soporte peritrasplante (antes terapia puente), con mejoría de la encefalopatía y resolución de las crisis convulsivas.
La implementación de un soporte de asistencia hepática extracorpórea, como el MARS, es una herramienta de gran ayuda, principalmente en el escenario de baja disponibilidad de donantes y en un subgrupo seleccionado de pacientes que cursan con falla hepática aguda o falla hepática aguda sobre crónica, como medida de mantenimiento como puente a resolución espontanea o THO.
In the critically ill patient, acute-on-chronic-liver failure (ACLF) represents a clinical challenge since the therapeutic alternatives are limited, usually ineffective, and focus on a symptomatic approach. Orthotopic liver transplantation (OLT) is the most appropriate therapeutic option. However, donor shortages and the presence of contraindications is a frequent limitation for this procedure. Faced with this problem, the use of extracorporeal liver support has been implemented since the year 2000, such as MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System), for the stabilisation of the patient's clinical condition as a bridge to spontaneous recovery or liver transplant. A first experience with this liver support device in Colombia is presented
The case is presented of a 69-year-old patient with a history of alcoholic cirrhosis and an acute onset of intestinal obstruction. He was taken to surgery and subsequently developed ACLF in the postoperative period, with progression of encephalopathy, seizures, and deterioration of renal function. Due to the non-response to standard medical treatment, three extracorporeal liver assistance sessions were performed with MARS as peri-transplant support (previously bridge therapy), with improvement of encephalopathy and resolution of seizures.
The implementation of extracorporeal liver assistance supports, such as MARS, is a very helpful tool, mainly in the scenario of low availability of donors. It is indicated in a selected subgroup of patients that present with acute liver failure or ACLF, as a maintenance measure as a bridge to spontaneous resolution, or OLT.
Se trata de un paciente masculino de 69 años quien ingresa al servicio de Urgencias traído por familiares por un cuadro clínico de tres días de múltiples episodios eméticos y deposiciones líquidas. En la revisión por sistemas refieren desorientación progresiva de tres meses de evolución; como antecedentes de importancia presenta hernia umbilical y consumo crónico de alcohol, sin claridad sobre la cantidad o frecuencia. En la valoración inicial por Medicina Interna presentó taquicardia, tinte ictérico esclerótico y en mucosas, abdomen distendido con onda ascítica positiva, circulación colateral, hepatomegalia y asterixis. Los paraclínicos de inicio (tabla 1) evidenciaron hipoalbuminemia, anemia leve, trombocitopenia y tiempos de coagulación levemente prolongados. Dados los antecedentes y hallazgos mencionados se realiza una impresión diagnóstica de cirrosis hepática de etiología alcohólica descompensada por encefalopatía hepática (EH), por lo que se inicia manejo con propanolol, espironolactona, omeprazol y lactulosa. Ante la clínica aguda abdominal y el deterioro del estado neurológico y respiratorio, se ordena tomografía axial computarizada (TAC) de abdomen que evidencia hígado de aspecto cirrótico, circulación colateral y obstrucción intestinal por probable síndrome adherencial. Requiere laparotomía exploratoria encontrando además de la obstrucción, sufrimiento de asas sin signos de perforación intestinal. Se liberan adherencias y se traslada a la unidad de cuidados intensivos (UCI) sin soporte vasopresor para vigilancia del posoperatorio inmediato.
Histórico de paraclínicos
| Fecha | 29/01 | 30/01 | 1/02 | 2/02 | 3/02 | 04/02 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Día de terapia | 1 | 2 | 3 | |||
| ALT/AST | 52/19 | 26/15 | ||||
| BT/BD/BI (mg/dL) | 3,35/2,07/1,28 | 2,25/1,59/0,66 | 2,12/1,55/0,57 | 2,15/1,61/0,54 | ||
| PT (14,4)/PTT (28,9) s | 22,9/29,1 | 23/29,1 | 23,1/34,7 | 22,8/33,9 | 21,7/34,2 | 20,4/33,2 |
| Amonio | 429 | 226 | 162 | 193 | ||
| UN (mg/dL) | 21,8 | 28,8 | 66,3 | 47,6 | 48 | 39,7 |
| Creatinina (mg/dL) | 1,06 | 1,46 | 2,06 | 0,77 | 0,95 | 0,77 |
| Plaquetas (uL) | 135.000 | 149.000 | 102.000 | 85.000 | 91.000 | 83.000 |
ALT: alanino aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa; BD: bilirrubina directa; BI: bilirrubina indirecta; BT: bilirrubina total; UN: nitrógeno ureico; PT: tiempo de protrombina (media poblacional); PTT: tiempo de tromboplastina (media poblacional). (Fuente propia).
El paciente evoluciona tórpidamente con empeoramiento de la EH, más evidencia en el electroencefalograma (EEG) de estado epiléptico no convulsivo refractario a sedación con midazolam, fentanil más levetiracetam endovenoso (fig. 1) y lesión renal aguda con necesidad de inicio de terapia de reemplazo renal continuo. Ante la disfunción multiorgánica se consideraron diagnósticos de cirrosis hepática CHILD Score C, FHAC MELD Score 24 y CLIF Organ Failure Score de 10 puntos, refractaria al manejo convencional con rifaximina, lactulosa y L-ornitina L-aspartato. El TAC de cráneo simple sin lesiones estructurales (fig. 2); la ausencia de desequilibrio hidroelectrolítico o ácido base y azoados levemente elevados descartaron que el deterioro neurológico fuera por causas diferentes a la EH. El amonio se encontraba en 429 ug/dL (elevado). Se solicitó valoración por gastroenterología quienes consideran el paciente candidato a trasplante hepático ortotópico (THO). En ese momento el paciente no presentaba coagulopatía, infección o sangrado activo, la disponibilidad de donante de hígado a corto plazo era nula, por lo que se toma la determinación en junta multidisciplinaria de iniciar asistencia hepática extracorpórea como soporte y manejo de la EH y eventual puente a THO.
La asistencia hepática extracorpórea con sistema Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS), se realizó de manera consecutiva mediante tres sesiones de ocho horas cada una, con mejoría de los niveles de amonemia, transaminasas, azoemia y del estado neurológico. Durante los tres días del MARS las dosis de vasopresores disminuyeron gradualmente hasta su retiro, persistió con asistencia ventilatoria durante las sesiones. Con la tercera sesión se suspendió la sedación con yugulación de estado epiléptico no convulsivo, confirmado por EEG (fig. 3), y al día posterior de suspender el soporte se presentó una ligera elevación de amonio (tabla 1), como efecto rebote, que no tuvo repercusión clínica. Durante la asistencia con MARS el paciente no presentó sangrado ni complicaciones asociadas, no fue necesario manejo antihipertensivo asociado a la terapia y durante el seguimiento hospitalario fue posible retirar el soporte dialítico recuperando la función renal.
Electroencefalograma de control. Actividad de base que muestra un ritmo theta generalizado a 4-6 Hz de amplitud media a 40 uV, continuo, no reactivo a la apertura ocular, pero sí a los estímulos sensitivos. Encefalopatía de expresión moderada. Sin crisis convulsivas ni asimetrías, tampoco actividad epileptiforme intercrítica. Fuente propia.
La FHAC es una entidad descrita recientemente, se caracteriza por falla orgánica múltiple asociada a la descompensación de la cirrosis hepática1-4. A pesar de que la prevalencia o incidencia no se ha descrito, se estima que 30-40% de los pacientes con cirrosis hepática que se encuentran hospitalizados pueden progresar a esta entidad1,3,4. La característica más importante es su elevada mortalidad a 28 días, estimada en el 30 al 78% dependiendo del número de órganos comprometidos1,5-8
El tratamiento de esta entidad se ha caracterizado por tres pilares: identificación y manejo de la comorbilidad que exacerba la patología, control de los síntomas y soporte hemodinámico.
El manejo farmacológico de la encefalopatía hepática se fundamenta en la el aclaramiento de los niveles de amonio9, basada en varios principios: la disminución de la difusión de amonio al torrente sanguíneo mediante su aumento en el tránsito intestinal, donde la lactulosa es el principal representante, adicionalmente este fármaco se suma a la acción de la rifaximina en la disminución de la flora bacteriana. Aunque su uso se prefiere por la baja absorción gastrointestinal, a largo plazo se ha asociado a infecciones por bacterias multidrogo-resistentes10,11. Otro mecanismo por el que se intenta disminuir la amonemia es actuando sobre el ciclo de la urea, favoreciendo el metabolismo y eliminación del amonio, este efecto es logrado mediante el uso de L-ornitina - L-aspartato, sin embargo, su empleo ha mostrado efecto «rebote», lo que se asocia a perpetuación de la encefalopatía, además su evidencia es aún controversial12.
Sin embargo, en múltiples ocasiones, la progresión de la falla hepática y la poca respuesta a medidas farmacológicas como las anteriormente descritas deja como única opción el THO, esto sólo si se cumplen los criterios de elegibilidad, ausencia de contraindicaciones, como infección activa, y se logra obtener un donante en corto tiempo. Teniendo en cuenta que el tiempo de espera promedio es de 118 días y que puede llegar hasta 1.081 días, es común que los pacientes fallezcan antes de acceder al trasplante hepático4,13-16. Frente a esta gran dificultad, en los últimos años se ha estudiado el uso de soportes de asistencia hepática extracorpórea para este tipo de pacientes, tanto como estabilización peritrasplante como opción terapéutica con el fundamento de la capacidad regenerativa del hígado17.
Un estudio publicado por Wiesmann et al. mostró que la frecuencia de uso de soporte hepático extracorpóreo en países desarrollados (Alemanía) es 0,39-0,47/100.000 habitantes, sin mayor variación entre el año 2007-2015, sin embargo, se ha modificado la frecuencia según la indicación, con un aumento en los últimos años en indicaciones asociadas a disfunción hepática secundaria a cirugía cardiotorácica8.
El uso de terapias de asistencia hepática extracorpórea se basa en la extracción de numerosas sustancias que se acumulan durante la disfunción hepática, incluyendo amonio, óxido nítrico, prostaglandinas, patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), especies reactivas de oxígeno, entre otras, que se han relacionado con el desarrollo de la encefalopatía y edema cerebral2,4,13. Adicionalmente, la depuración de estas sustancias crea un ambiente que facilita la regeneración hepática y de sus funciones o bien que permite un mayor tiempo de espera como estabilización y soporte puente al trasplante. El punto en común de los sistemas de asistencia hepática extracorpórea es el uso de albumina dada su capacidad de unión a proteínas. La diferencia entre cada sistema se basa en el tipo de membrana, tipo de columnas, modalidad de terapia de reemplazo renal usada, el volumen extracorpóreo utilizado y la necesidad de enriquecer el dializante con albumina. Así mismo, se pueden clasificar en técnicas relacionadas con la diálisis, como el sistema MARS y Single -Pass Albumin Dialysis (SPAD), o en otro grupo cuya técnica se caracteriza por la adsorción plasmática, como Prometheus13,18-20
El sistema MARS se desarrolló en 1993 en la Universidad Rostock en Alemania, y se basa en un sistema de alto flujo, set de cuatro membranas, incluyendo una membrana polisulfona impregnada con albumina que permite el paso de moléculas menores a 50 kDa al filtro dializante, una membrana de intercambio iónico y una membrana de carbón activado18-20.
Los beneficios clínicos, más allá de la plausibilidad biológica, se han reportado en estudios desde el 2000. Dentro de estos beneficios se encuentra una menor mortalidad, con un riesgo relativo de 0,84 en el grupo control (terapia médica estándar versus soporte hepático extracorpóreo)20-22. Así mismo, estudios han evidenciado una disminución de bilirrubinas y ácidos biliares, sin inestabilidad hemodinámica, por el contrario, con elevación de cifras tensionales, además disminución en el grado de la encefalopatía23-26. El estudio más grande y significativo de MARS en FHAC es el estudio europeo RELIEF publicado en el 2013 con una población de 189 pacientes, el cual a pesar de no demostrar el objetivo primario en la mejoría en sobrevida a los 28 días, tuvo resultados que favorecían a la terapia MARS en cuanto a mejoría de la EH y del síndrome hepatorrenal, sin diferencia en presencia de eventos adversos5.
Un metaanálisis reciente del uso de MARS en 285 pacientes con FHAC confirmó la mejoría significativa en los niveles de bilirrubina y de creatinina en un corto periodo de tiempo (cuatro días), así mismo, mostró un consistente beneficio en la función cerebral con una reducción de los pacientes con EH clínicamente significativa. Finalmente, a pesar de que no se observó una mejoría en la sobrevida, en un análisis post hoc los pacientes expuestos a mayor número de sesiones (más de cuatro) presentaron una mejor sobrevida con respecto a los que recibieron menos sesiones, demostrando que una terapia de alta intensidad es un factor pronóstico independiente junto al MELD y la disfunción de órganos27.
Un análisis retrospectivo publicado en 2017 que comparó la terapia médica estándar y el sistema de MARS en pacientes con FHAC no evidenció mejoría en la sobrevida en general, sin embargo, el análisis de subgrupo con mayor severidad de la enfermedad (ACLF > 2) sí tuvo mayor sobrevida en comparación con los pacientes tratados con terapia estándar, con mortalidad de 9,5 vs. 50% a los 14 días, comparando MARS con terapia médica estándar17. De igual manera, un estudio prospectivo aleatorizado publicado en el año 2000 donde se incluían pacientes con síndrome hepatorrenal, demostró una diferencia estadísticamente significativa en la sobrevida a 30 días en los pacientes que recibieron terapia MARS7.
Un metaanálisis publicado por Alshamsi et al., con más de 1.700 pacientes, en donde se incluye tanto falla hepática aguda como FHAC parecería apoyar una disminución en la mortalidad en pacientes tratados con terapias de soporte hepático extracorpóreo; a pesar de esto, la heterogenicidad de los estudios y de los resultados no permite establecer una clara asociación de este desenlace22.
Los eventos adversos asociados a este tipo de terapias son predominante hipotensión o hipertensión, sangrado, trombocitopenia e infecciones, como lo evidencia los datos publicados por Schmidt, et al.26; pero otros estudios han documentado su seguridad, en especial en los dos eventos más temidos en estos pacientes, con perfil hemostático de seguridad y con aumento de resistencia vascular periférica y de TAM en personas tratadas con MARS28-30.
En cuanto a costo efectividad múltiples estudios han mostrado que el sistema MARS es costo efectivo en comparación con otras medidas de asistencia hepática extracorpórea y terapia medica estándar, tanto en su uso en FHAC, como en falla hepática aguda31-33.
ConclusionesLos métodos de asistencia hepática extracorpórea, como el sistema MARS, ofrecen una posibilidad terapéutica en un subgrupo de pacientes con FHAC, como lo muestra el caso reportado, y aunque faltan estudios que permitan establecer con más seguridad y eficacia el uso de este tipo de terapias, su implementación abre una línea adicional de manejo en pacientes con alta tasa de mortalidad y que en ocasiones dependen de medidas avanzadas como el THO para sobrevivir. Adicionalmente provee no solo la posibilidad de ofrecer una terapia de estabilización y puente a trasplante, sino que en ocasiones puede lograr la recuperación de la falla hepática aguda.
FinanciaciónEste trabajo no ha recibido ningún tipo de financiación.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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