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Original
DOI: 10.1016/j.acci.2020.02.002
Acceso a texto completo
Disponible online el 30 de Junio de 2020
Intermediarios del ciclo de Krebs en sepsis: una revisión sistemática
Krebs cycle intermediates in sepsis: A systematic review
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Juan Daniel Caicedo Ruiza,
Autor para correspondencia
jdcaicedor@unal.edu.co

Autor para correspondencia.
, Juan José Diaztagle Fernándeza,b,c, Jorge Iván Alvarado Sáncheza, Sergio Iván Latorre Alfonsob,c, Martin Ocampo Posadab,c, Luis Eduardo Cruz Martíneza,b
a Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Sede Bogotá, Bogotá, Colombia
b Facultad de Medicina, Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud, Bogotá, Colombia
c Departamento Médico, Servicio de Medicina Interna, Hospital de San José de Bogotá, Bogotá, Colombia
Recibido 10 octubre 2019. Aceptado 13 febrero 2020
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Resumen
Introducción

La persistencia del funcionamiento del ciclo de los ácidos tricarboxílicos (CAT) en estados de choque ha sido documentada, así como la «fragmentación» de sus reacciones enzimáticas en modelos celulares de hipoxia, lo que en conjunto permite la persistencia de reacciones catabólicas.

Objetivo

Identificar estudios que cuantificaron intermediarios del CAT en modelos animales de sepsis y en pacientes sépticos.

Fuentes de datos Búsqueda electrónica en PubMed, Embase, Cochrane y LILACS y revisión manual de bibliografía de artículos incluidos, hasta diciembre de 2018.

Criterios de selección Investigaciones en las cuales se midieran intermediarios del CAT a nivel tisular o sanguíneo en pacientes sépticos o modelos animales de sepsis.

Resultados

Se identificaron 2.478 artículos, 10 de los cuales fueron incluidos. Cinco se realizaron en modelos animales, evaluaron los intermediarios en tiempos diferentes de evolución y en diferentes tejidos, encontrando concentraciones aumentadas, normales y disminuidas de los intermediarios. Los 5 restantes fueron en humanos y midieron los metabolitos en sangre. En 4 se identificaron incrementos de las concentraciones de intermediarios en pacientes no sobrevivientes y con peor pronóstico, y en 3 se reportaron descensos de las concentraciones en sobrevivientes o en pacientes con descenso de la severidad de la disfunción orgánica.

Conclusiones

Se identificaron pocos artículos que evaluaran los metabolitos del CAT. Los resultados indican diferentes cambios en las concentraciones de estos intermediarios a nivel tisular y sanguíneo, lo cual puede corresponder a la respuesta metabólica órgano-específica que se observa en la sepsis y al comportamiento temporal y dinámico del metabolismo durante las diferentes fases de la sepsis.

Palabras clave:
Ciclo del ácido cítrico
Ciclo de los ácidos tricarboxílicos
Sepsis
Choque séptico
Metabolismo intermediario
Disfunción mitocondrial
Abstract
Introduction

The continued functioning of the tricarboxylic acids cycle (TAC) in shock states has been documented. Along with the ‘fragmentation’ of their enzymatic reactions in cellular models of hypoxia this enables the catabolic reactions to continue to take place.

Objective

To identify studies that quantified TAC intermediaries in animal models of sepsis and in septic patients.

Data sources Electronic search in PubMed, Embase, Cochrane and LILACS and manual review of bibliography of articles included, until December 2018.

Selection criteria A study in which TAC intermediaries were measured at the tissue or blood level in septic patients or animal models of sepsis.

Results

A total of 2,478 articles were identified, of which 10 were included. Five were performed in animal models. The intermediaries were evaluated at different times of evolution and in different tissues, finding increased, normal and decreased concentrations. The remaining 5 were in humans, and measured blood metabolites. In 4 of them, there was an increase in the concentrations of intermediaries in non-surviving patients and in those with a worse prognosis. In 3 decreases in concentrations were reported in survivors or in patients with a decrease in the severity of organic dysfunction.

Conclusions

Few articles were identified to evaluate CAT metabolites. The results indicate different changes in the concentrations of these intermediates at tissue and blood levels, which may correspond to the organ-specific metabolic response observed in sepsis and to the temporal and dynamic behaviour of metabolism during the different phases of sepsis.

Keywords:
Citric acid cycle
Tricarboxylic acid cycle
Sepsis
Septic shock
Intermediate metabolism
Mitochondrial dysfunction
Texto completo
Introducción

El ciclo de Krebs se considera tradicionalmente como una vía cíclica que únicamente opera acoplada a la fosforilación oxidativa y cuyo funcionamiento se encuentra limitado por la biodisponibilidad de 3 factores: oxígeno, equivalentes reductores en su forma oxidada (NAD+ - FAD+) y acetato. Si se consideran las descripciones realizadas por Sir Hans A. Krebs, es posible entender que es una vía destinada a la oxidación del acetato (Acetil-CoA) sin generar un metabolito «final» evitando la acumulación de un subproducto metabólico gracias a su funcionamiento cíclico1. El ciclo de los ácidos tricarboxílicos (CAT) hace posible utilizar el esqueleto de acetato mediante su condensación con oxalacetato sintetizando citrato (ácido tricarboxílico de 6 carbonos), ácido que mediante su descarboxilación secuencial genera 2 moléculas de dióxido de carbono (CO2) además de equivalentes reductores (NADH y FADH)2.

En condiciones hipóxicas se asume que el funcionamiento del CAT se encuentra detenido. Esta suposición parte de una perspectiva tradicional en la cual la ausencia de oxígeno genera una alteración en el funcionamiento de la fosforilación oxidativa3–5. Se ha propuesto que esta alteración no radica en la detención de la cadena transportadora de electrones sino en su disfunción, lo cual conlleva la acumulación de radicales libres y el descenso en la producción de ATP6,7. Dentro de este paradigma se asume que el CAT se encuentra «apagado», y que su funcionamiento se limita debido al incremento en la relación NADH/NAD+.

En la sepsis y el choque séptico se ha propuesto que ocurre un descenso en el funcionamiento cíclico del CAT debido a que esta patología se encuentra asociada con una disfunción microvascular que deriva en una limitación del aporte de oxígeno (DO2)8,9. Sin embargo, las alteraciones que impactan el consumo de oxígeno (VO2) en la sepsis no se centran únicamente en el descenso del DO2 sino también en alteraciones en su utilización. Esta disfunción en la utilización del oxígeno se conoce como hipoxia citopática, la cual se caracteriza por una alteración en el funcionamiento mitocondrial y es una característica esencial en la fisiopatología de la sepsis10–12. En el anterior escenario se ha supuesto que el CAT se encuentra inhibido ya que los factores de los cuales depende su funcionamiento se hallan en cantidades limitadas, como es el caso del oxígeno y del NAD+, o bien se encuentra comprometido su funcionamiento por la inhibición del ingreso del piruvato a la mitocondria, por tanto, la obtención de energía celular recae en la glucólisis debido a su funcionamiento citoplasmático y a la posibilidad de obtener ATP a partir de las reacciones de fosforilación a partir del sustrato13,14.

Sin embargo, el CAT posee ciertas características evolutivas y bioquímicas que le confieren a sus enzimas un funcionamiento diferencial pese al descenso de la biodisponibilidad del oxígeno. Lo anterior se sustenta principalmente en 3 hallazgos: 1) en condiciones de hipoxia y durante la respuesta catabólica de la sepsis, se ha observado que las reacciones que constituyen la anaplerosis (reacciones de ingreso al ciclo) mantienen el CAT funcionante15, especialmente la reacción de la enzima glutamato deshidrogenasa (GDH) la cual es clave durante la reprogramación metabólica que ocurre durante los estados de hipoxia tisular16; 2) las enzimas del CAT operan de forma anaerobia en organismos procariotas1,17 y en algún momento de la evolución del reino eucarionte previo a la inclusión de la maquinaria mitocondrial; estas mismas enzimas hacían parte de rutas no cíclicas que derivan en la acumulación de subproductos como el succinato manteniendo el estado óxido-reductor de la célula mediante la oxidación del NADH sin depender de la presencia de oxígeno18,19; 3) el funcionamiento del CAT es capaz de fraccionarse, aunque la enzima alfa-cetoglutarato deshidrogenasa (αCGDH) es una enzima irreversible que depende de NAD+ y se considera la enzima limitante del ciclo; en modelos de hipoxia celular se ha observado que el CAT fracciona su funcionamiento y obtiene NAD+ a partir de la reversión de la reacción catalizada por la malato deshidrogenasa (MDH), permitiendo mantener el funcionamiento de la αCGDH20.

Literatura reciente ha evidenciado el cambio en el funcionamiento del CAT en condiciones de choque e hipoxia21–23. Igualmente, se ha establecido en otros escenarios la importancia del reordenamiento de las reacciones del CAT para favorecer la reprogramación metabólica de la célula y la tolerancia a la hipoxia24,25. Adicionalmente, existe evidencia experimental en torno a un fenómeno de reprogramación metabólica durante la sepsis26. El propósito de esta revisión sistemática es identificar la evidencia en torno a la cuantificación de los intermediarios del CAT en modelos animales de sepsis y en humanos, con un interés en identificar el comportamiento temporal de estos intermediarios en diferentes contextos.

Métodos

Para la realización de esta revisión sistemática se siguieron las recomendaciones pertinentes de la declaración PRISMA27 (apéndice A del material adicional). Nuestra revisión no se registró en PROSPERO. Los estudios seleccionados debían desarrollarse en modelos animales de sepsis o ser producto de observaciones realizadas en pacientes con diagnóstico de sepsis o choque séptico. Dentro de la metodología y los resultados del artículo se debía encontrar la medición de intermediarios del CAT a nivel tisular o sanguíneo; no hubo restricción por tipo de estudio o idioma de la publicación.

Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura en la cual se incluyeron estudios originales publicados en formato de texto completo. La búsqueda incluyó estudios desde el primero de enero de 1950 hasta el 11 de diciembre de 2018, en las bases de datos Medline-PubMed, Embase-Elsevier, Cochrane Library y LILACS. La estrategia de búsqueda fue la siguiente: ((Citric Acid Cycle[MesH] OR Citric Acid Cycle* OR Tricarboxylic Acid Cycle* OR Krebs Cycle) OR (Mitochondria[MesH] OR Mitochondrion OR Mitochondria) OR (citrates[MesH] OR Citrate) OR (Succinates[MesH] OR Succinic OR succinate) OR (malate OR malic acid[supplementary concept] OR malic) OR (fumarates[MesH] OR fumaric OR fumarate OR Fumarate Esters) OR (Oxaloacetates[MesH] OR Oxosuccinates OR Ketosuccinates OR Oxaloacetic Acids OR Oxaloacetate) OR (Isocitrates[MesH] OR isocitrate) OR (succinyl-coenzyme A[Supplementary Concept] OR succinyl-CoA OR succinyl-coenzyme A OR succinyl CoA OR succinyl coenzyme A) OR (lactate OR lactates[MesH]) AND ((Shock, Septic[MesH] OR Septic Shock OR Toxic Shock OR Endotoxic Shock) OR (sepsis[MesH] OR Severe Sepsis OR Pyemia* OR Pyohemia* OR Pyaemia OR Septicemia OR Blood Poisoning OR sepsis)).

Dos autores (JDC y JJD) revisaron los títulos y resúmenes de la búsqueda, identificando los estudios que cumplieron con los criterios de selección. Los desacuerdos entre los investigadores se solucionaron mediante consenso con un tercer autor (SLT), una vez leído el texto completo del artículo.

Los datos obtenidos de cada estudio fueron: autores, años de publicación, tipo de estudio (biomodelo animal o estudio en humanos), mecanismo de inducción de sepsis o endotoxemia en el caso de los biomodelos animales, definición de sepsis empleada en el caso de estudios realizados en humanos, concentración a nivel sanguíneo o tisular de los intermediarios del CAT y, en caso de estar disponible, el tiempo entre el inicio de la sepsis y la obtención de las muestras de tejido o sangre.

La evaluación del riesgo de sesgos se efectuó aplicando la propuesta de Altman para los estudios en humanos28, y la herramienta SYRCLE para los estudios en animales. Esta última herramienta utiliza un sistema de semaforización para evaluar el riesgo de sesgo, que para el presente caso se realizó sobre 5 dominios: selección, asignación, detección, pérdida de animales y sesgo de reporte29.

Resultados

Selección de estudios. Nuestra búsqueda identificó 2.478 artículos de los cuales 80 se enfocaban en la actividad del CAT, y finalmente 10 de estos cuantificaban sus intermediarios en modelos animales o humanos (fig. 1).

Figura 1.

Proceso de selección de los estudios.

(0,21MB).

Características de los estudios. Cinco corresponden a estudios en animales que midieron a nivel tisular estos intermediarios y utilizaron como controles animales sin sepsis (tabla 1). Los 5 estudios restantes midieron los intermediarios a nivel sanguíneo en pacientes con diagnóstico de sepsis (tabla 2).

Tabla 1.

Características y resultados de estudios en animales

Autores/Año  Tipo de biomodelo  Muestra analizada  Tiempo entre el inicio del modelo y la toma de la muestra  Comportamiento en los intermediarios del CAT vs. controles 
Liu y Zhang., 198530  Caninos. Choque por endotoxemiaLPS-B de E. coli (1mg/kg en bolo)  Tejido hepático  1h y 21h: ↓αCG ≈ 50%2h: ↓αCG, ↓MAL ≈ 50%↑OAA ≈ 200% 
Hotchkiss et al., 199132  Ratas. Ligación y punción cecal  Tejido cardiaco  36-4236-42h: CIT, αCG, MAL, ≈ sin cambios significativos 
Whelan et al., 201431  Ratas. Ligación y punción cecal  Tejido hepático  88h: ↑CIT ≈ 400%, ↑SCO ≈ 183%,↑FUM ≈ 142%, ↑ MAL ≈ 152% 
Waltz et al., 201534  Ratas. Ligación y punción cecal  Tejido renal  88h: ↓FUM ↓ MAL ≈ 10-20%SCOA, SUCC ≈ sin cambios significativos 
Lado-Abeal et al., 201833  Porcinos. Sepsis por endotoxemia. LPS de E. coli O111-B4 (3,5μg/kg en bolo - infusión continua a 3,5μg/kg/h)  Tejido cardiaco  7272h: CIT, SUCC, FUM, MAL, ≈ sin cambios significativos 

αCG: alfa-cetoglutarato; CAT: ciclo de los ácidos tricarboxílicos; CIT: citrato; FUM: fumarato; LPS: lipopolisacárido; MAL: malato; OAA: oxalacetato; SCOA: succinil-CoA; SUCC: succinato.

Tabla 2.

Características y resultados de estudios en humanos

Autores/Año  Tipo de estudio (número de pacientes sépticos)  Definición de sepsis usada en el estudio  Tiempo entre el inicio del modelo y la toma de la muestra  Comportamiento en los intermediarios del CAT vs. controles 
Langley et al., 201335  ProspectivoObservacional(n=173)  Sepsis: Consenso 2001  Posterior al diagnóstico de sepsis  Pacientes sobrevivientes vs. control sano: ↓CIT - MALPacientes no sobrevivientes vs. control sano: ↑CIT - MAL 
Mickiewicz et al., 201438  RetrospectivoObservacional(n=39)  Choque séptico: Consenso 2001  Posterior al diagnóstico de choque  ↑SUCC ≈ 127% 
Fedotcheva et al., 201539  Casos y controles(n=7)  Sepsis: Consenso 2001  Posterior al diagnóstico de DMO  Pacientes con DMO vs. pacientes con SIRS:↓FUM ≈ 60%, ↓αCG, ↓SUCC ≈ 66%↓MAL ≈ 90% 
Liu et al., 201637  ProspectivoObservacional(n=50)  Choque séptico: Consenso 2001  Posterior al diagnóstico de choque  Pacientes no supervivientes vs. supervivientes: ↑CIT ≈ 223%, ↑αCG ≈ 217%, ↑SUCC ≈ 266%, ↑MAL ≈ 383% 
Cambiaghi et al., 201736  ProspectivoObservacional(n=29)  Choque séptico: Consenso 2001  Posterior al diagnóstico de choque  Pacientes con descenso de SOFA4 vs. descenso de SOFA<4: ↓CIT 

αCG: alfa-cetoglutarato; CAT: ciclo de los ácidos tricarboxílicos; CIT: citrato; DMO: disfunción multiorgánica; FUM: fumarato; MAL: malato; OAA: oxalacetato; SCOA: succinil-CoA; SIRS: síndrome de respuesta inflamatoria sistémica; SUCC: succinato.

Riesgo de sesgo de los estudios. La evaluación de la calidad de los estudios se realizó con las clasificaciones de Altman y SYRCLE (apéndice B del material adicional).

Síntesis de los resultados. Los estudios en animales se realizaron en diferentes modelos de sepsis: 2 de endotoxemia (uno canino y otro porcino) y 3 de punción cecal en ratas, y evaluaron el CAT en tejidos renal, cardiaco y hepático. Dos estudios mostraron el incremento de los intermediarios del CAT: Liu y Zhang30 reportaron un incremento temprano de los niveles del oxalacetato y Whelan et al.31 identificaron un incremento de varios intermediarios del CAT. Otros 2 no mostraron variaciones de las concentraciones, Hotchkiss et al.32 encontraron estabilidad en las concentraciones de citrato, cetoglutarato y malato al igual que Lado et al.33, mientras que en el estudio de Waltz et al.34 se reportó un descenso de fumarato y malato a nivel renal.

En cuanto a los estudios realizados en humanos, el estudio Langley et al.35 es el estudio con mayor fortaleza metodológica (apéndice B del material adicional). En este se reportó un descenso en la concentración de citrato y malato en pacientes con sepsis que sobrevivieron en comparación con controles con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) sin infección, hallazgo semejante a los resultados de Cambiaghi et al.36 que evidenciaron la disminución de los niveles de citrato en los pacientes que disminuyeron el puntaje de SOFA. Sin embargo, en otros grupos de pacientes con sepsis se ha encontrado un aumento de los intermediarios del CAT. Langley et al.35 observaron también un incremento en la concentración de estos intermediarios en los pacientes no sobrevivientes en comparación con el grupo control. Liu et al.37 identificaron en una cohorte de pacientes supervivientes con choque séptico el incremento en la concentración de citrato, cetoglutarato, succinato y malato; y Mickiewicz et al.38 reportaron el incremento de succinato en pacientes con choque séptico vs. controles con SIRS, incluyendo el succinato en un modelo predictivo de mortalidad en compañía de otros metabolitos. Finalmente, Fedotcheva et al.39 evidenciaron el descenso de varios intermediarios del CAT en el plasma de pacientes con sepsis en distintas fases de falla orgánica en comparación con individuos sanos.

Discusión

En los resultados de la presente investigación, se identificaron pocos estudios que midieran los metabolitos de CAT en sangre o tejidos, de los cuales 5 fueron realizados en modelos animales. Liu y Zhang evaluaron tejido hepático de un modelo canino de endotoxemia inducido por dosis altas de lipopolisacárido, encontrando un descenso temprano en la concentración de los intermediarios del CAT con una relación NADH/NAD+ conservada, lo cual implicaría un cambio en el estado óxido-reductor intramitocondrial con una tendencia hacia un estado más reductor donde se inhiben las deshidrogenasas del CAT, sin afectar las relaciones de estos equivalentes a nivel tisular30. En este estudio la elevación del oxalacetato es concordante con la inhibición de la ruta gluconeogénica que se ha descrito en la sepsis y que se relaciona con un descenso en los niveles de citrato. Este descenso en la actividad del CAT se encuentra en consonancia con los resultados de los estudios de Vary et al., quienes evidenciaron en la década de los 80 la inhibición de la enzima PDH en modelos animales y celulares de choque por endotoxina40.

Sin embargo, estas observaciones contrastan con resultados de estudios realizados en otros tipos de biomodelos animales de sepsis y endotoxemia que analizaron tejido diferente al hepático. Hotchkiss et al. y Lado et al. evaluaron tejido cardiaco en modelos de endotoxemia en ratas y porcinos, evidenciando la estabilidad a las 48 y 72h, respectivamente, de varios intermediarios del CAT32,33. De manera paralela, en estudios en pacientes con sepsis, Zhang et al. reportaron que la proporción de piruvato que entra al CAT mediante su conversión en Acetil-CoA durante la sepsis no difiere de la encontrada en individuos normales41, por lo que no es posible asegurar la detención total y constante de la actividad enzimática de la PDH durante la sepsis ya que su funcionamiento depende de su regulación a nivel tisular y de la temporalidad de la noxa séptica42–44. Adicionalmente, Whelan et al. en un modelo murino de punción cecal observaron la persistencia en el funcionamiento del CAT a nivel hepático, incluso en condiciones en las cuales la cadena transportadora de electrones se encontraba inhibida, corroborando el funcionamiento del CAT a partir de sustratos diferentes a la glucosa durante la sepsis31; sin embargo, en un modelo de sepsis semejante al de estos autores, Waltz et al. no reprodujeron los mismos resultados, cuando evaluaron el CAT en tejido renal, observando una disminución de fumarato y malato34. A partir de estos resultados se puede entender que a nivel tisular la actividad del CAT durante la sepsis es órgano-específica y posiblemente tiempo-dependiente, por lo que se puede observar su activación, su estabilidad o su inhibición dependiendo del tejido y la severidad de la sepsis.

En cuanto al comportamiento de los intermediarios del CAT en pacientes sépticos, su ascenso ha sido documentado de manera indirecta en sepsis en estudios realizados en pacientes en estado crítico45,46, siendo posible suponer que la elevación inicial de los intermediarios del CAT implica la presencia de un metabolismo catalítico; en estas circunstancias se genera la acumulación de metabolitos terminales que ocupan diferentes partes del CAT como producto de un alto consumo de fuentes energéticas, en especial lípidos y glucosa, constituyendo así una respuesta hipermetabólica que se ha descrito durante la sepsis y el trauma severo47,48.

En los resultados de la revisión sistemática, los estudios en humanos nos ofrecen perspectivas adicionales para el análisis del funcionamiento del CAT. Los estudios de Langley et al., Cambiaghi et al., y Liu et al.35–37 indican que diversos intermediarios del CAT se encuentran disminuidos en sangre en la población de pacientes que sobrevivieron o que tuvieron menor disfunción orgánica, lo cual hace plausible que el funcionamiento del CAT incorpore estos intermediarios a través de su funcionamiento anaplerótico, y de esta forma el funcionamiento del ciclo a nivel tisular favorece el descenso de los intermediarios a nivel plasmático. A partir de estos hallazgos, es posible suponer la ausencia de anaplerosis y por tanto una acumulación de «combustibles» a nivel plasmático en individuos no sobrevivientes. Este hallazgo se relaciona con lo encontrado en las investigaciones de la década de los 80 de Cerra et al., quienes indicaron de una manera reveladora para la época que los pacientes no supervivientes exhiben un estado metabólico catabólico con un predominio sostenido de la elevación de aminoácidos ramificados49. La hipótesis de este comportamiento metabólico se centraba en una capacidad preservada de los supervivientes para incorporar sustratos del metabolismo intermediario en el CAT, lo cual se encontraba limitado para los pacientes no supervivientes, dando lugar a su elevación plasmática de manera sostenida.

En contraste con la interpretación anterior, Fedotcheva et al. observaron niveles disminuidos de algunos metabolitos del CAT en pacientes con disfunción multiorgánica, comparados con controles, y plantearon que en la etapa de disfunción multiorgánica de la sepsis el descenso de los intermediarios del CAT se puede explicar por la presencia de un metabolismo hibernante, lo cual es interpretado como un hipometabolismo con disminución de la actividad mitocondrial39.

Datos obtenidos de la biología animal y de otros modelos animales de choque ofrecen otros argumentos en el camino de poder explicar el comportamiento tisular y plasmático de los intermediarios del CAT que se observa en los pacientes sépticos. En la literatura sobre metabolismo hibernante de especies de mamíferos, el descenso de los intermediarios del CAT a nivel plasmático ejemplifica un metabolismo persistentemente deprimido, lo cual permite conservar las reservas energéticas tisulares50–52, explicación que es concordante con la interpretación de Fedotcheva et al.39. Se puede interpretar que el descenso en las concentraciones de los intermediarios del CAT que se documenta en los individuos supervivientes corresponda a una fase de recuperación metabólica en la cual el CAT reestablece su funcionamiento basal y recupera el balance entre la cataplerosis y la anaplerosis. Un comportamiento diferente es el que se observa en individuos con disfunción de órgano o en no supervivientes, ya que en este caso el descenso en las concentraciones del CAT se asociaría con la detención del funcionamiento metabólico y la aparición de quiescencia metabólica a nivel tisular.

La cinética de los intermediarios del CAT también se ha investigado recientemente mediante análisis metabolómicos en otros tipos de choque. Estos estudios reportan la elevación de los intermediarios del CAT en fases tempranas del choque hemorrágico23,53 al igual que en biomodelos de isquemia/reperfusión21,22,54,55. Los datos reportados en estos análisis permiten asociar la elevación plasmática de los intermediarios del CAT con un funcionamiento diferente del ciclo en condiciones en las cuales la fosforilación oxidativa se encuentra bajo condiciones de descenso en la biodisponibilidad o en la utilización del oxígeno. En la última década, en diferentes modelos celulares de hipoxia y modelos tumorales, se ha documentado la reversión de algunas reacciones bioquímicas del CAT20,51. Específicamente, la reversión de la reacción de la malato deshidrogenasa permite la oxidación del NADH reestableciendo en algún grado el estado óxido-reductor mitocondrial y con esto la preservación del funcionamiento de la αCGDH que depende de NAD25,56, manteniendo la continuidad del CAT en condiciones de hipoxia tisular e incluso durante la inhibición de la PDH17,21 (fig. 2). Este funcionamiento fraccionado del CAT permite mantener el catabolismo de fuentes energéticas y como consecuencia de su fragmentación se presenta la acumulación de subproductos metabólicos tal como el succinato.

Figura 2.

En condiciones de hipoxia el CAT opera revirtiendo el funcionamiento de la MDH, lo que permite sostener la reacción irreversible de la KGDHC y con esto la anaplerosis del ciclo. El funcionamiento fragmentado del CAT ocurre por dos vías: la vía anterógrada (flechas verdes), que sigue el funcionamiento basal del CAT (flechas negras), y una vía retrógrada (flechas rojas), que abraca la reversión de las reacciones llevadas a cabo por las enzimas MDH, FMS y SDH. Adaptado de Chinopoulos20.

(0,32MB).

Con los datos encontrados en la presente revisión y las investigaciones en torno al metabolismo en sepsis es posible proponer una hipótesis frente al comportamiento de los intermediarios del CAT: en una fase inicial, la elevación de los intermediarios a nivel sanguíneo y tisular puede corresponder a una respuesta catabólica que incorpora múltiples sustratos del metabolismo intermediario hacia la obtención de energía, incluso, durante un descenso en la función de la fosforilación oxidativa34,38 (fig. 3). Sin embargo, en una fase posterior, el sostenimiento de esta respuesta hipercatabólica puede ser producto de una alteración severa en el metabolismo celular ya que en pacientes que no sobreviven a la sepsis se encuentra la elevación de estos intermediarios en comparación con pacientes supervivientes y con pacientes con mejor pronóstico32,37,38, en quienes se observa un descenso a nivel plasmático de estos intermediarios, lo cual implicaría la reversión de la fase hipercatabólica inicial38 (fig. 3). En los individuos que persiste la respuesta hipercatabólica inicial, el descenso posterior de los intermediarios del CAT se encontraría relacionado con la aparición de un metabolismo hibernante36 en el que se preserva la supervivencia celular a costa de la función tisular; esta respuesta es considerada como «adaptativa» y según algunos autores es la causa primaria del desarrollo de la disfunción multiorgánica en la sepsis12 (fig. 3).

Figura 3.

Se representa el cambio de la concentración de los intermediarios del CAT a nivel sanguíneo conforme a la temporalidad de la noxa séptica de acuerdo con la interpretación de los estudios recopilados en nuestra revisión.

(0,13MB).

Limitaciones. Nuestra búsqueda generó un gran número de referencias iniciales y es posible que nuestros resultados no sean repetibles si se incluye dentro de los criterios de selección la cuantificación intracelular de los intermediarios del CAT o la determinación de actividades enzimáticas. Por otra parte, la cuantificación de los intermediarios del CAT es metodológicamente compleja y algunos de sus intermediarios poseen vidas medias muy cortas46, lo cual hace que la investigación en torno a sus niveles sea escasa.

Nuestras conclusiones parten de estudios en animales en los cuales se ha documentado la respuesta metabólica a nivel tisular mediante la inducción de condiciones que se asemejan a la sepsis, como son los modelos de punción-ligación cecal y endotoxemia por lipopolisacárido, por lo tanto, no es posible extrapolar totalmente las respuestas evidenciadas al metabolismo tisular humano durante la sepsis.

En cuanto a los estudios encontrados en humanos, estos se caracterizaron por incluir un escaso número de pacientes. Todos llevaron a cabo un muestreo por conveniencia, no se realizaron análisis estadísticos multivariados en la mayoría de los estudios que evaluaron los metabolitos como variables pronóstico (apéndice B del material adicional) y no todos los artículos reportaron el origen de la sepsis, por lo que establecer paralelismos o divergencias entre sus reportes no está exento de un grado variable de error. Adicionalmente, ningún estudio utiliza la definición del SEPSIS-3, por lo que es posible que estudios que utilicen la definición actual documenten alteraciones metabólicas más severas y con esto sea posible caracterizar de mejor manera la respuesta metabólica a la sepsis.

Por último, dentro del paradigma de la investigación en sepsis, la cuantificación del funcionamiento del CAT no se ha profundizado en los últimos años debido a que tradicionalmente se supone su inhibición en condiciones hipóxicas y actualmente la reprogramación metabólica durante la sepsis se estudia con otras metodologías.

Propuestas futuras. Es importante resaltar que para intentar esclarecer el comportamiento del CAT en la sepsis se hace necesario analizar la cinética de estos intermediarios mediante estudios en modelos animales destinados a cuantificar estos metabolitos durante el transcurso de la sepsis bajo diferentes niveles de severidad. De acuerdo con nuestra perspectiva, la investigación en torno a la anaplerosis y la cataplerosis del CAT contribuye al entendimiento de la reprogramación metabólica que ocurre en la sepsis, reprogramación que no se limita únicamente a la alteración de la fosforilación oxidativa y al daño por estrés oxidativo como marcadores de disfunción mitocondrial, sino que también incluye la respuesta dinámica del metabolismo intermediario a nivel tisular y plasmático.

Conclusión

Se identificaron pocos artículos que evaluaran los metabolitos del CAT a nivel tisular y plasmático. Los resultados de los estudios muestran que hay múltiples «patrones» de concentración de los intermediarios del CAT tanto a nivel tisular como a nivel sanguíneo, lo cual puede corresponder a la respuesta metabólica órgano-específica que se observa en la sepsis y al comportamiento temporal y dinámico del metabolismo durante las diferentes fases de la sepsis.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

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