Intra-individual variation of clozapine and norclozapine plasma levels in clinical practice

Abstract

Introduction

Clozapine plasma levels are useful to monitor drug compliance, and also to assess and to prevent some side effects. Recently, routine monitoring to all clozapine-treated patients has been proposed to prevent relapses. However, high intra-individual variability in plasma levels has been reported too, although these studies have some limitations.

Methods

We analysed differences between two clozapine plasma levels separated by at least one year in a subgroup of 28 outpatients (82% male, mean age 47.9 years-old) with diagnosis of non-affective psychosis in clinical remission whose clozapine doses and smoking habits remained unchanged.

Results

We found a non-significant increase in clozapine plasma levels [.30 mg/L (SD = .14) vs .32 (SD = .17); t = −.858, p = .40] and a significant decrease in norclozapine plasma levels [.27 (SD = .11) vs .22 (SD = .10); t = 3.27; p = .003]. Absolute coefficient of variation (CV) between first and second assessment were calculated. Forty-six and fifty-seven percent of cases had CV 20% in clozapine and norclozapine, respectively. CV of 50% was seen in 20.7% and 13.8% of clozapine and norclozapine test respectively. We discussed potential causes of such high CV.

Conclusions

Our study suggest high intra-individual variation even in a subgroup of very stable patients, which suggest that routine monitoring of these levels may be indicated in order to detect significant plasma variations. We think that clinicians should act with caution in case of a sudden decrease in plasma level. In the absence of obvious symptom severity variation, sources of intra-individual fluctuations might be considered first, before assuming poor compliance.

Resumen

Introducción

Los niveles plasmáticos de clozapina son útiles para monitorizar el cumplimento farmacológico pero también para evaluar y prevenir los efectos secundarios. Recientemente, se ha propuesto realizar controles plasmáticos a todos los pacientes para prevenir recaídas. A pesar de ello, también se ha documentado una alta variabilidad intra-individual aunque los estudios tienen algunas limitaciones.

Métodos

Aquí analizamos las diferencias entre dos determinaciones de niveles plasmáticos con al menos un año de diferencias en un subgrupo de 28 pacientes (82% hombres, media de edad = 47.9 años) con diagnósticos de psicosis no afectiva y en remisión clínica con dosis de clozapina y niveles de tabaquismo estable.

Resultados

Encontramos un incremento no significativo de los niveles de clozapina [.30 mg/L (SD = .14) vs .32 (SD = .17); t = −.858, p = .40] y un descenso significativo de la norclozapina [.27 (SD = .11) vs .22 (SD = .10); t = 3.27; p = .003]. Calculamos el coeficiente de variación absoluto (CV) entre la primera y segunda determinación. CV del 20% en los niveles de clozapina y norclozapina se encontró en el 46% y 57% de los casos respectivamente, mientras que el CV 50% se obtuvo en el 20.7% y 13.8%. Discutimos las causas potenciales de CV tan altos.

Conclusiones

Nuestro estudio encontró una alta variación intra-individual incluso en un subgrupo de pacientes especialmente estables, lo que sugiere que la monitorización rutinaria sería adecuada para detectar cambios significativos de los niveles. Creemos que los clínicos deberían ser cautos a la hora de asumir pobre cumplimiento terapéutico a la hora de explicar cambios de los niveles plasmáticos no acompañados de cambios clínicos.