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Revista Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo
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Inicio Revista Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo Formas familiares de carcinoma não medular da tiroide
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Vol. 9. Issue 2.
Pages 106-110 (July - December 2014)
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Vol. 9. Issue 2.
Pages 106-110 (July - December 2014)
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Formas familiares de carcinoma não medular da tiroide
Familial forms of non‐medullary thyroid carcinoma
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Tiago Leitea, Tiago Pimentaa,b, António Taveira‐Gomesa,c,
Corresponding author
ataveira@med.up.pt

Autor para correspondência.
a Faculdade de Medicina, Universidade do Porto, Porto, Portugal
b Serviço de Cirurgia Geral, Centro Hospitalar S. João, Porto, Portugal
c Serviço de Cirurgia Geral, Hospital Pedro Hispano, Porto, Portugal
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Tabela 1. Formas familiares de carcinoma não medular da tiroide
Resumo
Introdução

O carcinoma não medular da tiroide (CNMT) representa mais de 90% das neoplasias da tiroide. Este pode estar associado a várias síndromes ou surgir em famílias não sindrómicas sendo, neste caso, designado por carcinoma não medular familiar da tiroide (CNMFT).

Objetivos

Com este trabalho pretende‐se rever a incidência, patogénese e orientação clínica das formas familiares de CNMT.

Métodos

Pesquisa de artigos originais ou de revisão publicados na PubMed, entre janeiro de 2008 e dezembro de 2013, utilizando como termos de pesquisa: «familial nonmedullary thyroid carcinoma» e «FNMTC».

Conclusões

Este tema tem sido alvo de intensa investigação e debate, contudo, os genes envolvidos na sua patogénese são ainda pouco conhecidos, surgindo, consequentemente, a necessidade de elaborar novos estudos para melhor esclarecimento dos mecanismos envolvidos e eventuais modificações terapêuticas.

Palavras‐chave:
Tiroide
Carcinoma não medular
Neoplasia familiar
Abstract
Introduction

Non‐medullary thyroid carcinoma (NMTC) represents over 90% of thyroid neoplasms. This may be associated to various syndromes or arise in non‐syndromic families called, in this case, familial non‐medullary thyroid carcinoma (FNMTC).

Objectives

This paper aims to review the incidence, pathogenesis and clinical guidance of the familial forms of NMTC.

Method

The literature research, made at the PubMed database, was conducted between January 2008 and December 2013 using as key search terms: «familial nonmedullary thyroid carcinoma» and « FNMTC ».

Conclusion

This theme has been target of intense research; however the genes involved in its pathogenesis are still poorly known. Consequently, in order to understand the mechanisms involved and eventual therapeutic modifications, new tests and studies are needed.

Keywords:
Thyroid
Non‐medullary carcinoma
Familial neoplasia
Full Text
Introdução

O carcinoma da tiroide é a neoplasia endócrina maligna mais frequente, representando cerca de 95% de todas as neoplasias endócrinas malignas. A incidência deste carcinoma está a aumentar mais velozmente do que qualquer outro carcinoma1.

As neoplasias da tiroide podem ser classificadas com base no tipo celular em que têm origem. Assim, aquelas cuja proveniência é nas células parafoliculares denominam‐se de carcinoma medular da tiroide (CMT). Por outro lado, quando a sua origem se encontra em células foliculares designam‐se por carcinoma não medular da tiroide (CNMT). O CNMT inclui os subtipos papilar (CPT) e folicular (CFT) que são carcinomas diferenciados e constituem a maioria das neoplasias malignas da tiroide (>90%)2. Os tumores derivados de células foliculares são, na maioria dos casos, esporádicos. Contudo, a par de um grande progresso na identificação de alterações genéticas relacionadas, verificou‐se a presença de agregação familiar de carcinomas derivados de células foliculares da tiroide, designando‐se por formas familiares de CNMT.

As formas familiares de CNMT podem estar associadas a várias síndromes hereditárias (como a síndrome de polipose adenomatosa familiar (PAF), síndrome de hamartomas múltiplos, complexo de Carney tipo 1, síndrome de Werner e síndrome McCune‐Albright) ou surgir em famílias não sindrómicas. Enquanto os genes envolvidos nas síndromes supracitadas estão identificados, nos casos não relacionados com síndromes ainda são muito discutidos.

O objetivo deste trabalho é rever a incidência, patogénese e orientação clínica das formas familiares de CNMT.

Métodos

O carcinoma não medular familiar da tiroide (CNMFT) define‐se pela presença de carcinoma bem diferenciado com origem em células foliculares da tiroide em 2 ou mais familiares em primeiro grau, na ausência de predisposição hereditária ou causas ambientais2.

Para a realização deste trabalho foi efetuada uma pesquisa eletrónica na PubMed de artigos originais ou revisões utilizando como termos de pesquisa: «familial nonmedullary thyroid carcinoma» e «FNMTC»; em inglês e português, publicados entre janeiro de 2008 e dezembro de 2013, com full text disponível e relativos à espécie humana. As referências dos artigos selecionados foram revistas no sentido de identificar estudos não identificados com os critérios de pesquisa originais. Dos 70 artigos obtidos, foram selecionados 44 para a realização desta revisão.

Corpo da revisãoIncidência

Nos Estados Unidos da América previa‐se que em 2013 surgissem 60.220 novos casos de carcinoma tiroideu, correspondendo a uma taxa de 3,6% de todos os novos casos de cancro, com uma estimativa de mortalidade de 1.850 indivíduos, equivalendo a uma taxa de 0,3% de todos os falecimentos por cancro1.

O primeiro caso de CNMFT não associado a síndromes foi descrito em 1955, por Robinson e Orr, relativo a 2 gémeos de 24 anos com CPT3.

As formas familiares de CNMT são raras, estimando‐se que sejam responsáveis por 1‐6,3% de todos os casos de carcinoma da tiroide com um padrão autossómico dominante e penetrância incompleta4–7. No entanto, a verdadeira incidência da associação familiar de CNMT é desconhecida calculando‐se que o CPT seja esporádico em 45‐69% dos casos com apenas 2 membros da família afetados. Contudo, quando 3 ou mais membros familiares são envolvidos, especialmente na ausência de história de exposição a agentes carcinogéneos da tiroide, a existência de uma causa genética de CNMFT é praticamente certa2. Tal como no CPT esporádico, nas formas familiares de CNMT as mulheres são afetadas 2‐3 vezes mais do que os homens, o que pode estar associado a fatores hormonais. A idade média do diagnóstico é inferior aos casos esporádicos (39‐43 versus 46‐49 anos); todavia, esta diferença pode dever‐se a uma maior vigilância dos familiares8. Está descrita na literatura uma antecipação clínica na segunda geração de familiares afetados, com uma apresentação numa idade mais precoce e num estádio mais avançado9,10.

Patogénese

Os tumores familiares derivados de células foliculares compreendem um grupo heterogéneo de patologias, incluindo tanto tumores associados a síndromes como não sindrómicos6 (tabela 1).

Tabela 1.

Formas familiares de carcinoma não medular da tiroide

Sindrómico ou síndrome familiar tumoral com preponderância de tumores não tiroideus  Mutações associadas 
Síndrome de poplipose adenomatosa familiar (PAF)Síndrome de hamartomas múltiplos (síndrome de Cowden e síndrome de Bannayan‐Riley‐Ruvalcaba)Complexo de Carney tipo 1Síndrome de WernerSíndrome McCune‐Albright  APC (5q21)PTEN (10q23.3)PRKAR1α (17q23‐24)/2p16WRN (8p11‐21)GNAS1 (20q13.2) 
CNMFT   
Bócio multinodular familiar (BMF)Carcinoma papilar familiar da tiroide (CPFT) com células tiroideias oncocíticasCPFT associado a neoplasia papilar renal (CPFT/NPR)Carcinoma não medular familiar da tiroide tipo 1 (CNMFT 1)CNMFTCNMFTComplexo telómero‐telomerase  14q3219p13.21p13.2‐1q21‐1q222q21FTEN (8p23.1‐p22)FOXE1 (9q22.33)hTERT (5p15.33) 

CNMFT: carcinoma não medular familiar da tiroide; PAF: síndrome de poplipose adenomatosa familiar.

Síndrome tumoral familiar com preponderância de tumores não tiroideusSíndrome de polipose adenomatosa familiar

A PAF é uma síndrome hereditária autossómica dominante causada por mutações germinativas inativantes no gene supressor tumoral adenomatous polyposis coli (APC) no cromossoma 5q21, caracterizada por centenas de pólipos adenomatosos no cólon, com potencial maligno, que se desenvolvem durante o início da vida adulta. As manifestações extracólicas de PAF incluem osteomas, quistos epidérmicos, tumores desmoides, pólipos hamartomatosos do trato gastrointestinal superior, hipertrofia congénita do epitélio pigmentar da retina, hepatoblastomas e tumores da tiroide2,4–7,11–18.

Os tumores da tiroide associados a PAF têm uma prevalência de 2‐12%, apresentam um padrão histológico de crescimento tipicamente cribiforme‐morular (com áreas sólidas e um componente de células fusiformes, muitas vezes associado a fibrose marcada) e ocorrem mais frequentemente em mulheres com menos de 30 anos, cujo risco de carcinoma da tiroide é 160 vezes mais elevado do que na população geral. A maioria das mulheres com PAF e CPT, para além da mutação germinativa do APC, apresentam uma mutação somática do RET/PTC4–6,11–18. A variante cribiforme‐morular do CPT (vCM‐CPT) é muito rara na população em geral (representa cerca de 0,1‐0,2% de todos os CPT) e caracteriza‐se por uma expressão nuclear e citoplasmática aberrante de β‐cateninas, imunorreatividade para CK19, p53 e Bcl‐2 e perda de imunorreatividade para HBME‐1 e galactina‐3. O prognóstico da vCM‐CPT é semelhante ao da variante clássica com <10% dos casos a apresentar um comportamento clínico agressivo4,6,11–16.

A identificação num paciente de vCM‐CPT deve levantar a suspeita de PAF uma vez que esta variante especial é extremamente rara no CPT esporádico4,6,13–15.

Síndrome de hamartomas múltiplos

A síndrome de hamartomas múltiplos corresponde a uma patologia complexa causada por mutações inativantes hereditárias do gene supressor tumoral Phosphatase and tensin homolog (PTEN), ao nível do cromossoma 10q23.3 e inclui a síndrome de Cowden, assim como a síndrome de Bannayan‐Riley‐Ruvalcaba (SBRR)4,5,14–20.

Relativamente à síndrome de Cowden, cerca de 80‐85% dos doentes apresentam mutações patogénicas germinativas do PTEN e mais de 90% manifestam alterações fenotípicas por volta dos 20 anos. Até aos 30 anos de idade cerca de 99% dos pacientes apresentam, pelo menos, lesões mucocutâneas patognomónicas que incluem: triquilemomas, lesões papilomatosas e queratose acral6,14,16,19,20. Para além dos hamartomas, esta síndrome carateriza‐se pela presença de tumores da tiroide, da mama, do cólon, do endométrio e do cérebro17,20. O carcinoma folicular, que tem uma frequência de 5‐10%, constitui um critério major para o diagnóstico de síndrome de Cowden, enquanto bócio multinodular (BMN), nódulos adenomatosos múltiplos e adenomas foliculares, com uma frequência de 50‐67%, constituem critérios minor4–6,14,17,19,20.

No que concerne ao SBRR, associado ao atraso do desenvolvimento motor e intelectual, cerca de 60% dos pacientes afetados apresentam mutações patogénicas do PTEN que geralmente estão presentes na infância. Nesta síndrome estão também descritas alterações ao nível da tiroide (adenomas, tiroidite linfocítica/tiroidite de Hashimoto), malformações linfáticas/vasculares, elevação do palato, escoliose, convulsões, miopatias de armazenamento lipídico e hipersensibilidade articular, contudo, não existem critérios internacionais definidos para o diagnóstico6,17,20.

Um achado típico na síndrome de hamartomas múltiplos consiste na presença de múltiplos nódulos adenomatosos da tiroide, que apresentam uma grande variedade de alterações citoarquiteturais não específicas4,6,19,20. O subtipo histológico de carcinoma tiroideu mais frequente nesta síndrome é o folicular que, normalmente, é multicêntrico e progride a partir de um adenoma folicular pré‐existente4,6,14,16,19,20.

Complexo de Carney tipo 1

O complexo de Carney tipo 1 é uma doença autossómica dominante que resulta da mutação do gene PRKAR1α no cromossoma 17q23‐24. Em alguns casos a mutação do gene PRKAR1α não está presente, identificando‐se o envolvimento da região 2p16, contudo, ainda não se determinou qual o gene envolvido nestes casos. Esta patologia distingue‐se pela presença de pigmentação de pele e mucosas (nevos azuis), mixomas de tecidos moles, schwanomas e tumores da glândula pituitária, suprarrenal e testículo. Cerca de 11% dos pacientes têm envolvimento da tiroide, incluindo hiperplasia adenomatosa, quistos e carcinoma papilar ou folicular2,4–7,15–18,20.

Síndrome de Werner

A síndrome de Werner é uma doença autossómica recessiva relacionada com mutações do gene WRN no cromossoma 8p11‐21 e que se caracteriza pelo envelhecimento precoce, cataratas bilaterais, calcificações subcutâneas, atrofia muscular e diabetes. Estes pacientes apresentam uma elevada incidência de várias neoplasias, incluindo adenomas da tiroide e um risco aumentado de CPT (84%), único tumor presente em doentes caucasianos e o mais frequente em indivíduos japoneses, seguido de CFT (14%) e carcinoma anaplásico da tiroide (2%)4,15,16,18.

Síndrome de McCune‐Albright

A síndrome de McCune‐Albright é uma doença causada por mutação do gene GNAS1 no cromossoma 20q13.2 caracterizada por displasia fibrosa poliostótica, manchas café‐au‐lait e hiperfunção endócrina (incluindo a glândula pituitária, tiroide, suprarrenal e tecidos gonadais). A hiperfunção tiroideia pode estar ou não associada a bócio nodular ou difuso. Existem casos relatados sobre CPT, nomeadamente da sua variante de células claras4,5.

Carcinoma não medular familiar da tiroide

Ao contrário das formas tumorais associadas a síndromes, a patogénese das formas não sindrómicas ainda não está clarificada. Com o intuito de identificar os genes responsáveis por um aumento da predisposição de carcinoma da tiroide, têm sido realizados vários estudos de análise do genoma através da utilização de marcadores de microssatélites amplamente distribuídos em famílias com vários membros afetados. Até ao momento foram identificadas várias regiões associadas a uma maior predisposição familiar de CNMT. A primeira região estudada está associada ao BMN e localiza‐se no cromossoma 14q324,16,21–24. A segunda região identificada está relacionada com células tiroideias oncocíticas ao nível do cromossoma 19p13.2. Este facto foi corroborado por vários estudos, no entanto, foi também demonstrada a associação de células tiroideias oncocíticas com carcinoma esporádico. Atualmente, acredita‐se que esta região esteja envolvida numa minoria de casos de CNMFT2,4–7,15,16,18,21–26. Relacionado com o carcinoma papilar familiar da tiroide associado a neoplasia papilar renal (CPFT/NPR) foi localizada uma terceira região 1p13.2‐1q21‐222,4–7,15,16,18,21–26. Uma quarta região, associada a carcinoma não medular familiar da tiroide tipo 1 (CNMFT 1), foi identificada no cromossoma 2q212,4–7,15,16,18,21–26. Estudos recentes demonstraram a associação do FTEN, 8p23.1‐p22, com CNMFT2,4,6,18,23–25. Tomaz et al. relataram uma associação entre FOXE1 (9q22.33) e carcinoma esporádico e CNMFT em famílias portuguesas2,27,28. Suh et al. identificaram, em 110 membros de 38 famílias com CNMFT, 2 regiões relacionadas: 1q21 e 6q222,4,18,29. Ultimamente, o complexo telómero‐telomerase tem sido investigado observando‐se um encurtamento do telómero e um aumento da amplificação do gene higher telomerase reverse transcriptase (hTERT), localizado no cromossoma 5p15.33, em pacientes com CNMFT2,6,25,30–33.

ClínicaRecomendações de vigilância e tratamento

As recomendações relativas a doentes com formas familiares de CNMT são baseadas em estudos caso‐controlo, estudos retrospetivos ou opiniões de especialistas (grau C)2. De uma forma global todos os indivíduos diagnosticados com carcinoma da tiroide devem ter uma história clínica detalhada com vista a identificar potenciais formas familiares. A tiroidite de Hashimoto e o BMN podem estar associados com CNMFT pelo que, indivíduos com estas patologias e com familiares em primeiro grau com carcinoma da tiroide, devem ser submetidos precocemente a vigilância ecográfica da tiroide34,35.

Os familiares de indivíduos com CNMFT devem ser vigiados ecograficamente a partir dos 10 anos de idade ou 5‐10 anos antes da idade de aparecimento do carcinoma no membro familiar mais novo afetado2,34,36.

Após o diagnóstico de CNMFT deve ser realizada tiroidectomia total. Tendo em conta que existe alguma evidência de envolvimento ganglionar em indivíduos com CNMFT, deve‐se considerar a realização de dissecção ganglionar central profilática em tumores com tamanho superior a 1cm e ablação pós‐operatória com iodo radioativo2,34,35. Em estádios mais avançados ou quando a ecografia pré‐operatória demonstra adenopatias ou nódulos linfáticos suspeitos no compartimento cervical lateral, deve‐se ponderar a dissecção ganglionar lateral do pescoço34,35.

Todos os pacientes submetidos a tireoidectomia total devem realizar terapêutica hormonal tiroideia, mantendo valores apropriados de supressão de TSH2.

Atualmente, o papel da tiroidectomia profilática, realizada em pacientes com nódulo(s) da tiroide e 2 membros familiares afetados, é bastante controverso. A base desta medida preventiva suporta‐se no facto de indivíduos com CNMFT terem uma maior predisposição de patologia benigna e maligna da tiroide2,34,35.

Prognóstico

O CNMFT tem um comportamento biológico mais agressivo e uma taxa de recorrência superior quando comparado com o carcinoma esporádico2,4,37–40. As características que permitem inferir sobre a agressividade tumoral são: idade mais precoce de aparecimento, multifocalidade, bilateralidade, envolvimento ganglionar, tumores de maiores dimensões, invasão de tecidos moles peritiroideus, invasão vascular e maiores taxas de recorrência e de mortalidade2,4,37. Mazeh et al. desenvolveram um estudo em que analisaram 422 pacientes com CNMT (sendo que 37 apresentavam CNMFT). Neste, verificaram diferenças estatisticamente significativas entre a forma familiar e a esporádica de CNMT. A forma familiar apresentou uma idade mais precoce de aparecimento (43 versus 49), bem como um aumento da multifocalidade, do envolvimento ganglionar, das metástases à distância e da taxa de recorrência38.

Por outro lado, vários estudos recentes demonstraram que o CNMFT não apresenta maior agressividade quando comparado com o carcinoma esporádico8,41–44. Ito et al. analisaram 6.015 pacientes com CPT (sendo que 273 apresentavam variante familiar) e verificaram que não houve diferenças em termos de idade de aparecimento, tamanho tumoral, invasão extratiroideia, envolvimento ganglionar, metástases e mortalidade entre CNMFT e esporádico. Neste estudo verificaram‐se diferenças relativamente à multifocalidade e taxa de recorrência, que podem estar associadas a abordagens terapêuticas mais limitadas (lobectomias e tiroidectomias subtotais, na ausência de envolvimento de ambos os lobos no estudo ecográfico pré‐operatório)42. Concluindo, com exceção da recomendação de tiroidectomia total, parece haver evidência crescente a partir de casuísticas mais extensas de que o prognóstico do CNMFT é semelhante ao esporádico. As diferenças de opinião na literatura podem resultar do facto de se tratar de uma neoplasia rara e de excelente prognóstico em geral, o que significa que é necessário acumular grandes casuísticas e estudá‐las durante décadas.

Conclusão

O CNMFT define‐se pela presença de carcinoma bem diferenciado com origem em células foliculares da tiroide em 2 ou mais familiares em primeiro grau, na ausência de predisposição hereditária ou causas ambientais. Este é responsável por cerca de 1‐6,3% de todos os carcinomas da tiroide.

Até ao momento, foram já descritos vários genes responsáveis por esta patologia. No entanto, dado que a patogénese ainda não está claramente estabelecida, exames alternativos do genoma, de maior precisão, poderão ser úteis no mapeamento de diferentes áreas envolvidas, o que levará à consequente identificação de doentes em risco. Um foco de grande polémica em torno do CNMFT relaciona‐se com o seu nível de agressividade quando comparado com a variante esporádica de CPT. Assim, a elaboração de novos estudos, com maior amostragem, são fulcrais para o auxílio na compreensão do comportamento biológico deste carcinoma, permitindo estabelecer recomendações com melhores níveis de evidência. Atualmente a recomendação a favor de tiroidectomia profilática é de grau C, o que significa que provavelmente não se justifica na maior parte dos casos.

Responsabilidades éticasProteção de pessoas e animais

Os autores declaram que para esta investigação não se realizaram experiências em seres humanos e/ou animais.

Confidencialidade dos dados

Os autores declaram ter seguido os protocolos do seu centro de trabalho acerca da publicação dos dados de pacientes.

Direito à privacidade e consentimento escrito

Os autores declaram ter recebido consentimento escrito dos pacientes e/ ou sujeitos mencionados no artigo. O autor para correspondência deve estar na posse deste documento.

Conflito de interesses

Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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