Despite its typically indolent course in most patients, chronic lymphocytic leukemia (CLL) can relapse or become refractory to the two main classes of drugs commonly used: covalent BTK inhibitors and BCL2 inhibitors. This review outlines the potential reasons for discontinuation of these drug classes, defines the concepts of double exposure (DE) and double refractoriness (DR), delineates the possible treatment sequences leading to DR, summarizes the poor prognosis of this patient subgroup, and describes the approved, investigational, and less optimal therapeutic alternatives for the management of this population. Finally, three illustrative clinical vignettes of patients with DE/DR CLL are presented, including case analysis and practical management recommendations, as well as teaching points.
A pesar de su comportamiento indolente en la mayoría de pacientes, la leucemia linfocítica crónica (LLC) puede recaer o ser refractaria a las dos clases de fármacos empleados habitualmente: los inhibidores de BTK covalentes y los inhibidores de BCL2. En la presente revisión se detallan las posibles causas de interrupción de estas clases de fármacos, se definen los conceptos de doble exposición (DE) y doble refractariedad (DR), se delinean las posibles secuencias de tratamiento hasta llegar a la DR, se resume el pronóstico adverso de este grupo de pacientes y se detallan las alternativas terapéuticas aprobadas, en desarrollo y otras menos óptimas para el manejo de esta situación. Finalmente, se incluyen tres escenarios clínicos ilustrativos del paciente con LLC DE/DR, con análisis del caso y recomendaciones prácticas de manejo, así como puntos de aprendizaje.
