Con su gran contenido vascular y su riqueza en fibras de colágeno y elastina, el parénquima pulmonar es un órgano diana susceptible a los efectos deletéreos asociados a la diabetes mellitus, habiéndose descrito en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 alteraciones histológicas como las modificaciones de la secreción mucosa, el engrosamiento de la membrana basal del epitelio pulmonar, la disminución del espacio alveolar, mayores grados de fibrosis, enfisema centrolobulillar y microangiopatía pulmonar1. Múltiples estudios observacionales han mostrado un empeoramiento de la función pulmonar, en general, en forma de una modesta alteración restrictiva2. Esta alteración, atribuida a una mayor rigidez del parénquima pulmonar y de la pared torácica o al daño microvascular inducidos por la diabetes, ha sido hasta ahora de escasa relevancia clínica, si bien debe recordarse que una reducción del 10% del volumen máximo espirado en el primer segundo de una espiración forzada (FEV1) en sujetos diabéticos se ha asociado a un aumento de su mortalidad global3. Este papel clínico secundario se fundamenta en gran parte en las hasta ahora nulas implicaciones terapéuticas derivadas de su conocimiento, a diferencia de lo que ocurre con las repercusiones en otros órganos diana de la diabetes como el riñón, la retina, el sistema nervioso periférico o el sistema cardiovascular. Sin embargo, la relación entre endocrinólogos y neumólogos se redefine a medida que conocemos cada vez mejor los efectos deletéreos de la diabetes, no sólo sobre el parénquima pulmonar, sino también sobre los mecanismos implicados en el control de la ventilación y el mantenimiento de la permeabilidad de la vía aérea superior.
De forma paralela al incremento de la prevalencia de obesidad y diabetes mellitus tipo 2 en las últimas décadas, se ha producido una eclosión en el número de pacientes derivados a las unidades de sueño para estudio del síndrome de apneas obstructivas del sueño (SAOS), en el que la obesidad constituye el principal factor determinante. El SAOS se caracteriza por la presencia de episodios repetidos de obstrucción de la vía aérea superior (apneas) durante el sueño que conducen a su fragmentación, así como a cambios en la presión intratorácica y a la presencia de hipoxia intermitente. Progresivamente, se han ido acumulando evidencias en series clínicas4 y estudios poblacionales5 relacionando el SAOS con un incremento de la morbimortalidad cardiovascular.
La hipoxia intermitente, una característica prácticamente exclusiva de los trastornos respiratorios del sueño, juega un papel central en el incremento del riego cardiovascular del SAOS. Es conocido que ejerce sus efectos, en parte, a través de sus consecuencias metabólicas, promoviendo dislipemia6 y alterando el metabolismo de la glucosa. Conduce a un incremento de la resistencia a la insulina y a una disminución de la secreción de la misma, habiéndose implicado diversos mecanismos fisiopatológicos en estos efectos: activación simpática, activación de la síntesis lipídica hepática, inducción de inflamación, alteración de la síntesis de adipocinas y activación del eje hipotálamo-suprarrenal7. Como consecuencia de todo ello, el SAOS se asocia con resistencia a la insulina en sujetos no diabéticos8 y también actúa como un factor de riesgo para la aparición de diabetes mellitus tipo 2 en población general9,10. La relevancia clínica de estos hallazgos viene remarcada por las observaciones que apuntan a un mejor control de la diabetes al tratar el SAOS11,12.
De forma alternativa, disponemos de observaciones que orientan hacia un notable impacto de la presencia de resistencia a la insulina y de diabetes sobre las alteraciones respiratorias presentes en sujetos obesos. El estudio poblacional Sleep Heart Health Study mostró una mayor gravedad del SAOS y de la hipoxia nocturna en los sujetos con diabetes mellitus tipo 213, apoyando algunas observaciones clínicas previas14. Aunque este efecto desaparecía tras realizar el análisis ajustando por la presencia de obesidad y otros factores de confusión, estudios posteriores han aportado nuevos hallazgos al respecto. En mujeres con obesidad mórbida, un fenotipo con una elevada prevalencia de SAOS con frecuencia asintomático15, cuidadosamente apareadas por las principales variables implicadas en su desarrollo, la presencia de diabetes tipo 2 constituyó un factor de riesgo independiente para el desarrollo de hipoxemia grave durante el sueño16. Varios mecanismos fisiopatológicos pueden estar implicados en estos hallazgos. Se ha observado en este tipo de pacientes una alteración del funcionalismo pulmonar, caracterizado principalmente por la disminución del FEV1, relacionado tanto con la presencia de diabetes17 como de resistencia a la insulina18, aunque no ha podido relacionarse con la hipoxia nocturna16. El hecho de que se haya descrito la presencia de receptores para el péptido similar al glucagon tipo 1 (GLP-1) en el pulmón humano, y que a nivel experimental la administración de GLP-1 a neumocitos humanos aumente la producción de surfactante pulmonar, responsable en parte de mantener la permeabilidad de la vía aérea, podría ser otro mecanismo fisiopatológico que relacione la diabetes mellitus tipo 2 con las alteraciones de la función pulmonar19,20. La diabetes también podría alterar los mecanismos de control respiratorio central, como sugiere el incremento de los episodios de respiración periódica durante el sueño que se asocian con ella13. La neuropatía autonómica de la diabetes podría causar la alteración de los mecanismos reflejos encargados de mantener la permeabilidad de la vía aérea superior o condicionar, a través del incremento del tiempo circulatorio por la presencia de cardiopatía autonómica, una respuesta defectuosa de los quimiorreceptores periféricos y centrales a los episodios de hipoxia intermitente. Todo ello conduciría a una mayor inestabilidad ventilatoria y explicaría el incremento de episodios de apnea obstructiva y central en pacientes diabéticos con neuropatía autonómica respecto a los que no la presentan21,22. Asimismo, el incremento de citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa inducido por la obesidad o la resistencia a la insulina ha sido relacionado con el deterioro del funcionalismo pulmonar23 o la aparición de apneas durante el sueño24.
De forma similar al interés despertado por la posibilidad de un mejor control de la diabetes al tratar los trastornos respiratorios del sueño, la aparente bidireccionalidad de la relación abre alternativas complementarias de potencial relevancia clínica. Datos provenientes de experimentación animal han sugerido que el incremento de la sensibilidad a la insulina mediante la administración de metformina tiene efectos beneficiosos sobre los episodios de apnea nocturna25. En la actualidad no disponemos de estudios que evalúen en humanos las repercusiones de la mejoría del control glucémico sobre los parámetros respiratorios durante el sueño; sin embargo, en nuestra opinión, esta es una vía que resulta necesario explorar.