El timo es una de las localizaciones menos frecuentes de los tumores neuroendocrinos. Desde 1972 están descritos alrededor de 150 casos, el 25% asociados a síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN 1)1. El carcinoide tímico se ha descrito en el 2,6- 5% de pacientes con MEN 1 en series retrospectivas2.
Este tipo de tumor es más frecuente en varones, preferentemente fumadores (>95%) y suele ser no funcionante, siendo la causa más común de masa mediastínica anterior en pacientes con MEN tipo 1. Se detecta generalmente en estadios avanzados, por síntomas locales o como un hallazgo radiológico casual, teniendo un comportamiento agresivo en la mayoría de los casos.
La causa más frecuente de mortalidad en los MEN tipo 1 actuales es la malignidad potencial de los tumores neuroendoendocrinos gastroenteropancreáticos3 que son más frecuentes que los carcinoides tímicos. Sin embargo, desde que ha aumentado la efectividad del tratamiento de estos tumores, algunos estudios sugieren que el desarrollo de un carcinoide tímico o de otros carcinoides son los que limitan la supervivencia de los pacientes diagnosticados de un MEN tipo 1, al ser mucho más agresivos, dependiendo de su histología e invasión local1,2,4.
Actualmente todavía se desconoce la historia natural, los resultados del diagnóstico precoz, supervivencia o tratamiento más adecuado.
Presentamos el caso de un paciente varón de 48 años, intervenido por vía transesfenoidal de macroprolactinoma hipofisario a los 25 años de edad, reintervenido 4 años más tarde mediante craneotomía frontoparietal izquierda completada posteriormente con tratamiento radioterápico del tumor residual. A la edad de 32 años, a raíz de sufrir un ulcus perforado, es diagnosticado de un gastrinoma pancreático multicéntrico iniciando tratamiento con inhibidores de la bomba de protones y análogos de la somatostatina.
Hasta la edad de 37 años no se objetiva un hiperparatiroidismo primario por hiperplasia paratiroidea, a diferencia de lo habitual, ya que ésta suele ser la primera manifestación en los casos de MEN 1, y se le practica una paratiroidectomía total.
En ese mismo año, se realiza estudio genético siendo positiva la mutación familiar Q450X, presente en el exón 9 del gen del MEN 1, y posteriormente dicho estudio se amplia a todos los familiares de primer grado, siendo positivos para dicha mutación su padre y hermano.
A la edad de 38 años, se detectan dos lesiones nodulares hipercaptantes para receptores de somatostatina en la realización de una gammagrafia con octreótido de control. Una de las lesiones corresponde al gastrinoma ya conocido y la otra se localiza en mediastino anterior (figs. 1 y 2). Se decide intervenir realizando timectomía total vía esternotomía media. El resultado anatomopatológico confirma el diagnóstico de un carcinoide tímico de 5cm que invade la cápsula. Posteriormente se administra radioterapia. Pasados seis meses de la intervención no se observa por el momento recidiva tumoral ni en la gammagrafía ni en la TAC.
Gammagrafia de receptores de somatostatina, imágenes planares de cabeza, tórax y abdomen a las 4 y 24 horas. En las imágenes planares se detectan dos lesiones nodulares con elevada densidad de receptores de somatostatina en hemitórax derecho y por delante del plano inferior del bazo.
Nuestro caso presenta la peculiaridad del diagnóstico de un adenoma hipofisario como primera manifestación de MEN 1. De hecho la primera manifestación más frecuente, con una penetrancia de un 100% es el hiperparatiroidismo primario. A continuación realizamos una revisión de la literatura para exponer las recomendaciones de actuación más aceptadas en pacientes con MEN 1.
En la guía de consenso publicada en 2001 para diagnóstico y tratamiento de MEN tipo 1 y tipo 2 5 se refiere que el carcinoide tímico es más frecuente en MEN 1, sobre todo en varones, mientras que en mujeres es más frecuente el carcinoide bronquial. El carcinoide tímico es más agresivo en MEN 1 que en los casos esporádicos, y se recomienda realizar TAC o RMN para el diagnóstico precoz, sin concretar periodicidad en el seguimiento. A su vez recomiendan timectomía casi total simultáneamente a la paratiroidectomía.
En el 2003 se publica un estudio prospectivo de 85 pacientes con MEN 11 seguidos una media de 8 años con TAC, RMN, radiografía de tórax y desde 1994 con octreoscan. Siete pacientes (8%) desarrollan un carcinoide tímico. En 4 pacientes el carcinoide se diagnosticó por la evaluación morfológica de rutina, en dos por síntomas clínicos de tos y dolor torácico y uno incidentalmente al realizar reoperación de paratiroides. La edad media fue de 55 años, todos hombres, y el 86% presentaban también síndrome de Zollinger Ellison. En ningún caso el carcinoide tímico fue la primera manifestación del MEN 1. Todos fueron hormonalmente inactivos. Su existencia se confirmó en el 100% de los pacientes mediante TAC o RM, en el 75% con gammagrafía de receptores de somatostatina y el 66% con radiografía de tórax. Presentaron metástasis óseas 2 pacientes (28%) que se diagnosticaron por RMN y no por gammagrafía. En el seguimiento de 1 año tras intervención en todos los pacientes hubo recurrencia radiológica de enfermedad.
En el 2005 se publica un estudio de los pacientes con MEN 1 del registro italiano4. Se diagnostican 7 casos de carcinoide tímico en una serie de 221 pacientes con MEN 1, 41 esporádicos y 180 familiares, es decir, una prevalencia de 3,1%. Todos los pacientes eran varones, con una edad media de presentación de 38,7±9,9 años y 85% fumadores. Seis pacientes eran asintomáticos al diagnóstico que se realizó por una masa mediastínica hallada de forma casual en una técnica de imagen. No se detectó secreción hormonal en ningún caso ni síndrome carcinoide, siendo el hidroxiindolacético urinario normal en todos los pacientes. Sí se detectó un ligero aumento de enolasa y cromogranina A en suero. En el seguimiento, tres pacientes murieron con metástasis difusas 60, 36 y 26 meses tras la cirugía. Un paciente tuvo metástasis locorregionales 96 meses después de la intervención pero está estable, dos pacientes no presentan evidencia de enfermedad 28 y 120 meses después y un paciente al que se realizó timectomía profiláctica con anatomía patológica de carcinoide, está libre de enfermedad 84 meses después.
Recientemente, en el año 20092, fue analizado un grupo de 761 pacientes con MEN tipo 1 registrados por la Groupe des tumeurs Endocrines (GTE) entre los cuales 21 pacientes fueron diagnosticados de tumor tímico neuroendocrino (2,8%). Todos ellos excepto uno eran hombres y la edad media de diagnóstico de 42,7 años, siendo los 16 años la edad más joven registrada en la serie. La media de supervivencia aproximada fue de 9 años y 7 meses, con una mortalidad del 70%, lo que confirmaría el mal pronóstico de los tumores carcinoides tímicos en el contexto de un MEN tipo 1. No hubo ningún marcador específico ni sensible para la detección de dicho tumor, ni se asoció ninguna mutación genética específica. Tanto la RMN como la TAC fueron siempre positivos para el diagnóstico. Entre los 21 pacientes analizados, 11 presentaban hiperparatiroidismo previo y 6 desarrollaron un tumor carcinoide tímico después de la realización de una timectomía profiláctica vía cervicotomía media lo que puede sugerir la relativa dificultad que supone la extirpación total del timo por dicha vía de abordaje.
Con todos los datos anteriores, sería importante la realización de un diagnóstico precoz de carcinoide tímico en pacientes de ambos sexos con MEN1 mediante TAC o RMN anual y realizar timectomía total a todos los pacientes en el mismo acto quirúrgico que la paratiroidectomía en centros especializados. Estas recomendaciones se basan en el potencial agresivo de estos tumores, la ausencia de factores predictivos y la baja morbilidad de la técnica a pesar de que este tipo de tumores son poco frecuentes. Sin embargo, esta medida no previene completamente el desarrollo del carcinoide tímico, y dado que no podemos predecir cuales son los pacientes que lo desarrollarán, todos deberían ser vigilados.