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Vol. 28. Issue 5.
Pages 272-277 (September 2000)
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Vol. 28. Issue 5.
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Datos sobre seguridad de los antihistamínicos obtenidos de ensayos clínicos publicados
Datos sobre seguridad de los antihistamínicos obtenidos de ensayos clínicos publicados
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A. Rodrígueza, J I. Gonzálezb
a Alergólogo. 
b Catedrático de Farmacología. Departamento de Biología Celular y Farmacología. Facultad de Medicina de Valladolid.
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Introducción: se pretende estudiar la seguridad de los antihistamínicos H1 en relación al SNC, sus efectos adversos y valorar la validez de los ensayos clínicos para determinarlos y generalizar sus resultados. Métodos y resultados: se han utilizado ensayos clínicos realizados entre 1990-1994, seleccionándose según criterios de calidad para obtener conclusiones fiables y extrapolables. Hemos observado que los antihistamínicos de segunda generación tienen una incidencia de efectos adversos (32,5%) mucho menor que los clásicos (75,5%) y similar a la del placebo (27,3%), siendo su eficacia similar a la de los clásicos y superior a la del placebo. Loratadina (28,4%) y noberastina (22,3%) son los antihistamínicos estudiados que presentan una menor incidencia de efectos adversos. Los efectos adversos más frecuentes son sedación (13,2%) y fatiga (4,9%). El dolor de cabeza (6,7%), frecuentemente descrito como efecto adverso, tiene una relación de causalidad dudosa con la toma de antihistamínicos. Conclusiones: por lo tanto los antihistamínicos de 2.ª generación tienen una eficacia similar y menos efectos adversos que los antihistamínicos clásicos, siendo la noberastina y la loratadina los que presentan una menor incidencia de efectos adversos dentro de los estudiados.
Palabras clave:
Antihistaminic
Adverse effect
Clinical trial
Background: we studied H1 antihistaminic safety, with respect to CNS, and clinical trial validity to determine its adverse effects and generalise the results. Methods and results: we employed clinical trials published between 1990-94, selecting them according to several quality criterion to obtain reliable and extrapolable conclusions. Patients that use modern antihistaminics have less adverse effects (32.5%), than those patients that use classics ones (78.6%) and similar to placebo (27.7%). Loratadine (28.4%) and noberastine (22.3%) are the antihistaminics with less adverse effects. Sedation (13.2%) and fatigue (4.9%) are the adverse effects more frequently produced by antihistaminics. Headache (6.7%) that is a frequent adverse effect, has a doubtful causality relationship with the use of antihistaminic. Conclusions: second generation antihistaminics have less adverse effects and similar efficacy than classics ones. Noberastine and loratadine are the antihistaminics with less adverse effects in this study.
Keywords:
Antihistamínico
Efecto adverso
Ensayo clínico
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INTRODUCCIÓN

A la hora de manejar lagran cantidad de antihistamínicos existentes en el mercado,nos hemos encontrado con la dificultad de que no existen cifraspublicadas reales en relación a la seguridad en el manejo delos mismos, tanto en relación a los distintosantihistamínicos individuales, como en cuanto a losdiferentes grupos de antihistamínicos en su conjunto,apareciendo únicamente una serie de referencias vagas ygenerales, nada esclarecedoras, de los posibles efectos adversos,ya que no aportan una idea exacta sobre la incidencia deaparición de cada uno de los efectos adversos que se nosmencionan en relación a cada antihistamínico, nofacilitándonos en absoluto la elección del másapropiado.

En este trabajo hemospretendido seleccionar y analizar ensayos clínicos decalidad publicados entre los años 1990 y 1994 haciendoasequible al prescriptor sus resultados, evaluar la tolerancia delos antihistamínicos H1 experimentados, yestablecer la realidad de sus efectos adversos, aportando cifras alrespecto. De igual forma hemos intentado valorar hasta que puntotienen validez los resultados obtenidos en los ensayosclínicos y en qué medida sus resultados songeneralizables.

MATERIAL YMÉTODOS

Se utilizó comobase de datos inicial los artículos del Medlineincluidos entre los años 1990 y 1994, seleccionandoartículos médicos que estudiaran la toleranciasobre el SNC de los antihistamínicos H1clásicos o modernos y que fueran ensayosclínicos.

Se seleccionaron 210artículos con los que se elaboró una base de datospropia y se verificó nuevamente que cumplieran losrequisitos reque-ridos.

Una vez hecha estaselección, se revisaron las publicaciones a las cualespertenecían los ensayos clínicos escogidos y serealizó una nueva selección tomando como criterio decalidad el índice de impacto de cada una de ellas. Deuna forma arbitraria se estableció que el índice deimpacto obtenido del SCI Journal Citations Reports de 1993(1) fuera superior a 0,1.

Después de todoesto se obtuvieron 23 ensayos clínicos (2-25) de los cuales11 eran ensayos clínicos generales (estudios de eficaciarealizados sobre pacientes que padeciesen algún tipo deproceso alérgico, en los que se hubiese hecho un estudio detolerancia o se hubiese valorado la aparición de efectosadversos) y 12 eran ensayos de tolerancia (realizados sobreindividuos sanos).

La calidad de estosensayos clínicos fue reevaluada mediante dos listasguías, una para valorar si el ensayo había sidocorrectamente realizado según unos criterios generales(validez interna) (26), utilizando como base la listaguía para evaluar ensayos clínicos publicados deSacristán, Soto, et al (1993) (27) y otra posteriorpara determinar la representatividad y relevancia de los resultadosde cada ensayo y la posibilidad de generalizarlos (validezexterna) (26) para lo cual elaboramos una lista guíapropia utilizando como base la lista guía deSacristán, Soto, et al (1993) (27) y la de Smith yFeldman (1993) (28).

Primero se valoróla validez interna, siendo los ensayos considerados aptos a esterespecto evaluados posteriormente en relación a su validezexterna. En ambos casos se estableció un punto de corte enque la puntuación mínima para que un ensayoclínico fuera considerado apto fuera igual o mayor al valorde la mediana de las puntuaciones -1 desviaciónestándar (29).

Tras todo este proceso deselección nos quedamos con 17 ensayos clínicos decalidad, de los cuales nueve eran ensayos clínicos generalesy ocho ensayos clínicos de tolerancia realizados sobresujetos sanos.

A continuación sepasaron a evaluar distintos aspectos de los ensayos clínicosentre los que se incluyeron las característicasdemográficas de la población estudiada, indicacionescon que se emplearon los antihistamínicos estudiados,principios activos experimentados, abandonos y efectos adversosrelacionados con el tratamiento.

RESULTADOS

En relación a lascaracterísticas demográficas de los distintos ensayosclínicos tenemos que en nueve ensayos clínicosgenerales intervinieron un total de 1.065 pacientes, lo que suponeuna media de 118,33 pacientes por ensayo. El númeromáximo de pacientes que participaron en un ensayo fue de250, mientras que el número mínimo fue de solamente15 individuos.

En los ocho ensayosclínicos realizados en sujetos sanos intervinieron un totalde 116 personas, lo que supone una media de 14,5 por ensayo. Eln.º máximo de personas que participaron en un ensayofue de 24, mientras que el n.º mínimo fue de solamente10 sujetos.

En cuanto a los gruposde edades a los que pertenecían los pacientesestudiados, tenemos que en los ensayos clínicos generales serealizó un ensayo con pacientes > 18 años, cincoensayos con pacientes entre 18-65 años, uno con pacientes> 5 años y dos con niños (6-12 y 10-12 añosrespectivamente). En los ensayos clínicos realizados consujetos sanos se realizaron siete ensayos con pacientes entre 20-50años y uno con pacientes > 65 años.

Al revisar ladistribución de los pacientes por sexos, seobservó que en los ensayos clínicos generalesparticiparon 359 hombres (45,44%) y 431 mujeres (54,56%). Enalgunos de los ensayos no se mencionaba el número de hombresy de mujeres participantes. En los ensayos de tolerancia, por otrolado, participaron 87 hombres (75%) y 29 mujeres (25%).

Al valorar los efectosadversos producidos por los antihistamínicosclásicos y los modernos nos encontramos que tuvimos queutilizar los datos proporcionados por los ensayos clínicosgenerales ya que los ensayos clínicos realizados sobresujetos sanos no especificaban ninguna cifra alrespecto.

En concreto tenemos queun 75,58% de los pacientes que toman algún tipo deantihistamínico clásico sufren algún efectoadverso, mientras que esto ocurre solamente en un 32,53% de lospacientes que toman un antihistamínico moderno y en un27,27% de los que toman un placebo. Algo similar ocurre al valorarlos abandonos producidos durante el estudio debido a laaparición de efectos adversos, de tal forma que nofinalizaron el estudio el 7,84% de los pacientes que tomaron unantihistamínico clásico, mientras que esto ocurre enun 1,04% con los antihistamínicos modernos y en un 2,61% enel caso del placebo.

La frecuencia deaparición de los distintos efectos adversos varía deunos antihistamínicos a otros (Fig. 1). La frecuencia deaparición de efectos adversos es en algunos casos muy altaporque un mismo sujeto puede referir varios efectos adversosdistintos en relación a un mismo fármaco.

Figura1.--Representación gráfica de la frecuenciaaparición de efectos adversos en relación a la tomade los antihistamínicos estudiados.

A lo largo de estetrabajo hemos podido llegar a determinar los principales efectosadversos relacionados con los distintos antihistamínicosestudiados, reseñando a su vez su frecuencia deaparición (tabla I).

 

Tabla I Efectos adversos más frecuentes en cada unode los antihistamínicos estudiados

Antihistamínicos modernos
LoratadinaSedación(14,7%); Sequedad de boca (1,96%); Dolor de cabeza(0,98%); Aturdimiento (0,98%).
NoberastinaDolor de cabeza(10,64%); Somnolencia (3,72%); Aumento del apetito(3,19%); Sequedad de boca (2,13%); Dolor abdominal(1,59%); Fatiga (1,06%).
LevocabastinaIrritaciónocular (9,57%); Fatiga (6,38%); Dolor de cabeza(3,19%).
TerfenadinaIrritaciónocular (*) (15,38%); Fatiga (7,69%).
Loratadina +PseudoefedrinaDolor de cabeza(16,42%); Insomnio (**) (16,42%); Sedación(7,46%); Boca seca (7,46%); Fatiga(5,97%).
Antihistamínicos clásicos
ClemastinaSedación(44,44%)
HidroxizinaSedación(48,53%); Boca seca (13,23%).
Clorfeniramina +PseudoefedrinaFatiga (25,37%);Sedación (22,39%); Boca seca (19,40%);Insomnio (**) (17,91%); Dolor de cabeza(16,42%).
ClorfeniraminaSedación(No constan cifras).
PlaceboDolor de cabeza(8,08%); Sedación (4,04%); Irritaciónocular (*) (4,04%); Boca seca (1,51%); Aumento delapetito (1,51%); Fatiga (1,01%); Náuseas(0,5%); Insomnio (0,5%); Dolor abdominal(0,5%).

Lafrecuencia de cada efecto adverso en % se indica entreparéntesis.  (*) La irritación ocular en estos casos parecedeberse a la presencia de cloruro debenzalconio.
(**) Laaparición de insomnio en estos casos parece estar enrelación a la presencia de pseudoefedrina asociada alantihistamínico.

Estos datos se puedenvalorar de una forma más global agrupando los resultados delos antihistamínicos clásicos, modernos y del placebotal y como se puede observar en la tabla I y en la figura2.

Figura2.--Representación gráfica conjunta de los efectosadversos de los antihistamínicos clásicos, modernos ydel placebo.

Englobando los efectosadversos de todos los antihistamínicos tenemos que losefectos adversos más frecuentes son lasedación (13,23%), seguida por el dolor decabeza (6,69%), fatiga (4,94%) y la sequedad deboca (4,8%) principalmente (Fig. 3).

Figura3.--Representación gráfica de los efectos adversosmás frecuentes de todos los antihistamínicosglobalmente.

Si estudiamos losabandonos debidos al fracaso del tratamiento (falta de eficacia) enlos ensayos clínicos generales, comprobamos que se producenen un 3,92% de los pacientes que tomaban un antihistamínicoclásico, y en un 3,98% de los que tomaban uno moderno.Abandonaron el estudio debido a la intensidad de lossíntomas el 18,26% de los pacientes que tomaron unplacebo.

En los ensayos detolerancia únicamente se produjo un abandono, que fue debidoa la aparición de efectos adversos en un paciente quetomó hidroxizina, lo que supuso un 0,86% de abandonosentre los pacientes que participaron en este tipo de ensayosclínicos.

DISCUSION

El bajo número depacientes incluidos en los ensayos clínicos condiciona susensibilidad para la detección de reacciones adversas pocofrecuentes de los distintos principios activos. Estádeterminado que para detectar una reacción adversa a unmedicamento con una incidencia de uno de cada 100, son necesarios300 pacientes para detectar un caso (30). Así pues, como sedesprende de los resultados obtenidos, el volumen de pacientesmanejados en los ensayos clínicos es, sobre todo en losensayos de tolerancia propiamente dichos, escaso para detectaraquellos efectos adversos que aparecen con una menor frecuencia yque son por lo tanto más difíciles dedeterminar.

La utilización delmeta-análisis podría ser una solución alproblema metodológico que supone el bajo número depacientes en cada ensayo, aunque por otra parte se nos presenta ladificultad de una interpretación conjunta y homogéneade los distintos ensayos dada la heterogenicidad en losmétodos utilizados y en la interpretación de losresultados de cada uno de ellos.

La mayoría de losensayos clínicos revisados se realizan sobre pacientes deedad media, mientras que el número de estudios realizadossobre ancianos y sobre niños mayores de cinco años esmuy escaso, y nulo en el caso de niños menores de esa edad,siendo por ese motivo reducidos los datos disponibles enrelación a estos grupos de edad sobre todo en el caso de losensayos clínicos de tolerancia.

En cuanto a ladistribución de los pacientes por sexos, se puede observarque en el caso de los ensayos clínicos generales es similarla relación existente entre el número de mujeres(54,56%) y de hombres (45,44%) aunque es algo mayor laproporción de mujeres; sin embargo, en los ensayosclínicos de tolerancia esto es totalmente distinto ya que enestos ensayos hay un predominio muy grande de hombres (75%) sobrelas mujeres (25%), seguramente debido a que se pretende evitar elriesgo de realizar un estudio de un principio activo nuevo, pocoestudiado, sobre mujeres en edad fértil que podríanquedarse embarazadas durante el ensayo en caso de no utilizar lasmedidas contraceptivas adecuadas, con el riesgo consiguiente deexponer al feto al fármaco en cuestión.

 

TablaII Tabla resumen comparativa de los efectos adversos de losantihistamínicos clásicos modernos y delplacebo


EfectosadversosAntihistamínicos clásicosAntihistamínicos modernosPlacebo

Sedación37,21%(1.º)5,23%(2.º)4,04%(2.º)
Bocaseca12,79%(2.º)2,13%(5.º)1,51%(4.º)
Fatiga9,88%(3.º)3,29%(4.º)1,01%(6.º)
Insomnio(*)6,70%(4.º)2,13%(5.º)0,50%(7.º)
Dolor decabeza6,39%(5.º)6,78%(1.º)8,08%(1.º)
Irritación ocular (**)3,68%(3.º)4,04%(2.º)
Aumento delapetito1,16%(7.º)1,51%(4.º)
Dolorabdominal0,58%(8.º)0,50%(7.º)
Aturdimiento0,19%(9.º)
Náuseas0,50%(7.º)

Lafrecuencia se indica en %. Entre paréntesis se indica eln.º de orden de cada efecto adverso de forma decreciente. (*)En algunos de los casos el insomnio se debe a la presenciade pseudoefedrina.(**) La irritación ocular sedebe en algunos de los casos a la presencia de cloruro debenzalconio.


En definitiva, tenemosque los ensayos clínicos presentan una serie de limitacionesa la hora de tener en cuenta los resultados que presentan comorepresentativos de la población general, ya que utilizan unvolumen escaso de pacientes y prestan poca atención aniños, ancianos y a las mujeres, que tienden a serdiscriminados de este tipo de estudios, presentando los ensayos unsesgo importante en este sentido.

Al valorar los datosdisponibles en relación a los efectos adversos producidospor los antihistamínicos clásicos y los modernos,observamos que los pacientes que tomaron algún tipo deantihistamínico clásico sufrieron una mayorincidencia de efectos adversos y un mayor número deabandonos por la intensidad de los mismos que en los casos deaquellos que tomaron un antihistamínico moderno o unplacebo, siendo la diferencia muy apreciable.

De entre aquellosantihistamínicos ensayados, el que produjo una mayorincidencia de efectos adversos fue la hidroxizina, mientraslos que lo hicieron en un menor grado fueron la loratadina yla noberastina que presentaron unos niveles similares a losdel placebo.

Estudiando reaccionesadversas concretas tenemos que fundamentalmente lasedación, la sequedad de boca y lafatiga, presentan niveles muy superiores en losantihistamínicos modernos, siendo las cifras de estosúltimos similares a las obtenidas por el placebo enrelación a la frecuencia e intensidad de los efectosadversos.

El dolor de cabezaes el efecto adverso más frecuente tanto en losantihistamínicos modernos como en el placebo, presentandotanto en estos como en los antihistamínicos clásicosuna frecuencia de aparición de entorno al 6-8%, lo que noshace pensar que los principios activos no van a ser responsables dela aparición este efecto adverso. Así pues, no pareceque exista relación de causalidad directa entre la toma deun antihistamínico y la aparición de dolor decabeza.

Algunos otros de losefectos adversos que aparecen en el estudio tampoco parecen estaren relación en todos los casos con el uso deantihistamínicos. El insomnio parece estar másbien en relación con la pseudoefedrina que asocianalgunos antihistamínicos, mientras que lairritación ocular se debe en algunos casos a lapresencia de cloruro de benzalconio (se usó enalgunos ensayos formando parte de un placebo tópico,utilizándose para el enmascaramiento mediante doblesimulación al administrarse laterfenadina).

De forma global se puedeobservar que los efectos adversos más frecuentes enrelación a la toma de cualquier tipo deantihistamínico son la sedación, seguida porel dolor de cabeza (de relación dudosa como ya hemosdicho), fatiga y la sequedad de boca.

Al valorar la falta deeficacia de un antihistamínico en relación alnúmero de abandonos producidos en un ensayo por el fracasodel tratamiento, tenemos que la proporción de abandonos esprácticamente idéntica entre antihistamínicosclásicos y los modernos, siendo ésta muy superiorentre aquellos pacientes que fueron tratados con un placebo. Estonos hace pensar que la eficacia de los antihistamínicosclásicos y modernos es similar y claramente superior a la deun placebo.

Llama la atenciónen relación al placebo el hecho de que el 27,27% de lospacientes que tomaron el placebo como tratamiento refirieron habersufrido algún efecto adverso, mientras que por otro ladotenemos que entre estos sujetos únicamente abandonaron elestudio el 18,26% debido a falta de eficacia del mismo, mientrasque el 81,74% restante consideraron que no se encontraron losuficientemente mal como para retirarse del ensayo.

Valorando todos estosresultados en su totalidad consideramos que losantihistamínicos modernos son claramente superiores a losantihistamínicos clásicos, presentando muchasmás ventajas que inconvenientes y siendo por lo tantomás recomendable su utilización. Dosantihistamínicos modernos, la loratadina y lanoberastina, son los que presentan una menor incidencia deaparición de efectos adversos fundamentalmente sobre elSNC.

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