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Sobre la Revista
Medicina Clínica Vol.112 Núm. 8
Medicina Clínica. ISSN:0025-7753
Medicina Clínica
Resistencia a la insulina y síndrome metabólico en familiares de primer grado de pacientes con diabetes mellitus tipo 2
Por Isabel Camps a, Josefina Biarnés b, José Manuel Fernández-RealRoser Insa b, Juan Soler c, Miguel Fernández Castañer c, Roser Insa c
a Servicios de Endocrinología. Hospital Arnau de Vilanova. Lleida.
b Servicios de Endocrinología. Hospital Josep Trueta. Girona.
c Servicios de Endocrinología. Ciutat Sanitària i Universitària de Bellvitge
Fundamento: Los familiares de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) desarrollan con frecuencia el síndrome plurimetabólico (SM). La determinación de la sensibilidad a la insulina podría permitir la detección de aquellos familiares con mayor probabilidad de presentarlo o desarrollarlo.
Pacientes y métodos: Se estudiaron la sensibilidad a la insulina y el SM en 106 familiares de primer grado de los pacientes con DM2 y en 52 sujetos controles, comparables en edad, sexo e índice de masa corporal (IMC). La sensibilidad a la insulina se determinó analizando conjuntamente glucemia e insulinemia mediante un programa matemático (HOMA). La sensibilidad a la insulina se clasificó en alta, media o baja a partir de los percentiles 33 y 66 de la población control. El diagnóstico de SM se efectuó si coexistían hiperglucemia, hipertensión, hipertrigliceridemia y sobrepeso (2 o más
componentes).
Resultados: La sensibilidad a la insulina fue inferior en los familiares (el 36,3 frente al 51,8%; p = 0,0001). Los familiares con sensibilidad a la insulina baja (n = 56) presentaban, en relación al resto de familiares (n = 50), mayor IMC (29,2 frente a 25,6 kg/m2), mayor presión arterial sistólica (128 frente a 116 mmHg) y diastólica (80 frente a 74 mmHg), hiperglucemia (5,7 frente a 5,1 mmol/l), hiperinsulinemia (116 frente a 59 pmol/l) e hipertrigliceridemia (1,4 frente a 1,0 mmol/l). No existían diferencias significativas en edad, sexo, índice cintura/cadera (ICC) y colesterol plasmático. Veintitrés familiares presentaban SM (20 con sensibilidad a la insulina baja, riesgo relativo = 8,7; intervalo de confianza del 95%, 2,4-31,6). La regresión logística demostró que la edad y la sensibilidad a la insulina eran las variables que mejor clasificaban a los pacientes en relación a la presencia del SM.
Conclusiones: Los familiares de los pacientes con DM2 presentan insulinorresistencia y una elevada prevalencia de SM que se encuentran mutuamente interrelacionadas. La determinación de la sensibilidad a la insulina utilizando una metodología sencilla como el HOMA podría ser útil en la tipificación de los familiares con mayor riesgo de presentar el síndrome o desarrollarlo en el futuro.
Med Clin (Barc). 1999;112:281-4.
La intolerancia a la glucosa y la diabetes mellitus tipo 2
(DM2) se asocian con frecuencia a obesidad, hipertensión arterial, dislipemias y
cardiopatía isquémica, constituyendo la agrupación de varias de estas
entidades el denominado síndrome de la resistencia a la insulina, síndrome
plurimetabólico o síndrome metabólico (SM). La resistencia a la acción
de la insulina se considera uno de los factores etiopatogénicos fundamentales del SM, ya que
está presente en todas las entidades que lo componen, puede preceder en décadas a su
aparición y es un predictor de su desarrollo1-6. La elevada prevalencia del SM y
la morbilidad y la mortalidad asociadas al mismo han motivado su inclusión en la lista de
prioridades de las políticas de salud7.
Diversos estudios han demostrado que una intervención
temprana mediante modificación de los hábitos alimentarios, incremento de la
actividad física o fármacos puede modificar favorablemente la historia natural del
SM, evitando su aparición o enlenteciendo su progresión8-11. Los
familiares de primer grado de los pacientes con DM2 presentan un riesgo elevado de desarrollar
diabetes mellitus y otros componentes del SM a lo largo de la vida4,12 y constituyen uno
de los grupos en los que deberían plantearse intervenciones de tipo preventivo. Estas
intervenciones deberían ser tempranas, ya que muchos pacientes con intolerancia a la glucosa
y diabetes presentan en el momento del diagnóstico el conjunto del síndrome
incluyendo la cardiopatía isquémica, pero también deberían ser
selectivas ya que el porcentaje de familiares con riesgo de desarrollar el SM probablemente no
alcanza el 40%12. La resistencia a la insulina es uno de los marcadores tempranos del SM
y su detección podría ser útil en la clasificación de los pacientes con
mayor riesgo, especialmente si las técnicas utilizadas para ella fueran sencillas y
asequibles.
Entre 1993 y 1996, realizamos un estudio para valorar la
prevalencia de resistencia a la insulina y el déficit secretorio de insulina en familiares
de primer grado de los pacientes afectados de DM2. Su conclusión fundamental, coincidente
con la de otros estudios recientes, fue que ambos defectos se asociaban y podían ser
detectados incluso en los individuos estrictamente normoglucémicos6,13-15. El
diseño original del estudio había incluido, así mismo, la evaluación de
otros componentes del SM. Los objetivos del presente trabajo son analizar la relación entre
la sensibilidad a la insulina, la hiperglucemia y el resto de componentes del SM en familiares de
primer grado de los pacientes con DM2 y determinar la posible utilidad de la valoración de
la sensibilidad a la insulina en la clasificación y discriminación de los individuos
afectados del SM.
Pacientes y métodos
Se determinó la sensibilidad a la insulina en 106
familiares de primer grado de los pacientes con DM2 y en 52 sujetos normoglucémicos sin
antecedentes familiares de diabetes, comparables con los anteriores en edad, sexo, índice de
masa corporal (IMC) y entorno socioeconómico. En 82 familiares y en 42 controles, se
realizó un análisis de otros componentes del SM (índice cintura/cadera [ICC],
determinación de la presión arterial y dosificación del colesterol y los
triglicéridos plasmáticos). Los sujetos incluidos en el estudio procedían del
entorno familiar de los pacientes afectados de DM2 visitados en el centro, y se establecieron como
criterios de selección la edad entre 18 y 65 años, la glucemia en ayunas inferior a
7,8 mmol/l, la ausencia de antecedentes personales de intolerancia a la glucosa o diabetes y la
ausencia de tratamientos farmacológicos que modificaban la sensibilidad a la insulina.
La sensibilidad a la insulina se determinó mediante un
modelo matemático (homeostasis model assessment [HOMA]) que utiliza como variables
los valores de glucemia e insulinemia en ayunas (media de tres determinaciones con 5 min de
intervalo)16. El resultado se expresa en porcentaje sobre un valor teórico de 100
obtenido en una población de adultos jóvenes con normopeso. El mismo modelo
proporciona también una estimación de la capacidad secretoria de insulina.
El IMC se calculó como el cociente entre el peso (en
kilos) y el cuadrado de la talla (en metros). El ICC se calculó como el cociente entre el
perímetro abdominal (en el ombligo) y el perímetro de la cadera (en el
trocánter mayor). La presión arterial se midió mediante un
esfigmomanómetro de HG con el paciente en sedestación, tras 5 min de reposo. El
colesterol y los triglicéridos plasmáticos se determinaron por métodos
enzimáticos automatizados. La glucemia en el suero se determinó por un método
enzimático automatizado utilizando la glucosa oxidasa. La insulina se determinó por
un radioinmunoanálisis clásico basado en anticuerpos policlonales (INS-RIA-100,
Medgenix Diagnostics). Los coeficientes de variación intra e interensayo fueron del 6 y el
7,3%. La reacción cruzada de este método con la proinsulina es aproximadamente del
40%.
Para analizar la relación entre la sensibilidad a la
insulina y el resto de componentes del SM, se definieron tres niveles de sensibilidad a la insulina
(alta, media y baja), utilizando como puntos de corte los percentiles 33 y 66 observados en la
población control.
Para el análisis cualitativo de los diferentes
componentes del SM, se establecieron puntos de corte para hiperglucemia (glucemia superior a 6,1
mmol/l)17, sobrepeso (IMC superior a 27 kg/m2)18, obesidad (IMC
superior a 30 kg/m2)18, predominio de grasa abdominal (ICC en el tercil
superior de la población control, ajustado por sexos), hipertensión arterial
(presión arterial sistólica superior a 140 mmHg y/o presión arterial
diastólica superior a 90 mmHg)19, hipercolesterolemia (colesterol superior a 5,2
mmol/l)20 e hipertrigliceridemia (triglicéridos superiores a 1,8
mmol/l)20. Se consideraron portadores del SM todos los individuos que presentaran al
menos dos de los siguientes componentes: sobrepeso, hiperglucemia, hipertensión e
hipertrigliceridemia.
Los análisis estadísticos se realizaron
mediante el programa SPSS-PC21. La comparación de variables continuas entre
grupos se realizó mediante la t de Student. En el caso de no cumplirse los criterios para la
aplicación de las pruebas paramétricas se utilizó la U de Mann-Whitney. La
comparación de variables dicotómicas entre grupos se realizó mediante la prueba de la
*
2. Los resultados de variables cuantitativas se
expresan como media (desviación estándar) y los resultados de las variables
cualitativas se expresan como porcentajes. La importancia de la resistencia a la insulina como
determinante de cada una de las entidades que componen el SM se evaluó, así mismo,
mediante cálculo de los riesgos relativos y los intervalos de confianza. Para valorar si la
resistencia a la insulina era un determinante más potente de hiperglucemia y/o SM que otras
variables potencialmente determinantes (edad, sexo, IMC, ICC e insulinemia) se utilizó un
análisis de regresión logística. El análisis se realizó primero
con cada variable dependiente y posteriormente se analizaron conjuntamente todas las que eran
significativas en el análisis individual.
Resultados
Los familiares de los pacientes con DM2 presentaban, en
relación a los controles, una mayor resistencia a la insulina que no podía atribuirse
a diferencias en edad, sexo o IMC (tabla 1). De los 106 familiares, 56 presentaban una sensibilidad
baja a la insulina, 42 media, y 8 alta (p < 0,001, en relación a los controles). Dado el
escaso número de familiares con sensibilidad alta, los análisis posteriores se
realizaron agrupando los casos en sensibilidad media y baja.
Los familiares de los pacientes con DM2 con sensibilidad a la
insulina baja (n = 56) presentaron, en relación al resto de familiares (n = 50), valores
significativamente superiores de IMC, presión arterial sistólica y diastólica,
triglicéridos, glucemia e insulinemia (tabla 2). La exclusión de los individuos
hiperglucémicos (glucemias superiores a 6,1 mmol/l, n = 16) no modificaba sustancialmente
estos resultados, y se mantenían las diferencias significativas en todas las variables
analizadas, incluyendo la glucemia.
En la tabla 3, se indican los resultados del análisis
cualitativo de los componentes del SM, con los riesgos relativos correspondientes. El grupo de
familiares con menor sensibilidad a la insulina presentaba prevalencias significativamente
superiores de hiperglucemia, hipertrigliceridemia, hipertensión, sobrepeso, obesidad y
predominio de grasa abdominal. Veintitrés familiares presentaban SM (2 o más
componentes). En 13 de los 23 casos existía hiperglucemia. Tres familiares presentaban
hiperglucemia aislada, sin otros componentes del SM. Veinte de los 23 casos con SM tenían
una sensibilidad baja a la insulina. La mitad de los 16 familiares hiperglucémicos
presentaban valores de glucemia entre 7 y 7,8 mmol/l, concentraciones que se consideran
diagnósticas de diabetes mellitus según las recientes recomendaciones de la American
Diabetes Association (ADA). El resto presentaba glucemias entre 6,1 y 7 mmol/l, concentraciones que
se consideran intermedias entre la normalidad y la diabetes según las mismas
recomendaciones17.
La edad, el IMC, la insulinemia basal, la sensibilidad a la
insulina y la capacidad secretoria de insulina eran predictores significativos de la presencia de
hiperglucemia en los análisis de regresión logística univariante. En el
análisis multivariante, únicamente la edad, la sensibilidad a la insulina y la
capacidad secretoria mantenían un valor significativo. Resultados similares se obtuvieron al
analizar las mismas covariantes como predictoras de la presencia de SM (2 o más
componentes). En este modelo, la capacidad secretoria de insulina carecía de significancia
estadística.
Para valorar si los antecedentes familiares de diabetes
constituían un factor predictor independiente de SM, se diseñó un tercer
modelo de regresión logística en el que se incluyeron a los individuos controles,
siete de los cuales presentaban SM. En este modelo, la edad, el IMC, el ICC, la insulina basal y la
sensibilidad a la insulina eran predictores significativos de la presencia de SM. El sexo y los
antecedentes familiares carecían de valor predictivo. En el análisis multivariante,
únicamente la edad y la sensibilidad a la insulina mantenían un valor predictivo
significativo. Los resultados de los diferentes modelos de regresión logística se
indican en la tabla 4.
Discusión
El presente estudio demuestra que los familiares de primer
grado de los pacientes con DM2 presentan una elevada prevalencia de los diferentes componentes del
SM y que la mayoría de los portadores del síndrome más del 80% se
encuentra en el grupo de individuos con menor sensibilidad a la insulina. El estudio demuestra,
así mismo, que la insulinorresistencia medida por HOMA se asocia más estrechamente a
la presencia de hiperglucemia y de otros componentes del SM que la insulinemia basal o las medidas
antropométricas.
La mayoría de los estudios transversales realizados en
los familiares de los pacientes con DM2 han demostrado la presencia de resistencia a la insulina,
incluso en edades tempranas y en ausencia de hiperglucemia. En poblaciones de raza blanca, esta
insulinorresistencia suele asociarse a déficit secretorio de insulina, incluso en los
pacientes estrictamente normoglucémicos13-15,22. La prevalencia de intolerancia a
la glucosa y de la diabetes mellitus en los familiares de los pacientes con DM2 es
significativamente superior a la observada en los individuos sin antecedentes familiares de la
enfermedad, aunque varía notablemente en función de las poblaciones
estudiadas4,12. El diagnóstico de intolerancia a la glucosa y DM2 en los sujetos
con glucemias basales inferiores a 7,8 mmol/l se ha basado tradicionalmente en los valores de
glucemia observados tras una sobrecarga oral de glucosa23. La sobrecarga oral de glucosa
tiene diversos inconvenientes, fundamentalmente una variabilidad intraindividual muy elevada,
superior al 25%24. En nuestro estudio, hemos utilizado los nuevos criterios de la ADA
que recomiendan la utilización de la glucemia basal como prueba diagnóstica de
diabetes (valores iguales o superiores a 7 mmol/l) y definen un estado metabólico intermedio
entre normalidad y diabetes equivalente a la intolerancia a la glucosa, en el que se incluyen los
individuos con glucemias basales entre 6,1 y 7 mmol/l17. La prevalencia de hiperglucemia
del 15% detectada en nuestro grupo de familiares es claramente superior a la observada en la
población general de edad similar25, especialmente si se tiene en cuenta que se
excluyeron del estudio los sujetos con glucemias basales superiores a 7,8 mmol/l, y que la
prevalencia de hiperglucemia utilizando los nuevos criterios diagnósticos de la ADA es algo
inferior a la observada utilizando los criterios clásicos26,27. La prevalencia
del resto de componentes del SM en los familiares de los pacientes afectados de DM2 ha sido
analizada en pocos estudios, con resultados discordantes. La presencia de hipertrigliceridemia e
hipertensión arterial ha sido objetivada únicamente en una parte de los estudios en
los que se evaluaron estas variables22,28-31. La relación con la prevalencia de
obesidad y el predominio de grasa abdominal y su interrelación con el resto de componentes
del SM son de difícil análisis en la mayoría de los estudios de los familiares
ya que, en muchos casos, los grupos controles se seleccionaron para que presentaran IMC e ICC
comparables a los observados en los familiares.
La aproximación metodológica efectuada en el
presente trabajo es diferente a la llevada a cabo en la mayoría de estudios, ya que se ha
efectuado un análisis interno del grupo de familiares evaluando el grado de relación
entre insulinorresistencia y otros componentes del SM e intentando tipificar los subgrupos con una
mayor prevalencia de éste. Nuestros resultados demuestran que la mayor parte de los
pacientes con componentes del SM se encuentran en la subpoblación con sensibilidad baja a la
insulina, que corresponde aproximadamente a la mitad del grupo. El hecho de no existir diferencias
de edad significativas entre los individuos con mayor y menor sensibilidad a la insulina apoya la
hipótesis, ya adelantada en un estudio previo13, de que en esta
subpoblación la insulinorresistencia aparece precozmente a partir de una mayor
predisposición genética y que es, al menos en parte, independiente de la obesidad. La
insulinorresistencia en esta población podría, pues, ser utilizada como marcador de
riesgo metabólico y permitir la selección de los pacientes para tratamientos
preventivos en las primeras décadas de la vida. Diversos estudios longitudinales en
poblaciones de riesgo han demostrado que la resistencia a la insulina es efectivamente un factor
predictor de futura hiperglucemia y probablemente de otros componentes del SM32. Es
interesante destacar la existencia de un subgrupo de individuos normoglucémicos que
presentan otros componentes del SM, hecho que se explicaría por la necesidad de un doble
defecto insulinorresistencia y déficit secretor para que aparezca la
hiperglucemia. También es importante resaltar que si se excluyen los individuos
hiperglucémicos en el análisis comparativo entre los familiares con sensibilidad baja
y el resto de los familiares, se siguen observando diferencias cuantitativas significativas entre
las diversas variables analizadas, incluyendo la glucemia. Este hecho refuerza la hipótesis
de que la mayor parte de los sujetos con SM o riesgo de desarrollarlo se encuentran en el grupo de
sensibilidad baja a la insulina.
La metodología utilizada en nuestro estudio para
determinar la sensibilidad a la insulina, aunque es menos precisa que otras técnicas, se
correlaciona bien con los valores obtenidos utilizando el «clamp
euglucémico»16 y existe un número creciente de investigadores que la
utilizan31,32. El radioinmunoanálisis (RIA) de insulina usado tiene una
reacción cruzada con la proinsulina del 40%, hecho que puede condicionar una
sobrevaloración de la resistencia a la insulina en los sujetos hiperproinsulinémicos.
Dada la existencia de datos discordantes en la bibliografía en relación a la
importancia real de la hiperproinsulinemia descrita en los pacientes con intolerancia a la glucosa
o DM233-35, determinamos las concentraciones de proinsulina en una parte de los sujetos
incluidos en el presente estudio, no existiendo diferencias significativas entre los controles, los
familiares normoglucémicos y los familiares hiperglucémicos36, lo que
descarta la existencia de errores significativos en la valoración de la resistencia a la
insulina debidos a hiperproinsulinemia. En relación a la insulina basal, tradicionalmente
utilizada para valorar la sensibilidad a la insulina en los estudios epidemiológicos, el
HOMA tiene la ventaja de incorporar la glucemia en el cálculo, lo que evita errores en la
valoración de la sensibilidad a la insulina en caso de hiperglucemia moderada. El
análisis de nuestros datos mediante regresión logística confirma esta
apreciación, al demostrar que la resistencia a la insulina es un mejor predictor de la
presencia del SM que la insulina basal. Cabe destacar, así mismo, que la misma
metodología fue aplicada retrospectivamente a los datos del estudio de San Antonio, y se
demostró que los valores de insulinorresistencia medidos por HOMA eran predictores de futura
intolerancia a la glucosa y la diabetes32.
Concluimos que los familiares de los pacientes con DM2
presentan una prevalencia elevada de SM, acumulada mayoritariamente en el grupo de los individuos
con una sensibilidad baja a la insulina. Una parte importante de estos familiares presentan
diversos componentes del síndrome en ausencia de hiperglucemia basal. Dada la buena
correlación de la insulinorresistencia con el SM, creemos indicado valorar su
utilización en futuros estudios de prevención primaria del SM en este subgrupo
específico de pacientes.
Agradecimiento
Agradecemos a Rafael Abós, de la Unidad
Clinicoepidemiológica de la Ciutat Sanitària i Universitària de Bellvitge, su
colaboración en el análisis estadístico y a Robert Turner y Jona-than Levy, de
la Raddcliffe Infirmary, Oxford, la cesión del programa HOMA.
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