Elsevier

Medicina Clínica

Prevalencia de nefropatía en la diabetes mellitus tipo I

Por Enric Esmatjes a, Conxa Castel b, Albert Goday c, Eduard Montanya d, Josep Mª Pou e, Isabel Salinas f, Rafael Simó g, Maria Teresa González h, Ricard Tresserras i, Gonçal Lloveras b

Fundamento: La nefropatía diabética es una grave complicación de la diabetes, sobre la que existen pocos datos epidemiológicos en España. El objetivo de este estudio es determinar la prevalencia de la nefropatía diabética en un grupo de pacientes con diabetes mellitus tipo I, representativo de la población del área de Barcelona, y analizar diversos factores de riesgo que se han relacionado con su aparición.
Pacientes y métodos: Se han estudiado 639 pacientes (296 varones y 343 mujeres), procedentes de 6 centros hospitalarios, seleccionados en función del tiempo de evolución de la enfermedad (194 entre 5 y 9 años [grupo I], 227 entre 10 y 19 años [grupo II] y 218 con 20 o más años [grupo III]). En todos los pacientes se cuantificó la excreción urinaria de albúmina y las concentraciones plasmáticas de creatinina, hemoglobina glicada A1c, HbA1c, colesterol y triglicéridos, evaluándose la existencia de retinopatía, neuropatía, vasculopatía y el consumo de tabaco.
Resultados: La prevalencia de la afectación renal aumentó con el tiempo de evolución de la enfermedad (un 8,1% [intervalo de confianza, IC: 4,3-11,9] en el grupo I, un 24,7% [IC: 19,1-30,3] en el grupo II y un 44,7% [IC: 38,1-51,3] en el grupo III), al igual que la de la hipertensión arterial, las complicaciones de la diabetes y las concentraciones de colesterol y de triglicéridos. En relación a los pacientes con función renal normal al efectuar el análisis de regresión logística, la microalbuminuria se asoció a hipertensión arterial y al tiempo de evolución de la diabetes, y la nefropatía clínica (macroalbuminuria e insuficiencia renal) a hipertensión, tiempo de evolución, hipertrigliceridemia, sexo masculino y tabaquismo.
Conclusiones:: La prevalencia de la nefropatía diabética en el área de Barcelona es elevada y similar a la descrita en otras áreas de Europa. Su existencia se asocia a la de otras complicaciones de la diabetes, y cabe destacar que, junto a los factores clásicamente relacionados con su aparición, el tabaquismo se manifiesta como un factor adicional a considerar.

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La nefropatía diabética (ND) es la principal responsable de mortalidad en los pacientes con diabetes mellitus tipo I (DMID)^1,2 y la primera causa de insuficiencia renal en algunos países como los EE.UU., donde aproximadamente el 30% de los nuevos casos que cada año requieren tratamiento sustitutivo son diabéticos³. En Cataluña este porcentaje, aunque creciente, es inferior. En concreto, en 1994⁴ fue del 15%. Teniendo en cuenta su elevada frecuencia y su repercusión clínica y social, esta complicación microangiopática de la diabetes representa un problema sanitario de primer orden.

La historia natural de la nefropatía en la DMID es bien conocida⁵. En ella es fundamental la fase de afectación incipiente, conocida como microalbuminuria, en la que sólo se detecta un aumento subclínico de la excreción urinaria de albúmina (EUA). El diagnóstico es importante ya que permite identificar a un grupo poblacional de riesgo sobre el que se pueden plantear determinadas opciones terapéuticas para modificar su evolución natural. La prevalencia de la microalbuminuria puede variar en las diferentes zonas geográficas^6-8, probablemente en relación a la predisposición genética y/o a los condicionantes ambientales. Un claro ejemplo es que en los EE.UU. la población autóctona y la de raza negra tienen un riesgo de desarrollar una nefropatía que es notablemente superior al de la población de raza blanca⁹. Por ello, para poder efectuar una planificación sanitaria adecuada, es importante determinar la prevalencia de la ND en cada área geográfica, con el fin de evitar errores derivados de la extrapolación de datos obtenidos en otros países. Sólo la práctica de estudios epidemiológicos permitirá, mediante su repetición pasados algunos años, valorar la evolución de la ND y la efectividad de su control.

El objetivo fundamental de este estudio es conocer la prevalencia de nefropatía en la diabetes mellitus tipo I según el tiempo de evolución de la enfermedad, y secundariamente los posibles factores de riesgo asociados. Con esta finalidad, se ha estudiado un grupo de pacientes, representativo de la población con diabetes mellitus tipo I existente en nuestra área geográfica, seleccionado en función del tiempo de evolución de la enfermedad.

Pacientes y métodos

Pacientes

El presente estudio se ha llevado a cabo en 6 centros hospitalarios (cuatro de Barcelona, uno de Badalona y uno de L'Hospitalet de Llobregat) en los que existe servicio de endocrinología y en los que, por tanto, se centraliza la asistencia de un porcentaje elevado de pacientes con diabetes mellitus tipo I del área sanitaria. Se aceptó el diagnóstico de diabetes mellitus tipo I cuando la enfermedad había comenzado antes de los 30 años, y precisó tratamiento con insulina en los 6 meses posteriores a su inicio como máximo.

Con la finalidad de conocer la prevalencia de la ND a lo largo de la evolución de la diabetes, se seleccionaron tres grupos de pacientes en función de que la duración de la enfermedad fuera entre 5 y 9 años (grupo I), entre 10 y 19 (grupo II) o superior a 20 años (grupo III). Para cada grupo se determinó el tamaño de la muestra a estudiar en función de la prevalencia estimada según estudios realizados en otros países¹⁰. Dadas las diferencias en las prevalencias esperadas (un 10% en el grupo I, un 20% en el grupo II y un 30% en el grupo III), se consideró que precisiones del 4% en el grupo I, del 5% en el grupo II y del 6% en el grupo III eran suficientes. Para el cálculo de las muestras se utilizó un intervalo de confianza del 95%. El número total de pacientes propuesto para ser estudiado fue de 688. De éstos, 217 corresponderían al grupo I, 246 al grupo II y 225 al grupo III. La cifra de enfermos a estudiar de cada grupo se distribuyó proporcionalmente entre los centros participantes, incluyéndose en el estudio de manera consecutiva en la medida en que acudieron a la visita de seguimiento. Al final del estudio, se consiguió un número de pacientes inferior al calculado (639 en lugar de 688). En el grupo I se obtuvieron 194, en el grupo II 227 y en el grupo III 218, lo que supone una pequeña pérdida de precisión respecto a la calculada, que no menoscaba la relevancia de los resultados.

Métodos

La valoración de las complicaciones derivadas de la diabetes se efectuó a partir de los datos existentes en la historia clínica. Respecto a la nefropatía se consideró que: a) era inexistente cuando en su control evolutivo se había determinado en dos o más ocasiones la EUA (una al menos en el último año) y todas eran normales (< 20 µg/min); b) el paciente era portador de microalbuminuria o de macroalbuminuria si en dos ocasiones había presentado, en ausencia de infección urinaria, una EUA de 20-200 µg/min o superior a 200 µg/min, respectivamente, y c) existía insuficiencia renal cuando se había observado una creatinina plasmática superior a 1,5 mg/dl en dos ocasiones. En aquellos enfermos en cuya historia clínica no existía el número suficiente de cuantificaciones de EUA para efectuar el diagnóstico, se efectuaron las determinaciones adicionales que fueron necesarias para la correcta clasificación del paciente.

La retinopatía, a partir de la exploración efectuada por un oftalmólogo, se clasificó como ausente, no proliferativa y amaurosis. El diagnóstico de neuropatía clínica se efectuó siguiendo las recomendaciones del consenso de San Antonio¹¹. Es decir, evidencia de síntomas o signos compatibles, junto con la demostración objetiva de afectación neurológica periférica no atribuible a otra etiología distinta a la diabetes. Se consideró que el paciente era portador de una vasculopatía periférica cuando en la anamnesis se recogía la existencia de claudicación intermitente, amputación de extremidades inferiores (EEII) o bien se apreciaba en la exploración física la ausencia de pulsos periféricos. Se constató el antecedente de accidente cerebrovascular.

En cada paciente se registraron el peso, la talla y la presión arterial (en sedestación y tras 15 min de reposo), interrogándosele específicamente sobre el hábito tabáquico y sus antecedentes familiares de hipertensión. El control metabólico se evaluó mediante la determinación de las concentraciones de hemoglobina glucosilada A_1c, y el perfil lipídico mediante las de colesterol y triglicéridos plasmáticos.

El diagnóstico de hipertensión arterial se efectuó si la presión arterial sistólica (PAS) era superior o igual a 140 mmHg y/o la diastólica (PAD) era superior o igual a 90 mmHg. La hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia se definieron con cifras de colesterol y triglicéridos plasmáticos superiores a 240 y 150 mg/dl, respectivamente.

Técnicas de laboratorio

La concentración urinaria de albúmina se determinó por inmunoturbidimetría usando un «Hitachi centrifugal analyzer» (Boehringer Mannheim, Alemania)¹² o por nefelometría usando un «Boehring nephelometer analyzer» (Behringwerke AG, Marburg, Alemania)¹³.

Las concentraciones de hemoglobina glucosilada A_1c se determinaron por cromatografía líquida con alta presión. Los límites superior e inferior de la normalidad variaron entre 3,3-4,7 y 5,2-6,6, respectivamente, en función de los 6 laboratorios participantes. Las concentraciones plasmáticas de colesterol y triglicéridos se determinaron mediante métodos enzimáticos (Chod-Pap y God-Pap) en un autoanalizador Hitachi 717 (Boehringer Mannheim, Alemania).

Análisis estadístico

La descripción de las variables cualitativas o categóricas se ha efectuado mediante la distribución de frecuencias expresada como porcentaje e intervalo de confianza (IC) del 95%. En el caso de las variables cuantitativas se expresan como media ± desviación estándar.

Para estudiar la asociación entre dos variables de carácter cualitativo se ha procedido al cálculo de la *², mientras que para la asociación de variables cuantitativas en función de otra cualitativa se ha utilizado el análisis de la variancia (ANOVA)¹⁴. Dado el carácter exploratorio de las variables asociadas a la presencia de nefropatía y puesto que se realizaron numerosos tests estadísticos bivariantes, para obtener la significancia estadística global de dichos tests se ha aplicado la técnica secuencial de Bonferroni propuesta por Holm^15,16.

Para analizar la asociación entre el grado de afectación renal y las diversas variables independientes estudiadas se ha efectuado un análisis de regresión logística múltiple, agrupando a los enfermos en tres categorías: pacientes sin afectación renal, pacientes con nefropatía incipiente (microalbuminuria) y pacientes con nefropatía clínica (pacientes con macroalbuminuria más pacientes con insuficiencia renal). Para la realización de las regresiones logísticas se han empleado: sexo (1 = varón, 0 = mujer), hipertensión arterial (1 = sí, 0 = no), hipertrigliceridemia (1 = sí, 0 = no), hipercolesterolemia (1 = sí, 0 = no) y tabaquismo (1 = fumador actual + ex fumador, 0 = no) como variables cualitativas, y edad y hemoglobina glucosilada como cuantitativas. Para la inclusión del tiempo de evolución, puesto que éste estaba clasificado en tres categorías, se han incluido en el modelo dos términos dicotómicos, tomando como parámetro de referencia el tiempo de evolución menor. Así, se obtiene la variable tiempo de evolución medio (10-19 años) y tiempo de evolución prolongado (20 o más años). Para la inclusión de las variables en el modelo se ha seguido el método paso a paso (stepwise) y el nivel de significación empleado para la incorporación en el modelo de cada nueva variable ha sido del 5%. Éste ha sido también el nivel de significación empleado en todos los contrastes de hipótesis y cálculos de los intervalos de confianza¹⁷.

Resultados

La muestra final estudiada fue de 639 pacientes (296 varones y 343 mujeres, con un promedio de edad de 34,5 ± 12,9 años). En la tabla 1 se reseñan las características clínicas, los valores lipídicos, las cifras tensionales y la concentración de hemoglobina glucosilada de los tres grupos estudiados, según el tiempo de evolución de la diabetes. La mayor duración de la diabetes se relacionó con una mayor edad, así como con unas cifras tensionales y unos valores de colesterol y triglicéridos más elevados.

El porcentaje de pacientes tratados con una, dos, tres o cuatro dosis de insulina, con sus correspondientes IC fue en el grupo I de 2,1% (0,0-42,0), del 35,3% (28,6-42,0), del 57,4% (50,4-64,4) y del 5,3% (2,2-8,5), en el grupo II del 1,4% (0,0-2,9), del 39,2% (32,9-45,6), del 52,7% (46,2-59,2) y del 6,8% (3,5-10,1) y en el grupo III del 2,8% (0,6-5,0), del 53,8% (47,2-60,4), del 37,3% (30,9-43,7) y del 6,1% (2,9-9,3), respectivamente.

El porcentaje de pacientes con microalbuminuria en el grupo I fue del 7,0% (3,4-10,6), en el grupo II del 15,9% (11,1-20,7) y en el grupo III del 16,6% (11,7-21,5). La cantidad de pacientes con afectación renal (microalbuminuria + macroalbuminuria + insuficiencia renal) aumentó al incrementarse el tiempo de evolución de la diabetes (un 8,1% [4,2-11,9], un 24,7% [19,1-30,3] y un 44,7% [38,1-51,3], respectivamente) (fig. 1). Este hecho también se observó en otras complicaciones de la diabetes como la retinopatía, la neuropatía y la vasculopatía periférica (tabla 2). Respecto a los posibles factores de riesgo, al aumentar la duración de la diabetes se constató un mayor porcentaje de enfermos hipertensos y con hipertrigliceridemia, no variando el de pacientes fumadores (tabla 2).

Al progresar el grado de afectación renal se apreció un incremento progresivo, y estadísticamente significativo, del porcentaje de varones, de las cifras tensionales, del porcentaje de fumadores y del de dislipémicos (tabla 3).

Asimismo, los enfermos con mayor afectación renal eran los que presentaban concentraciones de HbA_1c, colesterol y triglicéridos significativamente superiores. El porcentaje de pacientes no diagnosticados de hipertensión pero con cifras tensionales superiores a 130/85 fue del 23% (19,2-26,8), del 36% (25,8-46,2), del 73% (57,1-88,9) y del 62% (48,9-75,1), respectivamente, en los pacientes con función renal normal, microalbuminuria, macroalbuminuria e insuficiencia renal.

Cuando se realizó el analisis de regresión logística utilizando como variable la presencia o no de nefropatía incipiente, entraron en el modelo la hipertensión (odds ratio [OR]: 2,8; IC: 2,0-4,0), el tiempo de evolución medio (OR: 2,5; IC: 1,7-3,5) y el tiempo de evolución prolongado (OR: 3,1; IC: 2,2-4,5). Cuando en el modelo se estudiaron los pacientes con nefropatía clínica frente a los pacientes con nefropatía incipiente, las variables que se incorporaron fueron la hipertensión arterial (OR: 54,5; IC: 34,5-85,8), el tiempo de evolución prolongado (OR: 18; IC: 7,5-43,5), el tiempo de evolución medio (OR: 5,9; IC: 2,4-14,5), la hipertrigliceridemia (OR: 10,0; IC: 5,5-18,2), el sexo (OR: 3,3; IC: 2,1-5,3) y el tabaquismo (OR: 2,9; IC: 1,8-4,6). Cuando en el modelo se estudiaron los pacientes con nefropatía clínica frente a los pacientes con nefropatía incipiente, las variables que se incorporaron fueron la hipertensión arterial (OR: 19,1; IC: 12,1-30,4), la hipertrigliceridemia (OR: 7,5; IC: 3,6-16,0) y el tabaquismo (OR: 3,0; IC: 1,9-4,8).

Discusión

En el área geográfica de Barcelona el tratamiento de la diabetes mellitus tipo I fundamentalmente es competencia de los endocrinólogos, constituyendo una parte muy importante de la asistencia que se efectúa en los servicios de endocrinología. Estos enfermos, a diferencia de lo que sucede con la diabetes mellitus tipo II, en su mayoría ingresan en el hospital al diagnosticarles la diabetes, continuando generalmente su control médico a este nivel.

Fig. 1. Prevalencia de los diferentes grados de afectación renal en el grupo I (5-9 años de evolución de la diabetes), grupo II (10-19 años de evolución de la diabetes) y grupo III (20 o más años de evolución de la diabetes).

Por lo tanto, cualquier estudio descriptivo de un número importante de pacientes con diabetes mellitus tipo I ha de plantearse a partir de enfermos controlados en servicios hospitalarios de endocrinología, sin que esto tenga que suponer un sesgo en cuanto a las características clínicas de los enfermos. En este sentido creemos que este estudio no sólo es representativo de la población con diabetes mellitus tipo I, sino que por las características de su diseño nos permite hacer una descripción evolutiva de la nefropatía diabética.La afectación renal en los pacientes estudiados varía desde el 8,1% en los que la evolución de la diabetes es inferior a 10 años, hasta el 44,7% en pacientes con una duración de la enfermedad superior a 20 años. De estos pacientes con nefropatía, el 51% presentaban microalbuminuria; es decir, que estaban en la fase de la nefropatía más trascendente desde el punto de vista clínico, ya que en ella podemos incidir terapéuticamente para evitar su progresión. Se ha sugerido que la lesión renal en la población diabética podría estar modulada por factores genéticos o ambientales como el consumo proteico¹⁸, y de hecho se ha insinuado que en Europa existiría un gradiente norte-sur en cuanto a la prevalencia de la nefropatía diabética¹⁹. La prevalencia de microalbuminuria detectada en nuestro estudio varía, según los años de evolución de la diabetes, desde el 7 al 16%. Estas cifras son muy inferiores a las descritas por Mathiensen en Dinamarca en 1984 (27-30%)⁶ y algo menores que las detectadas por Parving en este mismo país en 1988 (13-23%)⁷, considerando en ambos estudios etapas evolutivas de la diabetes similares a las nuestras. El porcentaje de pacientes con microalbuminuria es muy comparable al 10,7% hallado en Italia⁸ en un estudio multicéntrico efectuado en más de 3.000 pacientes y es francamente superior al 3,7% detectado en Inglaterra²⁰, aunque en este estudio la definición de microalbuminuria se efectuó con EUA superiores a 30 µg/min. Por lo tanto, nuestros datos apoyan la existencia de una relativa heterogeneidad geográfica en cuanto a la prevalencia de nefropatía en la diabetes mellitus tipo I, hecho que señala el posible error que significa la utilización de prevalencias extrapoladas de estudios realizados en otras áreas.Es bien conocida la relación existente entre duración de la diabetes y la aparición de complicaciones^10,21. Nosotros, efectivamente, hemos observado que al aumentar el tiempo de evolución de la enfermedad aumenta la prevalencia no sólo de la nefropatía, sino también de las restantes complicaciones microangiopáticas de la diabetes, hecho que es especialmente relevante en el caso de la retinopatía. Concretamente en los pacientes del grupo III, es decir, con evoluciones de la diabetes superiores a 20 años, casi un 10% de los pacientes estaban amauróticos y una tercera parte tenía retinopatía proliferativa. Con la progresión de la diabetes se configura un patrón de riesgo cardiovascular, aumentando las cifras de colesterol y triglicéridos, así como las de la presión arterial. No es de extrañar, por tanto, que en el grupo con una evolución más prolongada una quinta parte de los pacientes tenga afectación vascular periférica.Se ha sugerido que diversos factores de riesgo podrían estar implicados en la aparición y en la progresión de la nefropatía en el curso de la diabetes mellitus tipo I. Entre ellos, probablemente el más importante es la hipertensión arterial^22,23. En nuestra población hemos observado una clara asociación de la presión arterial con la existencia de nefropatía y, de hecho, en el análisis de regresión logística efectuado, esta variable fue la que implicó un mayor riesgo relativo, tanto para el desarrollo de microalbuminuria como para el de nefropatía clínica. Así, como sucede en otros estudios similares al nuestro, el porcentaje de pacientes hipertensos aumenta desde un valor similar al de la población no diabética en el grupo sin afectación renal, a una cifra cercana al 100% en el grupo con insuficiencia renal. Por otro lado, los valores de la PAS y de la PAD aumentan de manera significativa al aumentar el grado de nefropatía. Es importante considerar en este punto que un 20% de los pacientes con afectación renal presentaban unos valores tensionales superiores a 130/85 mmHg²⁴, cifra por encima de la cual se recomienda iniciar tratamiento hipotensor en los recientes consensos para el tratamiento de la nefropatía diabética. Este hecho es importante si consideramos el claro efecto que la reducción tensional tiene en la progresión de la nefropatía y debe constituir un motivo para que intensifiquemos nuestros objetivos de control tensional.La importancia de mantener un estricto control glucémico para mejorar el pronóstico evolutivo de la ND se conoce desde la década de los setenta y los recientes datos del «Diabetes Control and Complications Trial»²⁵ han confirmado, sin ningún género de duda, esta hipótesis. Por otro lado, en la mayoría, aunque no en todos los estudios transversales efectuados, se ha observado que existe una relación entre la prevalencia de nefropatía y el control metabólico expresado por las concentraciones de hemoglobina glucosilada^20,26,27. Nuestra observación de que las concentraciones de HbA_1c aumentan según el grado de afectación renal, y no según el tiempo de evolución de la enfermedad, apoyaría la idea de que la hiperglucemia contribuye a la aparición de nefropatía. Sin embargo, esta hipótesis no se ve confirmada por la regresión logística.A diferencia de lo que ocurre con la nefropatía establecida, en los estudios efectuados en pacientes con microalbuminuria no suelen encontrarse diferencias significativas en los valores lipídicos²⁸. Sin embargo, cuando se analiza prospectivamente el valor lipídico y la aparición de microalbuminuria, éste se configura como un factor de riesgo bien determinado²⁹. En los pacientes que hemos estudiado se observa que en etapas precoces, es decir, de microalbuminuria, ya existe un elevado porcentaje de pacientes con hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, así como de las concentraciones plasmáticas de colesterol y triglicéridos, hechos que se acentúan al progresar el grado de afectación renal. Por lo tanto, nuestros datos indican que las alteraciones lipídicas podrían tener un cierto papel patogénico en la nefropatía diabética, probablemente mediante su capacidad aterogénica³⁰.Hay otros factores, como el consumo de tabaco y la obesidad, cuya importancia en el desarrollo de nefropatía es más discutible. Efectivamente, el tabaquismo se ha asociado en algunos trabajos a la existencia de nefropatía^27,31, hecho que recientemente hemos podido observar en una población representativa de Cataluña con diabetes mellitus tipo II³², mientras que en otros estudios no se ha hallado relación alguna^20,33. En nuestra población se ha observado una relación positiva independiente entre la afectación renal y el tabaquismo, siendo importante considerar que casi las tres cuartas partes de los pacientes con insuficiencia renal son o han sido fumadores. Por otro lado, la mayor prevalencia de fumadores en el sexo masculino probablemente justifica que el porcentaje de varones con nefropatía supere al de las mujeres. Sin duda, los datos existentes hasta el momento indican la necesidad de efectuar un análisis prospectivo del problema con el fin de establecer de manera inequívoca el papel patogénico del tabaco.La obesidad, expresada por el índice de masa corporal (IMC), se ha relacionado en algunos estudios con el grado de nefropatía³¹, lo que no se ha demostrado en otros trabajos³⁴. En nuestra población el IMC no varió ni en función del tiempo de evolución de la enfermedad ni del grado de nefropatía, lo que no apoya la idea de que la obesidad sea un factor de riesgo de nefropatía.Este estudio, el primero de estas características que se efectúa en nuestro país, es comparable a los realizados en otras áreas geográficas, sirviendo por tanto como punto de partida para comparar la afectación renal de la diabetes mellitus tipo I en nuestro medio con la detectada en otros países. Conocer estos datos nos permitirá valorar en el futuro nuestra capacidad no sólo para modificar la prevalencia de ND, sino para incidir, una vez establecida, en su grave historia natural³⁵. En este sentido es importante remarcar que junto a medidas fundamentales, como la optimización del control metabólico o el tratamiento más estricto de la hipertensión arterial con fármacos inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina, no podemos olvidarnos de la corrección de otros factores de riesgo como el tabaquismo y la dislipemia.

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