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Medicina Clínica

Vitaminas para disminuir la homocisteína y prevenir las enfermedades cardiovasculares: ¿alimentos o suplementos?

Por Xavier Pintó a

Desde que en la década de los sesenta McCully¹ propusiera que el exceso de homocisteína causaba arteriosclerosis, se han realizado más de 80 estudios, una cuarta parte ellos prospectivos, que apoyan dicha hipótesis. Hoy día se considera un co ...

Med Clin (Barc). 2006;127:535-7.

Desde que en la década de los sesenta McCully¹ propusiera que el exceso de homocisteína causaba arteriosclerosis, se han realizado más de 80 estudios, una cuarta parte ellos prospectivos, que apoyan dicha hipótesis. Hoy día se considera un concepto bien establecido que el exceso de homocisteína plasmática es un factor de riesgo de enfermedad coronaria, vascular cerebral, arteriopatía de las extremidades inferiores y trombosis venosa profunda^2-6. Asimismo, se ha implicada la homocisteína en el origen de la demencia y la enfermedad de Alzheimer⁷, entre otros trastornos. La homocisteína tiene una relación gradual y continua, sin valor umbral, con el riesgo cardiovascular⁸ y su exceso es un problema clínico frecuente en los pacientes con enfermedad coronaria prematura en nuestro medio⁹. Su relación con el riesgo cardiovascular¹⁰ es independiente de otros factores aterogénicos, y ejerce un efecto sinérgico con éstos¹¹ y con los factores genéticos que predisponen a la tromboembolia venosa¹². La homocisteína podría predisponer a la arteriosclerosis mediante la lesión de las células endoteliales provocada por las especies reactivas de oxígeno que se generan durante su autooxidación, o bien por un efecto citotóxico directo¹³. Los principales determinantes de sus concentraciones plasmáticas son el aporte dietético del aminoácido del que procede, la metionina, y la actividad de las 2 vías de eliminación: la remetilación y la transulfuración. En la primera, la homocisteína se recicla a metionina mediante la intervención de diversas enzimas, entre ellas la MTHFR (metileno tetrahidrofolato reductasa), y el ácido fólico y las vitaminas B₁₂ y B₂. En la vía de la transulfuración, se transforma en cisteína y se elimina por la orina en forma de sulfatos mediante la intervención de la enzima CBS (cistationina beta-sintetasa) y la vitamina B₆. Los factores genéticos relacionados con las enzimas mencionadas y el aporte dietético de folatos, vitamina B₁₂ y, en menor medida, vitamina B₆ son los principales determinantes de las variaciones de las concentraciones de homocisteína en la población¹⁴. La medida más eficaz para prevenir la hiperhomocisteinemia es una alimentación que aporte al menos 400 µg, 2,4 µg y 1,7 mg diarios de estas vitaminas, respectivamente. Las mujeres embarazadas o en período de lactancia¹⁵ necesitan un aporte más elevado debido a un mayor consumo, y también los ancianos, a causa de una menor absorción intestinal. Los alimentos ricos en folatos son los vegetales de hoja verde, las legumbres, los frutos secos, las naranjas y los alimentos enriquecidos, como algunos productos lácteos o los cereales de desayuno. Como fuentes de vitamina B₆ se encuentran las frutas no cítricas, el pollo, la ternera y algunos vegetales como los espárragos, las alcachofas, las judías y la col. Las principales fuentes alimentarias de vitamina B₁₂ son la ternera, el pollo, el pescado y, al igual que en el caso del ácido fólico y la B₁₂, los cereales enriquecidos.

El intervalo de referencia para la homocisteína en los adultos en situación de ayuno es de 5 a 15 µmol/l¹⁶, y varios autores han señalado que las concentraciones deseables no deberían superar los 10 µmol/l^14,17, especialmente en los pacientes con isquemia o que han presentado trombosis venosa, en quienes se ha apuntado la necesidad de tratar con suplementos de vitaminas cuando las concentraciones superen este límite¹⁸. La administración de suplementos de ácido fólico sintético a dosis de 1-5 mg/día disminuye alrededor de un 25% la concentración de homocisteína. Se trata de una medida poco costosa y considerada de bajo riesgo¹⁹, salvo por el hecho de que el ácido fólico podría enmascarar las manifestaciones hematológicas que se producen en el déficit de cobalaminas, que es frecuente en los ancianos, y facilitar así la aparición de las lesiones neurológicas que pueden presentarse si dicho déficit se prolonga. Por ello, antes de administrar ácido fólico es necesario medir las concentraciones de vitamina B₁₂ y, si hubiera déficit, tratarlo simultáneamente. La vitamina B₁₂ puede contribuir con un descenso algo menor del 10% respecto al logrado con el ácido fólico, y la vitamina B₆ no disminuye la concentración de homocisteína en ayunas, pero atenúa el incremento posprandial. Las dosis diarias recomendadas de vitaminas B₆ y B₁₂ para disminuir la homocisteína son de 2-25 y 0,1-0,5 mg/día, respectivamente²⁰.

En los pacientes con homocistinuria, un trastorno grave del metabolismo de la homocisteína que cursa con concentraciones muy altas y con la excreción urinaria de este aminoácido, el tratamiento con vitaminas del grupo B ha disminuido enormemente o evitado la aparición de enfermedad cardiovascular. En un estudio irlandés, ninguno de los 25 pacientes con homocistinuria tratados, con un seguimiento de 366 pacientes-año, sufrió un episodio de enfermedad cardiovascular²¹, mientras que sin un tratamiento adecuado el 50% podía presentar una enfermedad vascular grave antes de los 30 años. Se trata, sin embargo, de un problema clínico diferente que requiere un planteamiento diagnóstico y terapéutico distinto del de la hiperhomocisteinemia moderada. Con referencia a esta última, si por un lado estaba bien demostrado que el exceso de homocisteína se asociaba a un mayor riesgo cardiovascular y, por otro, disponíamos de medidas eficaces y asequibles para tratarlo, era necesario comprobar si dicho tratamiento podía ser útil para prevenir y tratar las enfermedades cardiovasculares. En este sentido, había datos favorables a partir de modelos experimentales, y también se había demostrado un efecto beneficioso del tratamiento con ácido fólico en la función endotelial en algunos estudios²², aunque no en todos²³. Una de las primeras evidencias, ya de cierta consistencia, del efecto protector del tratamiento con vitaminas del grupo B surgió de un ensayo controlado con placebo realizado en 158 individuos con concentraciones de homocisteína dentro del intervalo de referencia o ligeramente aumentadas²⁴. En ellos la administración de ácido fólico a dosis de 5 mg/día y de vitamina B₆ a dosis muy altas (250 mg/día) disminuyó la incidencia de enfermedad coronaria subclínica, valorada mediante prueba de esfuerzo, a los 2 años de seguimiento. En otro ensayo clínico controlado con placebo se había observado una disminución de la incidencia de reestenosis postangioplastia mediante el tratamiento con 1 mg/día de ácido fólico, 10 mg/día de vitamina B₆ y 0,4 mg/día de vitamina B₁₂ en los pacientes con concentraciones de homocisteína normales o poco aumentadas²⁵. Sin embargo, estos resultados no pudieron confirmarse en otro ensayo clínico con un tratamiento similar, en el cual se observó una mayor incidencia de reestenosis después de la colocación de stents intracoronarios²⁶. Pero la utilidad real del tratamiento con vitaminas B para disminuir la homocisteína había de demostrarse mediante ensayos clínicos de gran tamaño muestral, cuyas variables clínicas de valoración fueran los episodios clínicos de enfermedad cardiovascular. Hasta la actualidad se han realizado 3 ensayos clínicos con estas características. En el primero de ellos, el VISP, Toole et al²⁷ trataron a más de 3.500 pacientes que presentaban antecedentes de ictus isquémico con dosis altas de vitaminas (2,5 mg de ácido fólico, 25 mg de vitamina B₆ y 0,4 mg de B₁₂) o con dosis bajas (20 µg de ácido fólico, 200 µg de vitamina B₆ y 6 µg de B₁₂) durante 2 años, sin que se observara un efecto preventivo frente a la aparición de enfermedad vascular. En el segundo ensayo clínico, el HOPE 2²⁸, 5.500 pacientes con antecedentes de enfermedad vascular de distintos territorios o que eran diabéticos fueron tratados con 2,5 mg/día de ácido fólico, 50 mg de vitamina B₆ y 1 mg de vitamina B₁₂ o con placebo durante 5 años. A pesar de que en el grupo de tratamiento activo la homocisteína disminuyó 2,4 µmol/l, la mortalidad y la incidencia de los principales episodios de enfermedad cardiovascular no se modificaron de forma significativa. En el tercer ensayo clínico, el NORVIT²⁹, mediante un diseño factorial 2 ƒ 2 se asignó a 3.700 pacientes que habían sufrido un infarto de miocardio reciente a uno de los 4 tratamientos siguientes: 0,8 mg/día de ácido fólico, 0,4 mg/día de vitamina B₁₂ y 40 mg de vitamina B₆; 0,8 mg de ácido fólico y 0,4 mg de vitamina B₁₂; 40 mg de vitamina B₆, o placebo. La homocisteína disminuyó más de 3 µmol/l con ácido fólico y vitamina B₁₂, asociados o no a vitamina B₆, y no se modificó con la vitamina B₆ en monoterapia. Sin embargo, tampoco se registró una menor incidencia de recurrencias isquémicas en los pacientes tratados con suplementos y, de hecho, en quienes recibieron las 3 vitaminas se observó una tendencia hacia un mayor riesgo cardiovascular.

También se ha realizado un ensayo clínico de menor tamaño muestral en pacientes con insuficiencia renal, los cuales presentan un exceso más acusado de homocisteína. En ellos el tratamiento con dosis altas de ácido fólico (15 mg/día) no ha disminuido la morbimortalidad cardiovascular ni la progresión de la aterosclerosis, valorada mediante ecografía³⁰.

Los datos de los ensayos clínicos aquí comentados son una prueba más de lo compleja que es la demostración del efecto, favorable o desfavorable, de una determinada medida terapéutica en la salud humana. Igual que ocurrió con los suplementos de vitaminas antioxidantes en las pasadas décadas, la experimentación clínica ha desmentido lo que parecía una sólida hipótesis construida a partir de los datos fisiopatológicos y de los estudios observacionales. Sin embargo, vale la pena comentar algunos aspectos que pueden haber contribuido a la mencionada ausencia de beneficio del tratamiento con vitaminas del grupo B. En primer lugar, dichos ensayos clínicos se diseñaron suponiendo un efecto preventivo del tratamiento con vitaminas B mayor de que posteriormente se demostró y, por tanto, los tamaños muestrales que utilizaron eran inferiores a los necesarios para demostrar diferencias significativas. En un metaanálisis publicado en 2002³¹ se calculó que un descenso de la concentración de homocisteína de 3 µmol/l, que puede obtenerse con un aporte diario de 0,8 mg de ácido fólico, debería reducir el riesgo coronario un 11% y el de ictus un 19%, mientras que previamente se suponía que dichos descensos eran del 16 y el 24%, respectivamente³². En segundo lugar, la realización de los estudios HOPE y VISP coincidió con el inicio de la suplementación obligatoria de las harinas con ácido fólico en algunos de los países en que se llevaron a cabo. Por este hecho, en el estudio HOPE el 70% de los pacientes del grupo placebo recibían suplementos de ácido fólico a través de alimentos enriquecidos y el número de pacientes con concentraciones altas de homocisteína, que podían haberse beneficiado más del tratamiento con vitaminas B, fue inferior al esperado. En contra de la relevancia de este segundo punto, en el estudio NORVIT²⁹, que se realizó en un país sin suplementación obligatoria de las harinas con ácido fólico, Noruega, los resultados fueron similares a los de los países con suplementación, y los pacientes con mayores concentraciones de homocisteína no obtuvieron un mayor beneficio preventivo. La consistencia de los resultados en los 3 ensayos clínicos mencionados y la ausencia de beneficio en las distintas variables de enfermedad cardiovascular hacen poco probable que el tratamiento con suplementos de vitaminas B sea beneficioso. ¿Cuáles pueden ser las razones de esta falta de beneficio? En primer lugar cabe preguntarse si los suplementos de vitaminas tienen un efecto similar a las vitaminas contenidas en los alimentos. La respuesta es posiblemente negativa. El ácido fólico sintético (pteroilmonoglutamato) tiene una mayor biodisponibilidad que los folatos en su forma natural, los cuales incorporan en su molécula una cadena lateral de poliglutamato. Es posible que el exceso de ácido fólico sintético no metabolizado tenga un efecto antifólico paradójico, por competición con las enzimas que intervienen en el metabolismo de los folatos naturales³³. Por otro lado, el ácido fólico y la vitamina B₁₂, al promover la transformación de homocisteína en metionina, aumentan la S-adenosilmetionina, el único dador intracelular de grupos metilo que participa en la formación de un amplio número de compuestos metilados, entre ellos la creatinina y la metilación del ADN³⁴. Los cambios en el grado de metilación del ADN inducidos por el tratamiento con estas vitaminas podrían modificar el grado de replicación celular y favorecer la aterosclerosis³⁵. Por otro lado, el aporte de ácido fólico sintético a dosis altas podría exacerbar el déficit de riboflavina, que actúa como cofactor de la enzima MTHFR³⁶. Los efectos de la vitamina B₆ son también numerosos, ya que interviene como coenzima en un gran número de reacciones, la mayoría de ellas relacionadas con el metabolismo de los aminoácidos³⁷. Así, mientras el déficit de vitamina B₆ puede afectar negativamente a la agregación plaquetaria y a la formación del tejido conectivo, su exceso podría promover la proliferación de tejido fibroso, que se ha implicado en el aumento de las reestenosis de los stents coronarios²⁶.

En síntesis, ante las claras evidencias de que el déficit de vitaminas del grupo B, por un lado, y el exceso de homocisteína, por otro, son causa de enfermedad cardiovascular y de otras enfermedades de carácter degenerativo³³, es necesario cubrir las necesidades nutricionales diarias de estas vitaminas con una dieta variada y rica en productos de origen vegetal, asociada o no a alimentos enriquecidos en ácido fólico. Con una dieta de estas características se puede lograr descensos de la homocisteína similares a los obtenidos con dosis fisiológicas de ácido fólico sintético administrado en forma de cápsulas³⁸. Hasta que finalicen los ensayos clínicos de prevención cardiovascular que actualmente están en curso, no parece justificado utilizar suplementos de vitaminas del grupo B para tratar los excesos moderados de homocisteína plasmática, y tampoco para prevenir las enfermedades cardiovasculares.

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