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Medicina Clínica

Efecto de la doxazosina de liberación modificada en la presión arterial, la resistencia a la insulina y la secreción de catecolaminas en pacientes con hipertensión arterial resistente verdadera

Por Juan Diego Mediavilla García a, José Mario Sabio a, Celia Fernández-Torres a, Luis Aliaga Martínez a, Juan Jiménez-Alonso a

Fundamento y objetivo: No existen estudios sobre la utilidad de la doxazosina de liberación modificada (DLM) en el tratamiento combinado de la hipertensión arterial resistente verdadera (HTARV). El objetivo de este estudio fue determinar su efecto en la presión arterial, la resistencia a la insulina y la secreción de catecolaminas en estos pacientes. Pacientes y método: Se estudió a 27 pacientes con HTARV procedentes de nuestra unidad. Se les midió la presión arterial en consulta y mediante monitorización ambulatoria, y se les determinaron, entre otros parámetros, la renina, la aldosterona y la insulina plasmáticas y las catecolaminas en orina. Además se calculó la resistencia a la insulina, antes y tras 12 semanas de tratamiento con DLM (8 mg/día). Resultados: Se excluyó a 2 pacientes por presentar efectos adversos con la DLM. Tras el tratamiento, el 53,8% presentó una reducción superior a 10 mmHg de la presión arterial diastólica medida en consulta y un 44% mostró una reducción mayor de 5 mmHg de la presión arterial diastólica de 24 h determinada mediante monitorización ambulatoria (pacientes que respondieron). Asimismo, el 38,5% alcanzó un control adecuado de la presión arterial medida en consulta y el 24% determinada mediante monitorización ambulatoria. Hubo una reducción significativa de la resistencia a la insulina y de las catecolaminas en orina, y un aumento de la aldosterona plasmática; el resto de los parámetros no varió. Conclusiones: La DLM podría ser útil en el tratamiento de la HTARV, pues disminuye significativamente la presión arterial en un porcentaje significativo de pacientes y reduce la resistencia a la insulina y la secreción de metanefrinas, todo ello con una buena tolerancia.

Med Clin (Barc). 2004;123:297-9.

Palabras clave: Doxazosina. Hipertensión arterial resistente verdadera. Resistencia a la insulina. Catecolaminas en orina.

Se conoce por hipertensión arterial resistente (HTAR) aquella que se mantiene elevada de manera persistente a pesar de un tratamiento con 3 fármacos, incluido un diurético, bien asociados y a las dosis adecuadas¹. La HTAR se ha diferenciado a su vez en 2 entidades, la HTAR de bata blanca y la HTAR verdadera (HTARV), según sea menor o mayor de 135/85 mmHg la presión arterial media diurna determinada mediante monitorización ambulatoria. La importancia de esta distinción radica en el hecho de que la HTARV parece relacionarse con una mayor incidencia de complicaciones cardiovasculares y, por tanto, con un pronóstico peor².

La doxazosina es un antagonista de los adrenoceptores * ₁ que ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la hipertensión arterial leve-moderada al reducir las resistencias periféricas, en estudios controlados, tanto en monoterapia como en combinación con otros fármacos antihipertensivos. Además, ejerce un efecto beneficioso sobre el metabolismo lipídico y la resistencia a la insulina, la cual se ha postulado como un mecanismo para el desarrollo de la hipertensión arterial a través, entre otras vías, de la activación nerviosa simpática inducida por la hiperinsulinemia³. Asimismo, se ha encontrado que los pacientes con hipertensión grave presentan una mayor actividad adrenérgica. Por todo ello, se ha planteado que la doxazosina podría ser útil en el tratamiento de la HTAR, si bien existen escasos estudios que avalen esta posibilidad⁴, ninguno con doxazosina en su forma de liberación modificada (DLM). Por tanto, el objetivo de este estudio fue conocer el efecto de la DLM (8 mg diarios), añadida al tratamiento antihipertensivo combinado habitual, sobre la presión arterial, la resistencia a la insulina y la secreción urinaria de catecolaminas en pacientes con HTARV.

Pacientes y método

Entre enero y noviembre de 2002 se estudió de manera consecutiva a 37 pacientes diagnosticados de HTAR en nuestra Unidad de Hipertensión Arterial y Lípidos. Se excluyó a los pacientes con hipertensión arterial secundaria, insuficiencia cardíaca, renal o hepática crónicas descompensadas, infarto agudo de miocardio, arritmias graves, accidente cerebrovascular, antecedentes psiquiátricos, uso habitual de antiinflamatorios no esteroideos, corticoides o simpaticomiméticos, y con alguna contraindicación para el empleo de bloqueadores alfa.

La presión arterial clínica se definió como la obtenida en la consulta mediante el uso de un esfigmomanómetro de acuerdo con el protocolo internacionalmente aceptado. Se consideró HTAR cuando las cifras de presión arterial clínica se mantuvieron iguales o por encima de 140/90 mmHg durante al menos 3 meses, a pesar de un tratamiento antihipertensivo con 3 fármacos, incluido un diurético de asa, a las dosis adecuadas¹. Se hizo el diagnóstico de HTARV cuando las cifras de presión arterial media diurna medida mediante monitorización ambulatoria fueron iguales o mayores de 135/85 mmHg. El paciente que tras recibir DLM de acuerdo con el protocolo mostró un descenso de la presión arterial diastólica superior a 10 mmHg se etiquetó como paciente con respuesta clínica, y se consideró que había un control adecuado cuando la presión arterial clínica era inferior a 140/90 mmHg. Del mismo modo, mediante monitorización ambulatoria se consideró que respondían los pacientes que presentaron una reducción de 5 mmHg o más de la presión arterial diastólica de 24 h, y el control se estimó adecuado cuando alcanzaron una presión arterial diurna inferior a 135/85 mmHg. El índice de masa corporal se determinó mediante la siguiente fórmula: peso (kg)/[talla (m)]². Se consideró fumador el paciente que consumía tabaco a diario, independientemente del número de cigarrillos. Los pacientes se clasificaron en función del consumo de alcohol diario en consumidores de 30 g o menos y más de 30 g de alcohol al día. Éste se determinó mediante la fórmula: gramos de alcohol = [graduación de la bebida alcohólica * centímetros cúbicos consumidos de la bebida alcohólica * 0,8]/100. Se consideró hipercolesterolemia un valor de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad igual o mayor de 160 mg/dl.

A todos los pacientes se les realizaron una historia clínica y un examen físico pormenorizados, se les midió la presión arterial clínica y se les solicitaron las pruebas complementarias habituales para el estudio del paciente hipertenso. También se determinó la actividad de la renina plasmática, la aldosterona plasmática, las metanefrinas en orina de 24 h y la insulinemia, y se calculó la resistencia a la insulina mediante el índice HOMA⁵. Ademas se les sometió a monitorización ambulatoria tras comprobar la persistencia de una presión arterial clínica elevada. El protocolo se repitió tras 12 semanas de tratamiento con 8 mg de DLM, en una sola toma por la mañana, manteniendo el resto del tratamiento antihipertensivo.

Los pacientes se sometieron a una monitorización ambulatoria de 24 h en una jornada de actividad habitual. Se utilizó el sistema oscilométrico modelo SpaceLabs 90207 (SpaceLabs Inc., EE.UU.). Se consideró período diurno entre las 8.00 y las 22.00 h, y nocturno entre las 22.00 y las 8.00 h del día siguiente. Se excluyeron del análisis las determinaciones que el sistema detecta como medidas erróneas y que elimina de forma automática. Se consideraron técnicamente válidos los registros: a) con al menos un 75% de lecturas teóricas realizadas (es decir, al menos 46 sobre 62 lecturas posibles); b) los que incluían al menos una lectura por hora, y c) los que completaron las 24 h del registro. Todos los pacientes dieron su consentimiento verbal (recogido en la historia clínica) para la realización de la monitorización ambulatoria.

El análisis de los datos realizado incluyó una estadística descriptiva básica, la prueba de la t de Student para la comparación de muestras dependientes y la prueba de la *² y el test exacto de Fisher para muestras cualitativas. Se consideró valor estadístico significativo para una p inferior a 0,05.

Resultados

De los 37 pacientes con HTAR en consulta, se excluyó a uno por la imposibilidad de realizar la monitorización ambulatoria. De los 36 restantes, 27 pacientes (75%) cumplieron criterios de HTARV. De éstos se excluyó a 2 por presentar efectos adversos graves con el uso de DLM, consistentes en náuseas, vómitos y dolor abdominal en un caso, y diarrea en el otro. Dichos efectos secundarios reaparecieron al intentar reintroducir la DLM. Por tanto, 25 pacientes finalizaron el estudio. Los datos demográficos, el consumo de alcohol y tabaco, el índice de masa corporal, la incidencia de diabetes mellitus tipo 2 e hipercolesterolemia, la media de fármacos antihipertensivos tomados, así como las combinaciones más comúnmente empleadas, se recogen en la tabla 1. Del mismo modo, la presión arterial clínica y la medida mediante monitorización ambulatoria, las determinaciones bioquímicas y hormonales y el índice de resistencia a la insulina en situación basal y tras 12 semanas de tratamiento con DLM figuran en la tabla 2.

Tras 12 semanas de tratamiento con DLM, el 53,8% de los pacientes tuvo una respuesta clínica y el 44% cuando ésta se determinó mediante monitorización ambulatoria. Del mismo modo, el 38,5% alcanzó el control de la presión arterial clínica y el 24% cuando ésta se midió mediante monitorización ambulatoria. La respuesta y el grado de control de la presión arterial (clínico y por monitorización ambulatoria) fue independiente de la combinación terapéutica inicial empleada (p > 0,05).

Discusión

La incidencia de HTARV entre los pacientes con HTAR fue en nuestro estudio del 75%, similar a la encontrada por otos autores⁶. La adición de la DLM al tratamiento antihipertensivo de base de los pacientes con HTARV supuso un descenso significativo de la presión arterial en aproximadamente la mitad de los pacientes (pacientes que respondieron al tratamiento), un porcentaje sustancial si se compara con la tasa de respuesta del 64% en pacientes con hipertensión arterial leve-moderada tratados en monoterapia con 4-8 mg de DLM⁷. Asimismo, se logró el control de la presión arterial en algo más de la cuarta parte de ellos, una tasa también significativa comparada con la alcanzada en otros estudios con DLM en monoterapia. El descenso de la presión arterial fue sobre todo diurno, sin cambios significativos de la presión arterial media nocturna. Este hecho podría deberse, entre otros motivos, a que la DLM se administró a primera hora de la mañana y a que la presión arterial media nocturna previa al tratamiento no fue muy elevada (79,6 mmHg). Asimismo observamos un aumento discreto pero significativo de la frecuencia cardíaca diurna, sin repercusión clínica alguna, similar al observado en las fases iniciales del tratamiento con doxazosina estándar, el cual suele desaparecer con el uso prolongado⁸. Es de destacar que la respuesta y el grado de control de la presión arterial (tanto clínica como determinada mediante monitorización ambulatoria) fue independiente de la combinación terapéutica empleada inicialmente por el paciente.

El hecho de no haber observado cambios significativos en el perfil lipídico, como sucede en la mayoría de los estudios con doxazosina, podría deberse, entre otros motivos, al escaso número de pacientes incluidos (de los que sólo el 24% presentaba hipercolesterolemia) y al corto período de tratamiento con DLM. Tampoco encontramos, como cabría esperar, un descenso significativo de la glucemia y de la insulinemia, probablemente por idénticas razones. Sin embargo, sí observamos una disminución significativa de la resistencia a la insulina. El 20% de nuestros pacientes tenía diabetes mellitus tipo 2 y todos presentaban sobrepeso u obesidad, situaciones en las que la resistencia a la insulina es habitual. Puesto que ésta se ha relacionado con la patogenia de la hipertensión arterial³, es posible que el efecto especialmente beneficioso que demostró la DLM en la presión arterial de nuestros pacientes se viera potenciado en parte por este mecanismo de reducción de la resistencia a la insulina.

Las concentraciones de noradrenalina circulante se modifican poco tras el tratamiento con doxazosina. Sin embargo, los pacientes con hipertensión grave, como son los que presentan HTARV, tienen una mayor actividad adrenérgica. Es posible que la reducción de la presión arterial observada en nuestro estudio tras la administración de DLM se deba en parte a este mecanismo, como lo induce a pensar el hecho de que tras las 12 semanas de tratamiento se encontró una disminución de los valores urinarios de metanefrinas. Sin embargo, este dato se contradice con el incremento de la frecuencia cardíaca diurna observado. Del mismo modo, la doxazosina ejerce un efecto escaso sobre el eje renina-angiotensina-aldosterona. Sin embargo, nosotros encontramos un aumento de las concentraciones de aldosterona, extremo que, por contradictorio, debería confirmarse en próximos estudios. Sin embargo, no hubo cambios significativos en lo que respecta a las concentraciones de renina plasmática y al índice de resistencia a la insulina. De hecho, en un estudio reciente se ha comprobado que la doxazosina es el fármaco antihipertensivo que menos afecta a dicho cociente⁹.

La nueva fórmula galénica de DLM, en comparación con su presentación estándar, permite una absorción más gradual y se tolera mejor. Así, sólo en 2 de los 27 pacientes (7,5%) con HTARV fue necesario suspender la DLM por efectos adversos, similar a la tasa de retirada observada en otros estudios en monoterapia¹⁰, lo que demuestra que es un fármaco seguro para el tratamiento combinado incluso en este tipo de pacientes con HTARV. Además, al administrarse en una única toma diaria podría mejorar la adherencia al tratamiento, hecho importante en este tipo de pacientes, obligados a ingerir a diario un número elevado de medicamentos (entre 3 y 6, en nuestros pacientes).

Aunque se trata de un estudio preliminar, con evidentes limitaciones metodológicas, como son, entre otras, un escaso número de pacientes y un período de tratamiento relativamente corto, en vista de los prometedores resultados obtenidos, podría resultar interesante la realización de nuevos estudios controlados con una muestra suficiente y una duración adecuada, con objeto de confirmar dichos resultados.

En definitiva, la DLM a dosis de 8 mg diarios, añadida al tratamiento habitual, podría resultar útil en el tratamiento de la HTARV, al reducir sustancialmente la presión arterial en un número significativo de pacientes, todo ello con una buena tolerabilidad. Asimismo, mejora la sensibilidad a la insulina y disminuye las catecolaminas circulantes, dos de los posibles mecanismos que podrían potenciar su efecto antihipertensivo en estos pacientes.

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