Buscar en
Seminarios de la Fundación Española de Reumatología
Toda la web
Inicio Seminarios de la Fundación Española de Reumatología Síndrome antisintetasa
Información de la revista
Vol. 8. Núm. 1.
Páginas 28-33 (Enero 2007)
Compartir
Compartir
Descargar PDF
Más opciones de artículo
Vol. 8. Núm. 1.
Páginas 28-33 (Enero 2007)
Acceso a texto completo
Síndrome antisintetasa
Antisynthetase syndrome
Visitas
149924
INMACULADA MACÍAS FERNÁNDEZa, JOSÉ JAVIER PÉREZ VENEGASa, SERGIO GARCÍA PÉREZa
a Sección de Reumatología. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz. España.
Este artículo ha recibido
Información del artículo
Resumen
Texto completo
Bibliografía
Descargar PDF
Estadísticas
Tablas (3)
Mostrar másMostrar menos
Figuras (1)
Se conoce como síndrome antisintetasa (SA) la asociación de miopatía inflamatoria idiopática, afección intersticial pulmonar, manos de mecánico, artritis no erosiva y la presencia de anticuerpos antisintetasas en suero. La etiología y la patogenia son desconocidas, y se ha implicado a agentes infecciosos, químicos, drogas y mecanismos autoinmunitarios. Se caracteriza también por una respuesta variable al tratamiento. Los anticuerpos antisintetasas son anticuerpos IgG dirigidos contra la enzima citoplásmica aminoacidil-ARNt sintetasa, que media la unión del ARN con un determinado aminoácido para formar el ARN transferente (ARNt). Se encuentran en el 25-35% de los pacientes con polimiositis/dermatomiositis y el más común es el antihistidil-ARNt (Jo-1), que está en el 20-30% de los casos. La determinación de los anticuerpos antisintetasas permite definir un subgrupo dentro de las miopatías inflamatorias idiopáticas en que la afección pulmonar es un factor pronóstico determinante. Por tanto, en el abordaje diagnóstico de las miopatías inflamatorias y de las neumopatías intersticiales idiopáticas es necesario sistematizar la determinación de los anticuerpos antisintetasas para establecer un diagnóstico y un tratamiento precoces y mejorar así el pronóstico de estas enfermedades.
Palabras clave:
Síndrome antisintetasa
Anti-Jo-1
Afección pulmonar intersticial
Antisynthetase syndrome is characterized by the association of idiopathic inflammatory myositis, pulmonary disease, mechanic's hands, nonerosive artrhitis and detection of antisynthetase antibodies. The etiology and pathogenesis are unknown, but chemical agents, drugs, bacterial and autoimmune mechanisms have been implied. The response to the treatment is variable. The target antigen of antisynthetase antibodies (IgG) are cytoplasmic RNA-t synthetases, enzyme that catalyse the covalent union between the RNA-t and its corresponding aminoacid. It is found in 25-35% of PM/DM patients. The anti-histidyl-RNAt-synthetase (anti-Jo-1) antibody is the most frecuently found myositis specific atibody, representing 20-30% of patients. The detection of antisynthetase antibodies allows us to define a subgroup of patients with idiopathic inflammatory myositis and pulmonary disease as determinant prognosis factor. So, the early detection of antisynthetase antibodies is necessary in the diagnostic and management of inflammatory miopaties and idiopathic interstitial lung disease of unclear etiology with the purpose of determining an adecuate diagnosis and treatment for improving the prognosis of these diseases.
Keywords:
Antisynthetase syndrome
Anti-Jo-1
Interstitial lung disease
Texto completo

INTRODUCCION

El síndrome antisintetasa (SA) es un trastorno incluido entre las miopatías inflamatorias idiopáticas que se caracteriza por presentar anticuerpos antisintetasas en el suero. Las diferentes entidades incluidas dentro de las miopatías inflamatorias (dermatomiositis, polimiositis [PM] y miositis por cuerpos de inclusión) son enfermedades autoinmunitarias sistémicas que cursan con debilidad muscular y elevación de enzimas musculares en suero. Las afecciones cutánea, articular y de otros órganos determinan las diferentes presentaciones clínicas de la dermatomiositis o la polimiositis y generalmente no se producen en las miositis por cuerpos de inclusión1. Existen tres grandes rasgos útiles en la clasificación de estas entidades: los hallazgos histopatológicos, la presencia de anticuerpos o la exposición a determinados agentes ambientales2,3, y se ha descrito relación estacional y el desarrollo de enfermedad muscular en pacientes que reciben tratamiento con ciertos fármacos (p. ej., estatinas y fenofibratos), con la aparición de debilidad de la musculatura proximal, elevación de enzimas musculares, anticuerpos antinucleares positivos e incluso verdaderos SA iatrogénicos4,5.

La presencia de los anticuerpos antinucleares es frecuente en las miopatías inflamatorias idiopáticas, y se observa en un 25-35% de los pacientes con PM o dermatomiositis, definiéndose así un síndrome caracterizado por la presencia de los anticuerpos antisintetasa, manos de mecánico, enfermedad pulmonar intersticial, artritis, fiebre y fenómeno de Raynaud, al que se ha llamado SA2. El anticuerpo anti-Jo-1 es el más específico de miositis y el más frecuente en los pacientes con miopatías inflamatorias (20-30%)6 a pesar de que hay evidencia de que la frecuencia de estos anticuerpos es distinta en las diferentes poblaciones etnicogeográficas7. El anticuerpo anti-Jo-1 reacciona con la histidil-ARNt sintetasa, la enzima que cataliza la formación de histidil-ARNt (es decir, la unión covalente del ami noácido histidina a su ARNt afín). Investigar el anti-Jo-1 es fácilmente factible utilizando una inmunoadsorción enzimática (ELISA), inmunoprecipitación de ARN o inmunodifusión de Ouchterlony8. Además, se han descrito anticuerpos contra otras 5 aminoacidil-ARNt sintetasas en pacientes con miopatías inflamatorias idiopáticas (tabla 1).

MANIFESTACIONES CLINICAS

La afección muscular de los pacientes con anticuerpos antisintetasas es similar a la clínica de PM o dermatomiositis sin anticuerpos antisintetasas: inicio subagudo de debilidad muscular proximal, cumpliendo los criterios diagnósticos de Bohan et al15 y respuesta al tratamiento con corticoides e inmunosupresores. Sin embargo, presentan mayor tasa de recurrencia y peor pronóstico16. Hallazgos recientes indican que la patogenia de la miositis en los pacientes con anticuerpos anti-Jo-1 puede ser diferente de la de otras formas de miopatías inflamatorias idiopáticas, al encontrar mayor fragmentación del tejido conectivo perimisial sin mostrar marcada pérdida de densidad capilar, presente por ejemplo en la dermatomiositis17.

El hallazgo clínico más relevante del SA es la afección pulmonar intersticial y su potencial impacto en el pronóstico de la enfermedad. Puede presentarse de forma fulminante como disnea aguda18, como neumonía intersticial no específica (NINE)19 o como bronquiolitis obliterante con neumonía organizada (BONO)20 (fig. 1). Es poco frecuente que la afección pulmonar preceda a la miositis, pero en algunos pacientes la miopatía puede ser subclínica o no ocurrir nunca y el SA puede manifestarse únicamente por la enfermedad pulmonar intersti-cial21-23. Por ello, la determinación de los anticuerpos antisintetasas es de utilidad en el abordaje diagnóstico de las neumopatías intersticiales idiopáticas, lo que permite mejorar el pronóstico de estas enfermedades24,25.

Figura 1

La afección articular del SA se caracteriza por ser poliarticular y simétrica, e incluso la forma inicial de la enfermedad. Es no erosiva, pero puede producir subluxaciones y asociarse a calcinosis periarticular26,27.

Las denominadas "manos de mecánico", caracterizadas por hiperqueratosis con fisuras en los bordes de los dedos, no son específicas de los pacientes con antisintetasas y se las ha visto asociadas a los anticuerpos anti-PM-Scl y anti-Mi-228,29.

También es más frecuente en los pacientes con SA, fenómeno de Raynaud y fiebre durante la fase activa de la enfermedad8 (tablas 2 y 3).

Se ha sugerido oscilaciones en el título de anticuerpos anti-Jo-1 con la actividad de la enfermedad, pero no se ha demostrado la utilidad clínica de monitorizar los títulos, pues el anticuerpo persiste a pesar de la remisión de la clínica31. La determinación de los anticuerpos anti-Jo-1 permite la confirmación diagnóstica (por su alta especificidad) y su capacidad de predecir manifestaciones clínicas (miositis o afección pulmonar) y pronósticas, aunque en algunos casos hay pacientes que presentan similitudes clínicas y anticuerpos anti-PM-Scl o anti-U1RNP32,33.

PRONOSTICO

Algunas características demográficas, clínicas y serológicas de las miopatías inflamatorias idiopáticas se han asociado a peor pronóstico: la edad avanzada al diagnóstico, la presencia de miositis grave, el retraso en el inicio del tratamiento, la afección cardíaca, pulmonar o gastrointestinal y la presencia de neoplasia, la miositis por cuerpos de inclusión o la asociación de los anticuerpos antisintetasas2. El tratamiento con glucocorticoides puede ser eficaz en la afección muscular, pero en la enfermedad pulmonar no es suficiente y puede progresar a pesar del tratamiento inmunosupresor34. En diversos trabajos, se ha descrito que la asociación del SA con el anticuerpo anti-Ro puede predisponer al desarrollo de una forma más grave de enfermedad pulmonar intersticial35. La afección muscular tiene peor pronóstico en los pacientes con PM y anticuerpos antisintetasa que en los pacientes sin estos anticuerpos, y la afección pulmonar de este síndrome tiene mejor pronóstico que la fibrosis pulmonar idiopática36,37. Los agentes inmunosupresores deben ser utilizados en el tratamiento del SA fundamentalmente cuando hay enfermedad pulmonar intersticial, en la afección articular resistente o en la recidiva de la enfermedad al disminuir la dosis esteroidea34,38. Spath et al34 demostraron en 2004 que la remisión con tratamiento esteroideo se logra únicamente en el 25-68% de los pacientes y las recaídas después de la remisión completa varían en un 6-43%, y son más frecuentes las recidivas tardías después de la remisión en el SA que en otro tipo de miopatías34.

TRATAMIENTO

El tratamiento del SA depende fundamentalmente de la afección pulmonar intersticial, requiriendo altas dosis de glucocorticoides intravenosos u orales e inmunosupresores39-41. El tratamiento fisioterápico o rehabilitador es importante para mantener y mejorar la función muscular y articular41. Es necesario además un tratamiento multidisciplinario en el que colaboren reumatólogos, neumólogos, dermatólogos, psicólogos y rehabilitadores.

El agente inmunosupresor más frecuentemente utilizado en la afección pulmonar del SA es la ciclofosfamida, utilizada sobre todo en forma de pulsos intravenosos42, con mejoría demostrable a los 6 meses de tratamiento en las pruebas funcionales respiratorias y en los hallazgos radiológicos (TACAR)43. En otras ocasiones se ha utilizado de forma oral o asociado a otros agentes como azatioprina o ciclosporina A44-46. El tacrolimus también se ha utilizado en la afección pulmonar intersticial asociada al SA47.

Aunque los glucocorticoides son el tratamiento inicial para tratar la miositis, ocasionalmente es necesario el uso de metotrexato en dosis de 7,5-20 mg semanales vía oral o parenteral, para control de la actividad muscular o articular, solo o asociado a otros agentes como la ciclosporina A48. Las inmunoglobulinas intravenosas se han utilizado en casos de PM y dermatomiositis resistentes a tratamientos habituales a dosis de 1 mg/kg/día durante 2 días por mes, durante 4-6 meses49,50 y en otras ocasiones asociadas a ciclosporina A51,52. Azatioprina53 o micofenolato mofetilo54 son otros de los agentes utilizados para tratamiento de la afección muscular o en la enfermedad intersticial pulmonar del SA.

La leflunomida también se ha utilizado como tratamiento del SA en casos de afección articular resistentes a otros tratamientos habituales55.

Las terapias biológicas utilizadas en varias enfermedades autoinmunitarias resistentes a los tratamientos habituales (artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren primario, vasculitis, SA y sarcoidosis, entre otras) se han usado en miopatías inflamatorias y en el SA con afección muscular resistente, con buena tolerancia y eficacia demostrada a corto plazo: así, la neutralización del factor de necrosis tumoral alfa puede ser una opción terapéu-tica, pues se ha demostrado que esta citocina está implicada en la patogenia de la enfermedad. Aún son pocos los casos tratados, pero se ha demostrado eficacia con infliximab56, etanercept57 y adalimumab58. El anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab, en dosis de 1 g los días 0 y 14, ha sido utilizado en miositis resistentes a tratamientos convencionales59-61.

Otros tratamientos utilizados han sido el trasplan-te de células autólogas, utilizado en la afección intersticial pulmonar rápidamente progresiva en combinación con altas dosis de ciclofosfamida y corticoides62 y en modelos animales murinos, la inhibición de la fractalcina (citocina expresada en células mononucleares y endoteliales) ha conse-guido mejoría de los parámetros de afección muscular63.

CONCLUSIONES

El interés del SA radica en la asociación con un cuadro de afección pulmonar intersticial difusa en el contexto de las miopatías inflamatorias idiopáticas. Por tanto, en el abordaje diagnóstico de estas enfermedades y de las neumopatías intersticiales idiopáticas es necesario sistematizar la determinación de los anticuerpos antisintetasas para establecer un diagnóstico y un tratamiento adecuados y precoces que permitan mejorar el pronóstico de estas entidades





Bibliograf¿a
[1]
Inflammatory muscle diseases: dermatomyositis, polymiositis, and inclusion body myositis. Internist (Berl). 2005;46:1218-32.
[2]
Classification and prognosis of inflammato ry muscle disease. Rheum Dis Clin North Am. 1994;20: 811-26.
[3]
Clinical presentation of the idiopathic inflammatory myopathies. Rheum Dis Clin North Am. 2002; 28:823-32.
[4]
[Polymiositis induced or associated with lipid-lowering drugs: five cases]. Rev Med Interne. 2004;25: 294-8.
[5]
Drug-induced antisynthetase syndrome. Postgrad Med. 1997;73:165-6.
[6]
Interrelationship of major histocompatibility complex class II alleles and autoantibodies in four ethnic groups with various forms of myositis. Arthritis Rheum. 1996;39:1507-18.
[7]
Distinctive features of idiophatic inflammatory myopathies in French Canadians. S Arthritis Rheum. 1996;26:447-58.
[8]
Myositis-specific autoantibodies: overview and recent developments. Curr Opin Rheumatol. 2001;13:476-82.
[9]
Heterogeneity of precipiting antibodies in polymiositis and dermatomyositis: characterization of the Jo-1 antobody-system. Arthritis Rheum. 1980;23: 881-8.
[10]
Isolation of a novel antibody, which precipitates ribonucleoprotein complex containing threonine tRNA from a patient with polymiositis. Eur J Biochem. 1984;139:425-9.
[11]
Autoantibodies against alanynl-tRNA synthetase and tRNAAla coexist and are associated with polymiositis. J Exp Med. 1986;163: 1281-91.
[12]
Autoantibodies to glycil-transfer RNA synthetase in myositis. Association with dermatomyositis and immunologic heterogeneity. Arthritis Rheum. 1996;39:146-51.
[13]
A case of polymiositis with anti-OJ (isoleucyl-transfer RNS synthetase) antibodies. Clin Exp Rheumatol. 1999;17:755-6.
[14]
Anti-KS: identification of autoantibodies to aspagarinyl-transfer RNA synthetase associated with interstitial lung disease. J Immunol. 1999;162:2315-30.
[15]
Polymyositis and dermatomyositis (second of two parts). N Engl J Med. 1975;292:403-7.
[16]
A new approach to the classification of idiopathic myopathy: myositis-specific autoantibodies define useful homogeneus patient groups. Medicine (Baltimore). 1991;70: 360-74.
[17]
Myopathy with anti-Jo-1 antibodies: pathology in perymisium and neighbouring muscle fibers. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000;68:472-8.
[18]
Acute respiratory distress syndrome in a polymyositis patient with the anti-Jo-1 antibody. Wien Klin Wochenschr. 2000;112:728-31.
[19]
Polymyositis-dermatomyositis-associated interstitial lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:1182-5.
[20]
Interstitial lung disease in polymyositis and dermatomyositis. Curr Opin Rheumatol. 2000;12: 501-8.
[21]
Clinical features of Japanese patients with anti-aminoacyl tRNA synthetase autoantibodies: the immunogenetic backgrounds. Arthritis Rheum. 2000;43:378.
[22]
Dermatomyositis sine myositis and antisynthetase síndrome. T Bone Spine. 2002; 69:72-5.
[23]
Fatal intersticial pulmonary fibrosis in anti-Jo-1-negative amyopathic dermatomyositis. J Am Acad Dermatol. 2003;49:295-8.
[24]
Interstitial lung disease with autoantibodies against aminoacyl-tRNA synthetases in the absence of clinically apparent myositis. Semin Arthritis Rheum. 1996;26:459-67.
[25]
Pulmonary fibrosis with predominant CD8 lymphocytic alveolitis and anti-Jo-1 antibodies. Eur Respir J. 1997;10:2907-12.
[26]
Clinical and serological aspects of patients with anti-Jo-1 antibodies: an eolving spectrum of disease manifestations. Clin Rheumatol. 2000;19:371-7.
[27]
Periarticular calcinosis associated with anti-Jo-1 antibodies sine myositis. Expanding the clinical spectrum of the antisynyheyase syndorme. J Rheumatol. 2001;28: 1401-4.
[28]
Childhood sclerodermatomyosytis: report of a case with the anti-PM/Scl antobody and mechanic's hands. Br J Dermatol. 1996;135:613-6.
[29]
Eczematous changes on the hands-quiz case. Diagnosis:
[30]
A new approach to the classification of idiopathic inflammatory myopathy: myositis-specific autoantibodies define useful homogeneus patient groups. Medicine (Baltimore). 1991;70:360-74.
[31]
Classification criteria for the idiopathic inflammatory myopathies. Curr Opin Rheumatol. 1997;9:527-35.
[32]
Polymyositis-associated overlap syndromes. Br J Rheumatol. 1996;35:305-6.
[33]
Scleroderma overlap syndromes. Curr Opin Rheumatol. 2002;14:704-10.
[34]
The long-term outcome of anti-Jo-1-positive inflammatory myopathies. J Neurol. 2004;251: 859-64.
[35]
In patients with antisynthetase syndrome the ocurrence of anti-Ro/SSA antibodies causes a more severe interstitial lung disease. Autoimmunity. 2006;39:249-53.
[36]
Clinical implications of autoantibody screening patients with autoimmune myositis. Autoimmunity. 2006;39:217-21.
[37]
Atypical autoantibodies in patients with primary Sjögren syndrome: clinical characteristics and follow-up of 82 cases. Semin Arthritis Rheum. 2006;35:312-21.
[38]
Relapse of polymiositis after prolonged remission. J Rheumatol. 1997;24:1641-4.
[39]
[The antisynthetase syndrome: a subgroup of inflammatory myopathies not to be unrecognized]. Rev Med Interne. 2002;23:273-82.
[40]
Use of cytotoxic agents and cyclosporine in the treatment of autoimmune disease. I. Rheumatology and renal diseases. Ann Intern Med 1998; 128:1021.
[41]
The treatment of inflammatory muscle diseases. Presse Med. 2003;32:1668-75.
[42]
Intravenous cyclophosphamide therapy for progressive interstitial pneumonia in patients with polymiositis/dermatomiyositis. Rheumatology. 2007;46:124-30.
[43]
Succesful treatment of dermatomyositis-related rapidly progressive interstitial pneumonitis with secuential oral cyclophosphamide and azathioprine. Scan J Rhematol. 2003;32:181-3.
[44]
Combination therapy with corticosteroids, cyclosporin A, and intravenous pulse cyclophosphamide for acute/subacute intertstitial pneumonia in patients with dermatomyositis. J Rheumatol. 2005;32: 1719-26.
[45]
[A case of interts titial pneumonia associated with dermatomyositis effectively treated with cyclosporin-A and cyclophosphamide pulse]. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 2005;28: 148-53.
[46]
Intertstitial lung disease in polymiositis and dermatomyositis: clinical course and response to treatment. Semin Arthritis Rheum. 2003;32:273-84.
[47]
Treatment of antisynthetase-associated interstitial lung disease with tacrolimus. Arthritis Rheum. 2005;52:2439-46.
[48]
Succesful combination therapy of ciclosporine and methotrexate for refractory polymiositis with anti-Jo-1 antibody: a case report. J Korean Med Sci. 2003; 18:131-4.
[49]
Results and log-term followup of intravenous immunoglobulin infusions in chronic, refractory polymiositis: an open study with thirty-five adult patients. Arthritis Rheum. 2002;46:467-74.
[50]
IVIg in myasthenia gravis, Lambert Eaton myasthenic syndrome and inflammatory myopathies: current status. J Neurol. 2005;252:114-8.
[51]
Cyclosporin A in the treatment of refractory adult polymiositis/dermatomyositis:population based experience in 6 patients and literature review. J Rheumatol. 2000;27:2855-9.
[52]
Usefulness of cyclosporine A on rapidly progressive interstitial pneumonia in dermatomyositis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2002;19:128-33.
[53]
Drug therapy of the idiopathic inflammatory myopathies: Predictors of response to prednisone, azathioprine and methotrexate and a comparison of their efficacy. Am J Med. 1993;94:379-87.
[54]
Mycophenolate mofetil as an effective corticosteroid-sparing therapy for recalcitrant dermatomyositis. Arch Dermatol. 2006;142:65-9.
[55]
Anti-Jo-1 antibody positive polymyositis-succesful therapy with leflunomide. Autoimmunity. 2006;39:261-4.
[56]
Treatment of early and refractory dermatomyositis with infliximab: a report of two cases. Clin Rheumatol. 2006;31.
[57]
Pilot trial of etanercept in the treatment of inclusion-body myositis. Neurology. 2006;66:S123-4.
[58]
Treatment of orbital myositis with adalimumab. J Rheumatol. 205;32:1374-5.
[59]
Rituximab as therapy for refractory polymiositis and dermatomyosiits. J Rheumatol. 2006;33:1021-6.
[60]
Tolerance and short termefficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune diseases. Ann Rheum Dis. 2005;64:913-20.
[61]
Riruximab in the treatment of antisynthetase syndrome. Ann Rheum Dis. 2006;65: 974-5.
[62]
Succesful treatment of rapidly progressive pneumonia with autologus peripheral blood stem cell transplantation in a patient with dermatomyositis. Clin Rheumatol. 2005;24:637-40.
[63]
Inhibition of CX3CL1 (fractalkine) improves experimental autoimmune myositis in SJL/J mice. J Immunol. 2005;175:6987-96.
Opciones de artículo
Herramientas
es en pt

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?

Você é um profissional de saúde habilitado a prescrever ou dispensar medicamentos