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Rev Psiquiatr Salud Ment 2017;10:129-33 - DOI: 10.1016/j.rpsm.2017.06.001
Editorial
Recomendaciones preventivas sobre el uso de ácido valproico en mujeres embarazadas o con capacidad de gestación para tener muy presentes
Preventive recommendations on the use of valproic acid in pregnant or gestational women to be very present
María Paz García-Portillaa,b,, , Julio Bobesa,b
a Área de Psiquiatría, Facultad de Medicina, Universidad de Oviedo, Oviedo, España
b Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental, CIBERSAM Oviedo, España

En octubre de 2014, el European Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) de la European Medicines Agency (EMA/612389/2014)1 recomendaba restringir el uso de ácido valproico para el tratamiento de la epilepsia o el trastorno bipolar en mujeres embarazadas o con capacidad de gestación teniendo en cuenta el riesgo de desarrollar malformaciones anatómicas congénitas y trastornos del neurodesarrollo que tienen los niños expuestos de forma continuada durante el embarazo a este medicamento. Las recomendaciones realizadas consistían en:

  • (1)

    No debería utilizarse ácido valproico para tratar la epilepsia o el trastorno bipolar en niñas y en mujeres embarazadas o con capacidad de gestación a menos que otros tratamientos hayan resultado ineficaces o no hayan sido tolerados.

  • (2)

    En las mujeres en las que el ácido valproico sea la única opción posible tras haber probado otros fármacos se deben utilizar medidas contraceptivas efectivas, y el inicio y la supervisión del tratamiento deben ser realizados por médicos con experiencia en el tratamiento de estos trastornos.

  • (3)

    Los médicos que prescriban ácido valproico a esta población deben proporcionar información completa y comprensible sobre el riesgo de malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo en la descendencia para facilitar la toma de decisiones informadas2.

  • (4)

    Las mujeres que se encuentren en tratamiento con ácido valproico no deben interrumpirlo sin consultar con su médico.

  • (5)

    El ácido valproico no debe utilizarse en el tratamiento para la prevención de la migraña.

Asimismo, el PRAC recomendaba la realización de estudios a nivel europeo para determinar la efectividad de estas medidas.

Casi 3 años más tarde, el 15 de marzo de 2017, el Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano (CSMH), de la Agencia Española de Medicamentes y Productos Sanitarios (AEMPS), convocó a la Sociedad Española de Neurología (SEN), a la Sociedad Española de Psiquiatría (SEP), y a la Federación Española de Epilepsia (FEDE) a una reunión sobre el «Uso en España del ácido valproico en niñas y mujeres con capacidad de gestación». El motivo de dicha reunión era expresar su preocupación por el hecho de que ni la prescripción de ácido valproico entre las mujeres en edad gestacional había disminuido de forma significativa ni su utilización se había acompañado de las medidas anticonceptivas apropiadas, a pesar de las medidas implementadas desde 2014 por la AEMPS o el laboratorio titular en base a las recomendaciones del PRAC (EMA/612389/2014)1. Dado que la situación española es similar a la de otros países de la Unión Europea y Estados Unidos3–5, en marzo de 2017 el PRAC inició una nueva revisión sobre el uso del ácido valproico en mujeres embarazadas o con capacidad de gestación para valorar la efectividad de las medidas recomendadas en 20141 en los distintos países europeos y considerar la necesidad de intensificar las restricciones actuales para minimizar los riesgos en la descendencia (EMA/144306/2017)3. Se prevé que este nuevo proceso finalice a finales de este año.

Por su parte, la FDA ya alertaba en junio de 20116 sobre el riesgo que tenían los niños expuestos prenatalmente a ácido valproico de obtener, además de las malformaciones anatómicas congénitas conocidas, puntuaciones inferiores en los test cognitivos comparados con los niños expuestos a otros fármacos anticonvulsivantes. Indicaba además sopesar cuidadosamente los beneficios y riesgos antes de usarlo en mujeres con capacidad de gestación, recomendando utilizar otros fármacos a no ser que fuera esencial para esa persona en concreto (riesgo de lesión o muerte). En el caso de utilizarlo, aconsejaba emplear medidas contraceptivas efectivas. En el año 2013, la FDA cambió el ácido valproico de la categoría «D» (el beneficio potencial del fármaco en la mujer embarazada es aceptable a pesar de los riesgos potenciales) a la «X» (el riesgo de uso en las mujeres embarazadas sobrepasa claramente cualquier beneficio potencial del fármaco) en el listado de fármacos y prohibió su utilización en el embarazo para la indicación de la prevención de la migraña7.

Riesgos para la descendencia derivados de la exposición prenatal al ácido valproico

Desde hace 3 décadas es sabido que el ácido valproico es el fármaco antiepiléptico más teratogénico, con un riesgo de malformaciones congénitas anatómicas importantes (defectos del tubo neural, anomalías genitourinarias y músculo-esqueléticas, labio leporino y/o paladar hendido, y defectos cardiacos) en torno al 10-11% de recién nacidos comparado con el 2-3% de la población general8. Además, en los últimos años distintos estudios han demostrado que entre el 30 y el 40% de los niños con exposición prenatal durante los trimestres 2o y 3o del embarazo al ácido valproico en monoterapia presentarán teratogénesis cognitiva y comportamental, así como un mayor riesgo de presentación de trastornos del neurodesarrollo, fundamentalmente trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y trastornos del espectro autista (TEA)9–16. El riesgo es mayor que otras opciones, incluyendo la politerapia con antipsicóticos y estabilizadores distintos del ácido valproico17.

Aunque los estudios son escasos, están realizados fundamentalmente en pacientes con epilepsia y tienen limitaciones metodológicas, los resultados son consistentes tras ajustar por posibles efectos confusores como el coeficiente intelectual de la madre, la edad de la madre, el uso de ácido fólico durante el embarazo, la dosis del ácido valproico, el tipo de epilepsia, y, en algunos estudios, la presencia de trastornos mentales en los padres.

En lo que se refiere a las alteraciones cognitivas se han descrito retraso en la adquisición del lenguaje11,16 y un coeficiente intelectual menor en la infancia (entre 6 y 10 puntos), siendo la escala verbal la más afectada9,12,15,18,19. Además, se han descrito peores habilidades de adaptación, afectación del funcionamiento social, presencia de comportamientos atípicos, e inatención10,14. El riesgo de recibir un diagnóstico de autismo o de TEA está aumentado, siendo en el estudio danés13 del 2,5 y del 4,42%, respectivamente, comparado con el 0,48 y el 1,53% de la población general, es decir, 5 y 3 veces más riesgo que en la población general. En cuanto al TDAH, Cohen et al.14 encontraron que el 21% de los niños de 6 años de edad estaban en riesgo de recibir este diagnóstico.

Si bien algunos estudios encontraron un efecto dosis-dependiente que sugiere un efecto tóxico del ácido valproico sobre el neurodesarrollo18–20, Gerard y Meador21 concluyen que en la actualidad no está claro que existan «dosis seguras de ácido valproico» y que se necesitan estudios prospectivos que incorporen los niveles de valproato para poder contestar a este extremo.

Recomendaciones preventivas sobre el uso de ácido valproico en mujeres embarazadas o con capacidad de gestación para tener muy presentes

La prevalencia de uso de fármacos antiepilépticos durante el embarazo está en torno al 2%, siendo la indicación más común el tratamiento de trastornos mentales —fundamentalmente trastorno bipolar— seguida del tratamiento de trastornos por dolor y epilepsia22. La elevada prevalencia en el trastorno bipolar estaría relacionada, al menos en parte, con la falta de planificación descrita en aproximadamente el 50% de los embarazos23. Por ello, la elección del fármaco a utilizar en el tratamiento a largo plazo en las mujeres con capacidad gestacional es de crucial importancia desde el momento del diagnóstico.

En el caso del trastorno bipolar, la decisión clínica compartida24 de iniciar o mantener el tratamiento con ácido valproico se basa en el resultado del balance entre los beneficios (evitación de recaídas o reagudizaciones, con los consiguientes riesgos para la madre y el feto) y los riesgos para la descendencia anteriormente señalados. Tanto los psiquiatras como las pacientes y sus parejas disponemos de insuficiente información actualizada para ayudarnos en esta decisión tan relevante clínicamente. Por una parte, la AEMPS ni ha actualizado en su web las notas informativas sobre el ácido valproico —no se ha incorporado en la web, o no hemos sabido encontrarla, la información del documento EMA/144306/20173— ni ha publicado los datos sobre la efectividad en España de las medidas recomendadas en 2014, a diferencia de países como Francia y Reino Unido que comunicaron a la EMA la falta de efectividad de las medidas en base al insuficiente conocimiento de los riesgos tanto por parte de los médicos como por parte de las pacientes, o a no saber cómo utilizar esa información de cara a las decisiones de prescripción (EMA/144306/2017)3, ni ha puesto a disposición de los ciudadanos, en el apartado correspondiente de su web, el informe de seguridad de este medicamento. Por otra parte, los Servicios de Farmacia y/o Farmacología Clínica de los hospitales no recuerdan a los psiquiatras las recomendaciones del PRAC/AEMPS de 20141 con la misma frecuencia, intensidad e insistencia utilizadas para el uso de otros psicofármacos. Finalmente, las guías de práctica clínica para el tratamiento del trastorno bipolar no incluyen información actualizada sobre este asunto, probablemente con relación a que, con la excepción de la guía de la British Association for Psychopharmacology (BAP)25, fueron publicadas antes del 2014 y no han sido todavía actualizadas26–30. Por ello, decidimos realizar este Editorial para informar a los psiquiatras españoles del estado actual de las medidas preventivas oficiales sobre el uso de ácido valproico en las mujeres embarazadas o con capacidad de gestación.

La guía de la BAP25 señala que el hecho de ser mujer con capacidad gestante no parece influir en la prescripción del ácido valproico. Por ello, incluye 3 ítems sobre el tratamiento con este fármaco en las mujeres embarazadas o con capacidad de gestación en la batería que propone para auditar las historias clínicas de los pacientes con trastorno bipolar: (1) está justificada por escrito esa prescripción; (2) se ha informado a la paciente de los riesgos para su descendencia y esta la ha comprendido, y (3) se han ofrecido medidas de contracepción efectivas. En relación con el uso de ácido valproico en mujeres embarazadas o con capacidad gestante para el tratamiento agudo de la manía, advierte de las alertas recientes contra su uso y de la necesidad de consentimiento informado por parte de la paciente, proporcionando la dirección de la web donde se puede obtener más información. En el caso del tratamiento a largo plazo en monoterapia, recomienda con una evidencia de grado I (máxima) que no debería considerarse habitualmente el ácido valproico en mujeres con capacidad de gestación. Sin embargo, cuando habla de combinaciones de fármacos no introduce ninguna alerta sobre el uso de ácido valproico. Más sorprendente resulta el hecho de que en el apartado específico sobre «Neurotoxicidad de la medicación materna tras el nacimiento» no se haga ninguna alusión a la pléyade de datos sobre la neurotoxicidad del ácido valproico recogidos en el apartado anterior, y que en el apartado de «Riesgo de daño asociado a la medicación» se trate de pasada la neurotoxicidad limitándose a unas líneas: «El valproato ha sido considerado de especial preocupación por el aparentemente mayor riesgo de alteraciones del desarrollo comparado con mujeres en tratamiento con otros agentes antiepilépticos. Los problemas descritos incluyen CI más bajo y trastornos del desarrollo».

En base a la información existente en la actualidad y descrita anteriormente, realizamos las siguientes «Recomendaciones preventivas para tener muy presentes» cuando se vaya a iniciar un tratamiento para el manejo del trastorno bipolar en las mujeres embarazadas o con capacidad de gestación:

  • (1)

    En las mujeres embarazadas o con capacidad de gestación en las que se vaya a iniciar un tratamiento farmacológico para el trastorno bipolar considerar preferentemente un fármaco distinto del ácido valproico, tanto para el tratamiento de la manía aguda como para el tratamiento a largo plazo.

  • (2)

    Si por razones clínicamente justificadas y registradas en la historia clínica de la paciente se inicia tratamiento con ácido valproico se deberían adoptar y registrar en la historia clínica las siguientes medidas:

    • a.

      Informar a la paciente y su pareja (si disponible) de los riesgos de malformaciones anatómicas congénitas y teratogénesis cognitiva y comportamental de este fármaco.

    • b.

      Asegurarse de que ha(n) comprendido los riesgos explicados.

    • c.

      Obtener consentimiento informado por escrito previo a la prescripción.

    • d.

      Informar y ofrecer a la paciente y su pareja (si disponible) sobre la necesidad de adoptar medidas contraceptivas efectivas, y/o coprescripción de suplemento de ácido fólico.

    • e.

      Informar de la necesidad de comunicar a su psiquiatra el deseo de embarazo para la planificación del mismo en el momento evolutivo más adecuado.

    • f.

      Informar sobre la necesidad de comunicar a su psiquiatra que está embarazada en el momento en el que conozca esta situación.

    • g.

      Comunicar a la AEMPS los efectos adversos en la descendencia que pudieran aparecer, independientemente de que sea un efecto asociado o atribuible a la exposición prenatal al ácido valproico.

En el caso de mujeres embarazadas o con capacidad gestante actualmente en tratamiento con ácido valproico para el tratamiento de su trastorno bipolar, en las que no se hayan probado otros fármacos se debería:

  • (1)

    Informar a la paciente y su pareja (si disponible) de los riesgos de malformaciones congénitas y teratogénesis cognitiva y comportamental de este fármaco.

  • (2)

    Asegurarse de que ha(n) comprendido los riesgos explicados.

  • (3)

    Discutir con la paciente y su pareja (si disponible) la posibilidad de sustituir el ácido valproico por otro fármaco, tanto para el tratamiento de la manía aguda como para el tratamiento a largo plazo.

  • (4)

    En caso de que la decisión compartida sea continuar con el tratamiento con ácido valproico se aplicarán las mismas medidas c-g del caso anterior (inicio de tratamiento).

Estas medidas se aplicarán lo antes posible (preferentemente en la siguiente consulta) salvo que el estado clínico de la paciente lo contraindique, posponiendo el proceso de información-decisión compartida hasta el momento clínicamente indicado. Todas las recomendaciones implementadas quedarán registradas en la historia clínica.

En el caso de mujeres embarazadas o con capacidad gestante actualmente en tratamiento con ácido valproico para el tratamiento de su trastorno bipolar, en las que las otras opciones farmacológicas no fueron eficaces o no fueron toleradas, se deberían adoptar y registrar las medidas a-g del primer caso (inicio del tratamiento).

En conclusión, a la espera de conocer el nuevo informe de la EMA sobre la necesidad o no de aumentar las restricciones para el uso del ácido valproico en mujeres embarazadas o con capacidad gestante, las medidas preventivas recomendadas deberían estar muy presentes en el racional de los psiquiatras españoles, teniendo en cuenta el estado actual del conocimiento.

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Autor para correspondencia. (María Paz García-Portilla albert@uniovi.es)
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