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Rev Esp Patol 2018;51:61-7 - DOI: 10.1016/j.patol.2017.02.002
Artículo breve
Valor de la determinación inmunohistoquímica de SMARCA4/BRG1 en el diagnóstico del carcinoma de ovario de célula pequeña variante hipercalcémica. Presentación de dos casos
The value of immunohistochemistry using SMARCA4/BRG1 in the diagnosis of small cell ovarian carcinoma hypercalcemic type. A report of two cases
Gema Ruiz-García, , M. Amparo Torroba-Carón, Belén Ferri-Ñíguez, Miriam Lencina-Guardiola, Francisco García-Molina, Enrique Martínez-Barba
Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, España
Recibido 10 noviembre 2016, Aceptado 12 febrero 2017
Resumen

El carcinoma de células pequeñas de ovario variante hipercalcémica se describe dentro de los tumores de origen histológico incierto. Presentamos 2 casos en mujeres de 32 y 29años de edad, respectivamente. En el momento del diagnóstico ambas pacientes presentaban masas de gran tamaño en las que no era posible realizar cirugía completa. Histológicamente los dos tumores mostraban una proliferación celular difusa de células pequeñas con espacios pseudofoliculares. La imagen microscópica, en ambos casos, planteó diagnóstico diferencial con entidades como el tumor de células de la granulosa tipo adulto o juvenil, el carcinoma de células pequeñas de tipo pulmonar, el disgerminoma, e incluso con un tumor neuroectodérmico periférico. Para ello, la ausencia de inmunotinción para SMARCA4/BRG1 en la totalidad de las células tumorales junto a una imagen histológica concreta son de gran utilidad en el diagnóstico de esta entidad.

Abstract

Small cell carcinoma of ovary-hypercalcemic type is an undifferentiated carcinoma. We describe two cases in women aged 32 and 29. Both presented with large masses and complete surgical extirpation was impossible. Histologically, the images were similar, with diffuse cell proliferation, accompanied by the presence of follicle-like spaces. In both cases it was necessary to make a differential diagnosis with entities such as adult or juvenile granulosa cell tumour, small cell carcinoma of pulmonary type, dysgerminoma and even peripheral neuroectodermal tumour. The absence of SMARCA4/BRG1 immunostaining proved very useful in the diagnosis of hypercalcemic small cell ovarian carcinoma.

Palabras clave
Ovario, Carcinoma de ovario de célula pequeña variante hipercalcémica, Complejo remodelador de la cromatina SWI-SNF, Inmunohistoquímica, BRG1
Keywords
Ovary, Small cell carcinoma of hypercalcemic type, SWI-SNF-B chromatin-remodeling complex, Immunohistochemstry, BRG1
Introducción

El carcinoma de ovario de célula pequeña variante hipercalcémica (SCCOHT) es una neoplasia maligna de comportamiento agresivo e histogénesis incierta. Aunque rara, es el carcinoma indiferenciado de ovario más frecuente en mujeres jóvenes, con una edad media de 24años1-4.

Esta entidad fue descrita por primera vez en 1979 por Robert E. Scully1,4,5 como una neoplasia indiferenciada, a la que atribuyó un origen epitelial que no pudo ser demostrado.

La dificultad diagnóstica de esta entidad radica en no tener una imagen histológica específica o patognomónica, lo que lleva a realizar diagnóstico diferencial con entidades de características tanto clínicas como patológicas similares. Por otro lado, al no existir hasta la fecha marcadores inmunohistoquímicos (IHQ) que nos sirvieran de apoyo, hacía que el diagnóstico de esta entidad fuera por exclusión.

Sin embargo, los últimos avances en biología molecular lo han relacionado, en un 90%6 de los casos, con una mutación inactivadora en el gen SMARCA4/BRG1, perteneciente al complejo remodelador de la cromatina SWI/SNF, lo que ha llevado al desarrollo de un nuevo marcador IHQ que podría ser de gran utilidad en el diagnóstico de esta neoplasia. Esta alteración molecular ayudaría a entender la histogénesis epitelial incierta de esta entidad pasando a considerar un posible origen mesenquimal. Además, abre las puertas a posibles tratamientos dirigidos contra dianas terapéuticas que mejoren el pronóstico de la enfermedad.

Presentación de casosCaso 1

Mujer de 32 años embarazada de 23 semanas que presentó clínica de dolor hipogástrico intenso. Debido al estado gestacional de la paciente se decidió resección única de masa anexial, con el fin de preservar la gestación.

Macroscópicamente la pieza pesaba 1.193g, medía 16×12×9cm y se encontraba aparentemente encapsulada. A la sección, consistía en una tumoración sólida, de coloración grisácea, que presentaba áreas pseudoquísticas y zonas de necrosis.

Microscópicamente, se trataba de una neoplasia monomorfa que se disponía formando un patrón difuso constituido por grandes nidos de células discohesivas, separados por finos tractos de tejido conjuntivo. En algunas secciones adoptaban un patrón pseudofolicular, observándose una secreción densa y eosinófila en su luz. Las células eran de tamaño mediano-grande, de morfología poligonal con núcleos grandes de cromatina vesicular y citoplasmas excéntricos, que le confería un aspecto celular de tipo rabdoide. Se acompañaba de un alto índice mitótico y de grandes áreas de necrosis (fig. 1)

Figura 1.
(0.59MB).

Histología caso 1. A,B)Neoplasia de patrón difuso y celularidad monomorfa, con finos tractos fibrosos (H&E). C)Áreas con formación de espacios pseudofoliculares con secreción eosinófila en su luz (H&E). D)Células de mayor tamaño y hábito rabdoide, acompañadas de un estroma mixoide (H&E).

Tras la cirugía, la paciente recibió dos ciclos de quimioterapia con carboplatino y paclitaxel, realizándose cesárea programada en la semana 34, dos meses después del diagnóstico. Un mes más tarde acudió con grave deterioro del estado general, molestias abdominales generalizadas y astenia. En el nuevo estudio de imagen presentaba conglomerados metastásicos cervicales, paraaórticos a nivel torácico, retroperitoneal, metástasis hepáticas bilobares, carcinomatosis peritoneal y masa pélvica de grandes dimensiones con invasión locorregional extensa. Se decidió completar tratamiento con primera línea de quimioterapia con 5 ciclos más (carboplatino y paclitaxel), presentando respuesta clínica y radiológica completa. Posteriormente se sometió a un trasplante autógeno de progenitores hematopoyéticos (TASPE) junto a quimioterapia a altas dosis con CarboPEC (etopósido), carboplatino y ciclofosfamida, sin incidencias destacables.

Pero en un intervalo menor a 2meses la paciente comenzó de nuevo con molestias abdominales difusas, observándose en estudios de imagen progresión de su enfermedad. Ante la evidencia de recaída clínica, analítica y radiológica se inició segunda línea para enfermedad metastásica con carboplatino y etopósido. Sin embargo, la paciente continuó con un marcado deterioro del estado general y evolución desfavorable, falleciendo a los 10meses del diagnóstico.

Caso 2

Mujer de 29 años con dolor abdominal agudo e imagen ecográfica sugestiva de torsión ovárica izquierda, por lo que se decidió intervención quirúrgica de urgencia.

El material remitido al servicio de anatomía patológica consistía en varios fragmentos que medían entre 1 y 8,5cm, de coloración blancogrisácea, que presentaban aspecto disgregado, fragmentado, con múltiples áreas hemorrágicas.

En el estudio microscópico se observó una neoplasia de patrón fundamentalmente sólido con formación de espacios pseudofoliculares. La proliferación celular estaba constituida por células monomorfas de pequeño tamaño y alto índice mitótico. Algunos espacios pseudofoliculares eran delimitados en ocasiones por un epitelio pseudoestratificado ciliado, focalmente mucinoso, que en otras zonas presentaba características escamosas (fig. 2).

Figura 2.
(0.6MB).

Histología caso 2. A)Tumoración sólida aparentemente bien delimitada por el estroma circundante (H&E). B)Celularidad monomorfa constituyendo un patrón difuso (H&E). C)Células de pequeño tamaño, con escaso citoplasma y alto índice mitótico (H&E). D)Espacios pseudofoliculares delimitados por un epitelio en áreas estratificado y/o ciliado, con material denso eosinófilo en su luz.

Tras el postoperatorio, en la TAC se identificó una masa pélvica hiperdensa de 7×6,3cm y múltiples implantes subhepáticos y peritoneales. Un mes después del diagnóstico se inició tratamiento con quimioterapia (cisplatino +adriamicina +etopósido +ciclofosfamida).

En los estudios de imagen para reevaluación postratamiento tras el tercer ciclo de quimioterapia no se observó enfermedad, por lo que se decidió realizar cirugía de estadificación. Se le practicó una histerectomía total más anexectomía derecha más muestras peritoneales en la que tan solo se pudieron apreciar focos inflamatorios histiocitarios y hemáticos secundarios a tratamiento previo, tanto en anejo como en muestras peritoneales. El lavado peritoneal fue negativo. Se completaron hasta 6ciclos de quimioterapia (3 más tras la cirugía) y posteriormente consolidación con quimioterapia a altas dosis (CarboPEC [carboplatino], etopósido y ciclofosfamida) y rescate con trasplante autógeno de progenitores hematopoyéticos (TASPE).

A los 10 días del TASPE con CarboPEC la paciente entró en insuficiencia renal prerrenal con requerimientos transfusionales, con posible hiperpermeabilidad capilar y riesgo de coagulación intravascular diseminada (CID).

Hallazgos inmunohistoquímicos

Los dos casos presentaron similares características inmunohistoquímicas con positividad intensa y focal para vimentina, CkAE1-AE3, WT1, CD99, EMA, p53, p16 y débil para D2-40; y negatividad para Ck7, Ck8, TTF1, CD56, CD45, inhibina alfa, CD117, OCT3/4 y calretinina.

Con los hallazgos histopatológicos descritos ambos casos se diagnosticaron como carcinoma ovárico de célula pequeña variante hipercalcemia, siendo el primero de ellos encuadrable dentro de la variedad célula grande.

La inmunohistoquímica para SMARCA4/BRG1 confirmó la ausencia de positividad en todos los núcleos de las células tumorales, con control interno positivo en el estroma que rodea nidos tumorales y células endoteliales (fig. 3).

Figura 3.
(0.36MB).

Inmunotinción negativa para BRG1/SMARCA4 con control interno positivo de células endoteliales y estromales. A)Caso 1. B)Caso 2. C)Adenocarcinoma seroso de ovario como control positivo externo.

Discusión

El carcinoma ovárico de célula pequeña variante hipercalcémica es la neoplasia maligna indiferenciada de origen ovárico más frecuente en mujeres menores de 40años (edad media de 24años); pese a ello, tiene una frecuencia estimada en menos del 1% de todos los cánceres de ovario diagnosticados7. Debido a su origen histológico incierto está actualmente incluido dentro del grupo de tumores «misceláneos» según la clasificación de la OMS de 20148.

Fue descrita por primera vez por Robert Scully en 1979, como un tumor indiferenciado de origen epitelial, debido a que en algunos de los casos estudiados observaron verdaderas formaciones glandulares (12%), de las cuales en un 78% existía un epitelio atípico o premaligno, que podría considerarse el origen9. Sin embargo, esta línea histogenética no ha podido ser demostrada.

La presentación clínica inicial suele ser dolor abdominal o masa pélvica, y solo en un tercio de los casos se ha relacionado con síntomas derivados de la hipercalcemia, como consecuencia del síndrome paraneoplásico característico de esta entidad.

Se trata de una entidad de mal pronóstico en la que el estadio al diagnóstico supone el factor pronóstico más importante, encontrándose un 43% de los casos en estadioiii1,5,10. La supervivencia total es del 16%, variando de un 33% en el estadio iA, a un 7% en estadios mayores1,3-5. Entre los factores de evolución favorable, además de un estadio temprano (iA), se encuentra: calcio sérico preoperatorio normal, mujeres mayores de 30años, tumores menores de 10cm, ausencia de componente de célula grande y la administración de radioterapia adyuvante3,11.

En la actualidad no hay un esquema de tratamiento protocolizado, debido al escaso número de casos y a las diversas líneas de tratamiento. Sin embargo, se postula que lo más correcto es un tratamiento multidisciplinario que vaya desde cirugía radical y citorreductora, quimioterapia (con bases de platino, hasta encontrar tratamientos más específicos) y radioterapia. En los últimos años se ha descrito también el trasplante de médula ósea como una posibilidad terapéutica, con buenos resultados, en las pacientes con respuesta tras cirugía y quimioterapia1,12.

El diagnóstico de certeza en esta entidad se establece con el estudio anatomopatológico. Macroscópicamente se caracterizan por ser unilaterales y de gran tamaño, aunque se ha descrito bilateralidad en casos familiares5. Suelen ser de coloración blancogrisácea, predominantemente sólidos, aunque pueden tener áreas quísticas. Es frecuente encontrar zonas de hemorragia y necrosis.

En el estudio microscópico suelen presentar un crecimiento celular monótono, conformando un patrón difuso o en sábana. Este tipo de crecimiento puede coexistir con otros menos frecuentes, como patrón en nidos, cordones o trabéculas, que en la mayoría de los casos se acompañan de escaso estroma. Es característico de esta entidad encontrar espacios pseudofoliculares, que pueden ser de distintos tamaños y que contienen una secreción eosinófila en su luz, a veces basófila. Estas estructuras se observan en el 80% de los casos, aunque no son patognomónicas de esta entidad5,9. Las células neoplásicas, en general, son de pequeño tamaño, con escaso citoplasma y núcleo oval o redondo, que puede tener uno o dos nucléolos. El índice mitótico es alto, y la necrosis es fácilmente identificable. En el 50% de los casos3 puede identificarse un componente celular constituido por células grandes, de citoplasmas amplios y eosinófilos, a veces con glóbulos de hialina, que dejan un núcleo lateralizado de aspecto vesicular y prominente nucléolo, lo que les confiere un hábito rabdoide4. Esta población celular es el tipo predominante en un 12% de los casos, siendo el único componente en el 1% de los casos3. Suelen acompañarse de un estroma mixoide, y su presencia se ha relacionado con un peor pronóstico. Aunque raro, en algunos casos se han identificado focos de células fusiformes, multinucleadas, células claras o incluso células en anillo de sello5. En un 10% de los casos los espacios quísticos pueden estar delimitados por un epitelio mucinoso, que puede ser morfológicamente maligno o benigno4,5.

Las técnicas de inmunohistoquímica son de ayuda en el diagnóstico diferencial, pero hasta el momento no hay un panel diagnóstico específico para el carcinoma ovárico de célula pequeña, variante hipercalcémica. Además, tampoco ha conseguido dilucidar la histogénesis de esta entidad. Las células neoplásicas suelen presentar positividad, generalmente fuerte y en ocasiones focal, para EMA, citoqueratinas de amplio espectro con limitada expresión para CK7, vimentina, calretinina y CD10. Entre un 10 y un 40% de los casos presentan positividad focal para WT1, difusa para p53 y, ocasionalmente, para marcadores neuroendocrinos y proteína relacionada con hormona paratiroidea (PTHRP). No presenta inmunorreactividad para desmina, S100, inhibina, HCG, PLAP, OCT4, HPL, c-Kit o TTF-1, lo cual es de utilidad para el diagnóstico diferencial3,4,11,13,14.

Por las repercusiones tanto terapéuticas como pronósticas, es importante establecer un diagnóstico de certeza distinguiéndolo de otras entidades que pueden presentarse con clínica e imágenes histológicas similares, y por tanto tener un buen pronóstico o un tratamiento específico. Las entidades con las que debe hacerse un correcto diagnóstico diferencial son, entre otras3,9-11:

  • Tumor de células de la granulosa, con mayor frecuencia y dificultad en la variante juvenil. Se presenta también en pacientes jóvenes y la clínica puede ser similar, aunque suelen acompañarse de manifestaciones estrogénicas. Al diagnóstico se suelen encontrar en estadioi, y se caracteriza por su buen pronóstico. Histológicamente, presentan un alto índice mitótico y pueden observarse estructuras pseudofoliculares, similares a las del SCCOHT. Sin embargo, se suelen asociar a fibrotecomas y presencia de núcleos hendidos/grooves. La IHQ es de ayuda en este diagnóstico diferencial, pues las células presentan positividad para inhibina y negatividad para EMA.

  • Disgerminoma. Tiene un aspecto macroscópico similar, y además, también se ha relacionado con hipercalcemia. No obstante, la celularidad neoplásica de esta entidad se acompaña de gran infiltrado inflamatorio de tipo linfocitario, que ayuda en la distinción histológica. Debido a su origen germinal, la IHQ nos sirve de apoyo, siendo en este caso positivo para OCT4, PLAP y c-Kit.

  • Carcinoma ovárico de célula pequeña de tipo pulmonar. Epidemiológicamente se da en mujeres mayores de 50años, a veces en asociación con otras neoplasias de origen epitelial; con mayor frecuencia se diagnostica el carcinoma de ovario de tipo endometrioide. No se han asociado con clínica por hipercalcemia y presentan un alto porcentaje de bilateralidad. La imagen histológica puede ser muy similar, sin embargo los núcleos presentan una cromatina dispersa, en sal y pimienta, sin presencia de nucléolo. La positividad IHQ para TTF1 y la negatividad para vimentina pueden ser de ayuda.

  • Otros tumores malignos de célula pequeña. Tumores primitivos neuroectodérmicos, metástasis de neuroblastoma, linfomas o leucemias, metástasis de sarcoma de célula pequeña, metástasis de melanoma, metástasis de rabdomiosarcoma alveolar o tumor desmoplásico intraabdominal de célula redonda, entre otras muchas entidades.

En los últimos años, los avances en técnicas de biología molecular han permitido detectar una alteración en el gen SMARCA4, que codifica para la proteína BRG1 y que parece característica del SCCOHT. Se trata de un gen supresor de tumores, involucrado en el complejo remodelador de la cromatina denominado Switch-snif (SWI-SNF).

Este complejo molecular se encuentra alterado en otros tumores de tipo rabdoide que aparecen en edad infantil, como el tumor rabdoide (teratoide atípico) del sistema nervioso central y el tumor rabdoide maligno renal (síndrome de predisposición a tumores rabdoides tipo2). Este síndrome se caracteriza molecularmente por la inactivación del gen SMARCB1/INI1 en el 98% de los casos; sin embargo, en contadas ocasiones esta mutación no se detecta. El estudio del componente genético por secuenciación revela que en estos casos la neoplasia está provocada por una mutación germinal en el gen SMARCA4, que a su vez los relaciona con un peor pronóstico15.

El hallazgo de esta mutación en el SCCOHT podría ayudar a aclarar la histogénesis de esta neoplasia única. La mutación puede ser somática, aunque en más de la mitad de los casos se trata de una mutación germinal independientemente de que la presentación sea o no familiar4. Esta produce una pérdida o inactivación de la proteína BRG1.

Estos datos han llevado al desarrollo de un nuevo marcador IHQ basado en un anticuerpo contra la proteína BRG1, que podría ser diagnóstico del SCCOHT. Existen diversos estudios en los que se ha intentado relacionar la pérdida de expresión inmunohistoquímica de SMARCA4/BRG1 con otros tumores ginecológicos, que han dado buenos resultados de sensibilidad y especificidad. Algunos de estos estudios son el presentado por Conlon et al.13, en el que se estudiaron 296 tumores ováricos de los cuales 17 SCCOHT; éstos presentaron en un 94% pérdida IHQ para BRG1, mientras que el resto de los tumores ováricos estudiados mostró reactividad, excepto en 1/37 casos de carcinomas ováricos de células claras y en 1/31 metástasis ováricas de melanoma. En el estudio de Karanian-Philippe et al.2 se realizó IHQ para BRG1 a 131 casos de neoplasias que llevan a diagnóstico diferencial con SCCOHT; de ellos, 12 eran SCCOHT todos ellos IHQ-negativos, y el resto de tumores presentaron positividad IHQ para SMARCA4/BRG1 con distinta heterogeneidad. En la última publicación revisada de Karnezis et al.6 se estudian 3.048 tumores, de los cuales solo un 1% presentó negatividad para BRG1; de todas las neoplasias estudiadas 50 eran SCCOHT, que resultaron negativos para BRG1 en un 92%.

En conclusión, es importante conocer esta rara neoplasia pobremente diferenciada desde los datos epidemiológicos hasta su histología conociendo todas sus variantes, pues es de vital importancia para las pacientes ya que un acierto diagnóstico llevará a un correcto tratamiento. La relación de esta entidad con la mutación en el gen SMARCA4 y la aparición de un anticuerpo de uso IHQ, como el BRG1, supone, además de una ayuda diagnóstica, una posible diana terapéutica en el futuro.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Agradecer la colaboración del Dr. Nogales en el manejo y diagnóstico de ambos casos.

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Autor para correspondencia. (Gema Ruiz-García gema.ruizg2@gmail.com)
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