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Rev Esp Patol 2017;50:247-52 - DOI: 10.1016/j.patol.2016.09.001
ARTÍCULO BREVE
Liposarcoma pleomórfico: estudio molecular de un caso y revisión bibliográfica
Pleomorphic liposarcoma: Molecular study of one case and bibliographic review
Weimar Toro Zambranoa,, , Áurea Gómez Durána, Carlos Mayoral Guisadoa, Alicia Hernández Amateb, Mario Díaz Delgadoa
a Servicio de Anatomía Patológica, Complejo Hospitalario Universitario de Badajoz, Badajoz, España
b Servicio de Anatomía Patológica, Hospital de Mérida, Mérida, España
Recibido 23 junio 2016, Aceptado 18 septiembre 2016
Resumen

El liposarcoma pleomórfico es un sarcoma de alto grado que ocurre generalmente en la sexta-séptima décadas de la vida, afecta principalmente a partes blandas profundas de las extremidades inferiores y muestra una amplia variedad de patrones morfológicos, por lo que puede confundirse con otras lesiones tanto adipocíticas como no adipocíticas. La identificación definitiva de lipoblastos pleomórficos, que pueden ser muy escasos, es un requisito indispensable para el diagnóstico, por lo que es recomendable un muestreo amplio del tumor.

Abstract

Pleomorphic liposarcoma is a high grade sarcoma occurring generally in the sixth to seventh decades of life and mainly affects the deep soft tissue of the lower extremities. As it can show a wide variety of morphologic patterns, it may be confused with other adipocytic and non adipocytic lesions. Definitive identification of pleomorphic lipoblasts is indispensable for diagnosis; however, as they can be very scarce, extensive sampling of the tumor is recommended.

Palabras clave
Liposarcoma pleomórfico, Lipoblastos, Liposarcoma desdiferenciado
Keywords
Pleomorphic liposarcoma, Lipoblasts, Dedifferentiated liposarcoma
Introducción

El liposarcoma pleomórfico es un subtipo poco frecuente de liposarcoma que suele afectar predominantemente a pacientes de entre 60 y 70 años1–4. Puede aparecer en múltiples localizaciones, especialmente en los planos profundos del muslo2–4. Histológicamente es un sarcoma de alto grado, de patrones histológicos diversos donde siempre se identifican lipoblastos en cuantía variable1,5,6. Los estudios inmunohistoquímicos no suelen ser útiles para el diagnóstico, pero sí para descartar otras entidades, especialmente en la variante epitelioide2–4,6. El estudio molecular no muestra amplificación de los genes MDM2 y CDK4, a diferencia de los liposarcomas desdiferenciados, con los cuales también es necesario establecer el diagnóstico diferencial7–11.

Presentación del caso

Presentamos el caso de una mujer de 91 años, con antecedentes de hipertensión arterial, anemia ferropénica e ictus con buena recuperación, que consultó en varias ocasiones por episodios de fiebre intermitente de hasta 39°C de más de un mes de evolución, sin objetivarse foco infeccioso, y que fue manejada con antibioticoterapia sin mejoría. Tras múltiples estudios analíticos e imagenológicos, se encontró en la tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT) una masa en la cara posterior de la raíz del muslo izquierdo que parecía depender del tejido muscular glúteo, hiperdensa y discretamente heterogénea, de 82×45mm que mostraba intensa captación de galio-67 en su porción inferoexterna e inferointerna, que indicaba una etiología inflamatoria, sin descartarse lesión neoplásica, por lo que se decidió realizar una punción aspiración con aguja fina. El diagnóstico citológico fue de neoplasia maligna con celularidad epitelioide, que se debía filiar en estudio histológico, por lo que se realizó su exéresis. Tras la cirugía recibimos en formol una pieza de resección quirúrgica que incluía piel, tejido adiposo subcutáneo y tejido muscular estriado. A los cortes se evidenció una neoformación de 13,5×8×7,5cm mal delimitada e infiltrante con áreas necróticas, que contactaba con margen profundo de resección. Los hallazgos microscópicos revelaron una lesión de patrón invasivo constituida por células fusiformes y pleomórficas multinucleadas con patrón de tipo sarcoma pleomórfico indiferenciado, áreas con menor pleomorfismo, estroma mixoide y patrón vascular más curvilíneo de tipo mixofibrosarcoma, así como zonas de patrón epitelioide con células de núcleo redondo, nucléolo prominente y límites celulares más netos. También se apreciaron glóbulos hialinos eosinófilos, más numerosos en las áreas del tipo sarcoma indiferenciado. Dispersas entre todas estas áreas de distintos patrones se observaron lipoblastos pleomórficos y también epitelioides en número variable (fig. 1).

Figura 1.
(0.6MB).

A) Áreas con patrón de tipo sarcoma pleomórfico indiferenciado (hematoxilina-eosina, 40X). B) Patrón de tipo mixofibrosarcoma (hematoxilina-eosina, 100X). C) Morfología epitelioide (hematoxilina esosina, 200X). D) Zona tumoral con presencia de lipoblastos (hematoxilina-eosina, 100X).

El estudio inmunohistoquímico resultó positivo para vimentina, CD34 (en el componente no lipoblástico) y S-100 de forma focal y débil en lipoblastos, con negatividad para citoqueratinas de amplio espectro, melan A, HMB-45, actina de músculo liso, desmina e, interesantemente, para p16 (fig. 2).

Figura 2.
(0.52MB).

A) Patrón infiltrante (hematoxilina-eosina, 40X). B) Morfología superponible a un sarcoma pleomórfico indiferenciado con presencia de glóbulos esosinófilos (hematoxilina eosina 200X). C) Positividad nuclear focal para S-100 (200X). D) Negatividad nuclear para p16 (100X).

Se realizó estudio molecular mediante FISH para valorar amplificación de MDM2 y CDK4, así como reordenamiento de CHOP (DDIT3). No se evidenció amplificación ni reordenamiento. Observamos una alta heterogeneidad molecular en cuanto a la hibridación con la sonda break apart para el gen CHOP (13q12). La mayor parte de los núcleos valorados (92,16%) presentaron un patrón negativo para translocación de CHOP. Por otro lado, se detectó incremento del número de copias de CHOP (6-8 copias por núcleo) en aproximadamente un 30% de los núcleos analizados. Aunque no es suficiente para considerar translocación de CHOP, un 7,84% de los núcleos (25/319) presentaron rotura del cromosoma 12 en 12q13; en muchas ocasiones la amplificación coincidía con señales de reordenamiento de CHOP. Esta heterogeneidad se explica por la alta inestabilidad cromosómica propia de este tipo de tumores.

Se observaron varios patrones diferentes para amplificación del gen MDM2. Por una parte, se identifican núcleos negativos para amplificación de MDM2, con una media de 3,39 señales de MDM2 y de 2,75 de cromosoma 12 por núcleo (ratio 1,23). Los núcleos más pleomórficos presentaron ganancia en el número de copias del gen MDM2 con un ratio de media de 2,89 (6,88 copias MDM2 frente a 2,38 señales de cen12 por núcleo). Ocasionalmente se identifican núcleos con polisomía, con un número medio de señales de MDM2 de 8,50 y 9,50 de cen12.

Como en el caso de MDM2, se detectó heterogeneidad en el número de copias del gen CDK4. Los núcleos que no presentaban amplificación de CDK4 mostraban una media de 1,91 copias del gen CDK4 y una media de 1,75 señales del cromosoma 12 por núcleo. Coincidiendo con MDM2, los núcleos más pleomórficos tenían aumentado el número de copias de CDK4, con 6,72 y 2,10 copias de CDK4 y cromosoma 12, respectivamente (fig. 3).

Figura 3.
(0.22MB).

A) Hibridación in situ de fluorescencia para detectar el gen MDM2 (rojo) y el centrómero del cromosoma 12 (verde). A.1) Núcleo negativo para amplificación de MDM2. A.2) Núcleo con polisomía. A.3) MDM2 amplificado. B) Estudio de la amplificación de CDK4. B.1) Núcleo negativo para amplificación de CDK4. B.2) Núcleo con polisomía. B.3) Núcleo con amplificación del gen CDK4. C) FISH para translocación del gen CHOP. C.1) Núcleo negativo para translocación del gen CHOP, en el que se observan 2señales de fusión. C.2) Núcleo con aumento en el número de copias de CHOP, con más de 2señales de fusión.

Discusión

El liposarcoma es el sarcoma de tejidos blandos más común: representa al menos un 20% de todos los sarcomas del adulto. Ocurre en 3categorías principales con base en los distintos hallazgos clinicopatológicos y citogenéticos: 1) bien diferenciado, que incluye el de tipo lipoma o adipocítico, esclerosante, inflamatorio, de células fusiformes (actualmente en discusión) y variantes desdiferenciadas; 2) liposarcoma mixoide/de células redondas y 3) liposarcoma pleomórfico12,13. La variante pleomórfica es un subtipo de liposarcoma muy raro y representa aproximadamente el 5% de los liposarcomas1,14,15. Fue reconocido por primera vez como un subtipo de liposarcoma por Enzinger y Winslow en 196215. Es excepcional en niños y adultos jóvenes16, en los cuales puede ocurrir después de irradiación terapéutica o en el contexto de la enfermedad de von Recklinghausen2. Con base en los estudios publicados, esta entidad ocurre predominantemente en la sexta y séptima décadas de la vida1–4. La mayoría de los pacientes presentan una masa de crecimiento rápido (varios meses), que a veces es dolorosa3. Muestran una amplia distribución anatómica5, con fuerte predilección por las partes blandas profundas de las extremidades proximales, especialmente el muslo, y con menor frecuencia se pueden observar en tronco, retroperitoneo, cabeza y cuello, pelvis, cordón espermático, mediastino, pleura, mama y pericardio. Su tamaño es variable, oscilan entre 1,5 y 23cm, con una media de 8 a 10cm2–4. En este sentido, los de mayor tamaño son los que se localizan en la cavidad abdominal, especialmente en el retroperitoneo (mediana 16cm)3. Macroscópicamente suelen estar bien delimitados, no encapsulados y muestran a la sección color blanco-amarillento con necrosis1.

De acuerdo con la clasificación histológica de la Organización Mundial de la Salud de los tumores de partes blandas del año 2013, el liposarcoma pleomórfico es un sarcoma de alto grado con variable número de lipoblastos y con un perfil genómico complejo1. Histológicamente es una neoplasia infiltrativa y se caracteriza por la presencia de células fusiformes, poligonales y gigantes multinucleadas pleomórficas totalmente superponibles a un sarcoma pleomórfico indiferenciado, en la que se objetivan, aunque sea de forma focal, lipoblastos que pueden presentar numerosas vacuolas citoplasmáticas de varios tamaños, con núcleos grandes, hipercromáticos e irregulares6 o lipoblastos epitelioides5. La tasa mitótica puede variar considerablemente de 1 a 70 mitosis/10 campos de gran aumento3. Igualmente se identifican con frecuencia figuras de apoptosis, así como necrosis y hemorragia. Suele evidenciarse un infiltrado inflamatorio intratumoral compuesto por linfocitos, células plasmáticas y, ocasionalmente, por neutrófilos y eosinófilos6. Existen ciertos datos interesantes. Por un lado, que en ocasiones se observan células especialmente grandes con vacuolización citoplásmica así como la presencia de cúmulos de material hialino eosinófilo intra- y extracitoplásmaticos, similares a los observados, en los sarcomas pleomórficos indiferenciados5. Por otro lado, un 25% de los casos presentan una morfología predominantemente epitelioide.

El estudio inmunohistoquímico es útil en la exclusión de otros tipos de sarcomas pleomórficos, pero no suele aportar nada relevante en confirmar el diagnóstico de liposarcoma pleomórfico. Se describen positividades para algunos marcadores como actina de músculo liso o CD34, con positividades focales en la mayoría de los casos. Otros marcadores como desmina, citoqueratina AE1/AE3, EMA, CD68, miogenina, MDM2 y CDK4 son negativos2–4,6. En lo referente a la expresión de S-100, se describe positividad en los lipoblastos en no más del 50% de los casos1. Recientemente se ha descrito el uso de p16 en el diagnóstico diferencial de las neoplasias adipocíticas, especialmente a la hora de diferenciar el grupo de los liposarcomas bien diferenciados/desdiferenciados de los lipomas y de otros grupos de liposarcomas, incluido el pleomórfico17, así como también de carcinomas sarcomatoides especialmente en casos retroperitoneales18. En este sentido los casos de liposarcoma pleomórfico (solo 2) fueron negativos para p1617, al igual que en nuestro caso. A nivel molecular se detectan señales de rotura de CHOP, sin embargo, la frecuencia es tan baja (0,5-5% de los núcleos tumorales) que no puede ser considerado como característico de este tipo de tumores, como en el caso de los liposarcomas mixoides, en los que las señales de rotura de CHOP se identifican en prácticamente el 100% de los núcleos tumorales. Estas señales infrecuentes de reordenamiento del gen CHOP en liposarcoma pleomórfico solo deben ser consideradas como representivas de las mútiples alteraciones cromosómicas y de la heterogeneidad molecular que presenta este tipo de tumores, ya que no se ha podido demostrar en estos casos que CHOP esté translocado con FUS o con EWS7. En nuestro estudio encontramos además amplificación de CHOP de forma ocasional y con una distribución heterogénea.

Se ha hallado amplificación de MDM2 mediante southern blot en un pequeño porcentaje de liposarcomas pleomórficos en 3 de 9 casos8 y en 1 de 2 casos9. Por otra parte se encuentra amplificación de MDM2 en un 11% (3 de 26 casos) de los liposarcomas pleomórficos cutáneos y subcutáneos, aunque no se informa del porcentaje de núcleos tumorales con esta alteración10. De la misma forma que el reordenamiento de CHOP, la evidencia de núcleos con amplificación de MDM2 se justifica por el complejo cariotipo y no se pueden considerar como una característica de este tipo de tumores.

El diagnóstico diferencial del liposarcoma pleomórfico incluye necrosis grasa, granuloma de silicona, tumores benignos del tejido adiposo, especialmente el lipoma pleomórfico, si bien este expresa CD34 y carece del marcado pleomorfismo, y del resto de los datos de malignidad propios de un sarcoma de alto grado. Más dificultoso puede ser, con base en los datos puramente histológicos, diferenciar entre liposarcoma pleomórfico y liposarcoma desdiferenciado con componente homólogo de tipo liposarcoma pleomórfico, especialmente cuando en este no se identifica el componente bien diferenciado. En estos casos el peso del diagnóstico parece asentar sobre los hallazgos moleculares, ya que, como en el resto de los liposarcomas desdiferenciados, existe amplificación de MDM2 y CDK411. Finalmente, en los casos de predominio epitelioide el diagnóstico diferencial puede plantearse con diferentes carcinomas (renal y adrenal especialmente) y melanoma. En estas ocasiones el estudio inmunohistoquímico con citoqueratinas y marcadores melanocíticos será de utilidad.

El manejo principalmente es quirúrgico. Los métodos utilizados son la escisión local (enucleación o escisión marginal) y la amputación. En algunos pacientes se pueden requerir radioterapia o quimioterapia posoperatorias2,3,6.

El liposarcoma pleomórfico es un sarcoma de alto grado, con una tasa de metástasis alta, en el que el orden de frecuencia es: pulmón, hígado, pleura, huesos, retroperitoneo, coroides, cordón espinal, pelvis, pared torácica, cuello y, en menor proporción, otras localizaciones1–4, y una recurrencia local de hasta el 42,5%2.

Los factores pronósticos más importantes son la edad (mejor en pacientes menores de 60 años), el tamaño tumoral (mejor si es menor de 5cm), la localización profunda y el elevado índice mitótico. Se trata un sarcoma agresivo con una sobrevida a 5 años del 60%5,7,10,11.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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Autor para correspondencia. (Weimar Toro Zambrano toroweimar@gmail.com)
Copyright © 2016. Sociedad Española de Anatomía Patológica