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Rev Esp Patol 2017;50:262-7 - DOI: 10.1016/j.patol.2016.03.002
ARTÍCULO BREVE
Linfoma intravascular de células B grandes como causa inusual de ictus isquémico
Intravascular large B-cell lymphoma as an unusual cause of ischemic stroke
José Rolando Ortega Ramíreza,, , María del Mar Berenguel Ibañeza, Silvia Fornés Santamaríaa, Patricia Perea Justiciab, Francisco Javier Velasco Albendeaa
a Unidad Funcional de Anatomía Patológica (UGC Biotecnología), Complejo Hospitalario Torrecárdenas, Almería, España
b Unidad de Neurología, Complejo Hospitalario Torrecárdenas, Almería, España
Recibido 23 febrero 2016, Aceptado 26 marzo 2016
Resumen

El linfoma intravascular es un tipo de linfoma extraganglionar, generalmente de células B, definido por una proliferación de linfocitos atípicos dentro de la luz de vasos de pequeño y mediano calibre. Desde su descripción en 1959 ha recibido diferentes denominaciones. En la actualidad, la Organización Mundial de la Salud se refiere a esta entidad como linfoma intravascular de células B grandes. Presentamos un caso caracterizado por deterioro neurológico de evolución rápida y progresiva consecutivo a eventos isquémicos multifocales y recurrentes de etiología inicialmente indeterminada. En el estudio post mortem limitado a la cavidad craneal se detectó una proliferación celular atípica en la luz de vasos de pequeño y mediano calibre. Con técnicas inmunohistoquímicas se confirmó el origen linfoide de las células neoplásicas intravasculares y se estableció el diagnóstico de linfoma intravascular de células B grandes.

Abstract

Intravascular lymphoma is a type of extranodal lymphoma, usually composed of B-cells, resulting from a proliferation of atypical lymphocytes within the lumina of small to medium sized vessels. Since its initial description in 1959, it has had many names but currently the World Health Organization refers to this entity as intravascular large B-cell lymphoma. We present a case which presented with rapid progressive neurological deterioration and consecutive progressive multifocal and recurrent ischemic events of unknown origin. The postmortem study of the cranial cavity revealed atypical cell proliferation within the lumina of small to medium sized vessels. The lymphoid origin of intravascular tumor cells was confirmed by immunohistochemistry, establishing a diagnosis of intravascular large B-cell lymphoma.

Palabras clave
Linfoma intravascular, Linfoma angiotrópico, Angioendoteliomatosis
Keywords
Intravascular lymphoma, Angiotropic lymphoma, Angioendotheliomatosis
Introducción

Los accidentes cerebrovasculares (ACV) tienen una alta prevalencia y se estima que pueden llegar a ser la segunda causa de muerte en los países occidentales. Se clasifican, en función de la naturaleza de la lesión, en isquémicos (80%) y hemorrágicos (20%). Los ACV isquémicos se originan a partir de estados ateroscleróticos, hipercoagulabilidad, estenosis carotídea o fuentes embolígenas; sin embargo, en un pequeño porcentaje de pacientes con infartos cerebrales no se puede determinar su origen1. En este trabajo presentamos un caso de ictus isquémico recurrente con crisis comiciales secundarias y alteraciones neurológicas inespecíficas, que evolucionó de forma rápida y progresiva hacia un desenlace fatal, estableciéndose el diagnóstico de linfoma intravascular de células B grandes (IVLBCL, por sus siglas en inglés) en el estudio post mortem, sin duda, una etiología poco habitual de ictus isquémico.

Se trata de una entidad rara descrita por primera vez en 1959 por Pfleger y Tappeiner como una neoplasia endotelial con diseminación intravascular y afectación cutánea, designada entonces como angioendoteliomatosis proliferans systemisata2. En 1982, Ansell et al. reconocían en su trabajo la presencia de inmunoglobulinas en la superficie de las células tumorales, lo que alejaba la posibilidad del origen endotelial inicialmente planteado y establecían que las células neoplásicas podrían representar un estadio inmaduro de linfocitos B3. Sheibani et al. se refirieron a ella como una enfermedad infrecuente, habitualmente mortal, caracterizada por una proliferación masiva de células neoplásicas en el interior de la luz de vasos de pequeño y mediano calibre. Las técnicas inmunohistoquímicas permitieron determinar su naturaleza linfoide y sugirieron que linfoma angiotrópico de células grandes sería el término más apropiado para referirse a esta entidad4. Actualmente, la Organización Mundial de la Salud la considera como un subtipo inusual de linfoma extraganglionar de células B grandes5.

Presentación del caso

Mujer de 70 años de procedencia británica y residente en España desde hacía 8 años con antecedentes de hipercolesterolemia e hipertensión arterial. Consultó en diciembre de 2014 por debilidad en extremidades derechas, episodios de desconexión y bradipsiquia, sin poder precisar el tiempo de evolución transcurrido. No refería sensación distérmica ni otra signo-sintomatología. Las pruebas de neuroimagen y el electroencefalograma orientaron hacia el diagnóstico de ictus isquémico y crisis comiciales secundarias.

En febrero del 2015 y tras 2 semanas asintomática comenzaron nuevamente los episodios de desconexión del medio que cada vez eran más frecuentes. Ingresó a cargo del servicio de neurología con un cuadro clínico caracterizado por trastorno confusional, agitación psicomotora, ataxia de la marcha que impedía la deambulación y deterioro de las funciones corticales. En la analítica destacó lo siguiente: hematíes: 3,78×106/μL, hemoglobina:11,8g/dl, glucosa: 122,60g/dl, proteína C reactiva: 9,09mg/dl, leucocitos: 11,99×103/μL, linfocitos: 1,26×103/μL, plaquetas: 190,00×103/μL, lactato deshidrogenasa: 571 U/L, beta-2-microglobulina: 1,83mg/dl, urea: 42,90mg/dl, creatinina: 0,35mg/dl, sodio: 138 mE/L y potasio: 3,56 mEq/L. La resonancia magnética (RM) encefálica informaba de la existencia de múltiples lesiones en hemisferios cerebrales de localización frontal, talámica derecha, occipital y cerebelosa, afectando a la sustancia blanca yuxtacortical y subcortical (fig. 1 A).

Figura 1.
(0.21MB).

Linfoma intravascular de células B grandes. A) Lesiones en ambos hemisferios cerebrales de localización frontal, talámica, occipital y cerebelosa con afectación de sustancia blanca yuxtacortical/subcortical sin compromiso de ventrículos (primera RM). B) Lesiones antiguas en el lóbulo frontal izquierdo, occipital derecho e izquierdo y parietal posterior izquierdo con aparición de una lesión nueva en el lóbulo frontal derecho con pequeña transformación hemorrágica y otra similar en el brazo posterior de la capsula interna (segunda RM). C) Franca extensión difusa y bilateral de las lesiones (TC). D y E) Aproximaciones sobre cortes coronales cerebrales en los que se observa una lesión de color pardo-rojiza mal delimitada, rodeada de múltiples lesiones puntiformes de apariencia petequial que se extienden irregularmente en la sustancia blanca y el córtex.

Después de permanecer un mes ingresada presentó mejoría del estado cognitivo y motor, de tal forma que se efectuó el alta médica con diagnóstico de epilepsia sintomática secundaria a las lesiones cerebrales en estudio, contemplando como posibles etiologías una gliomatosis cerebral, linfoma o vasculitis aislada del sistema nervioso central.

Dos meses después, en abril del 2015, presentó disminución de la fluidez del lenguaje y de la reactividad, caídas frecuentes injustificadas y síntomas que progresaron durante un mes hasta que el 3 de mayo del mismo año ya era evidente el deterioro del nivel de consciencia, encontrándose en estado de somnolencia y desorientación, además de presentar tetraparesia con predominio izquierdo. Se realizó nueva RM evidenciando lesiones antiguas en el lóbulo frontal izquierdo, occipital derecho e izquierdo y parietal posterior izquierdo, detectando una lesión nueva en el lóbulo frontal derecho con pequeña transformación hemorrágica y otra similar en el brazo posterior de la cápsula interna (fig. 1 B). Catorce días después presentó varias crisis comiciales con marcado deterioro neurológico y una nueva tomografía computarizada informó de extensión franca de las lesiones (fig. 1C). El deterioro neurológico progresó desfavorablemente con exitus letalis 2 días más tarde, 6 meses después del inicio del cuadro clínico.

El estudio post mortem limitado exclusivamente a la cavidad craneal puso de manifiesto un encéfalo de 425 g que no mostraba especiales desviaciones de la normalidad en cuanto a forma y tamaño, presentando cierto pronunciamiento de los surcos a nivel frontal. En los cortes coronales se identificaron múltiples lesiones puntiformes de apariencia petequial distribuidas de forma difusa en la corteza cerebral y la sustancia blanca. En las zonas correspondientes al putamen y el globo pálido derecho se constató la presencia de una lesión de consistencia blanda, de color pardo-rojiza, mal delimitada que desplazaba el ventrículo ipsolateral (fig. 1 D y E). El estudio microscópico puso de manifiesto numerosos vasos de pequeño y mediano calibre leptomeníngeos e intraparenquimatosos ocupados por células linfoides atípicas de tamaño grande (fig. 2 A y B), con escaso citoplasma, núcleos vesiculosos irregulares con nucléolos prominentes y frecuentes mitosis (fig. 3). Estas células expresaron positividad para CD20, CD45 y CD79 alfa, y fueron negativas para Bcl6, CD56, MUM1, CKAE1/AE3 y melan A, con un índice de proliferación Ki 67 positivo en torno al 70% (fig. 4 A-D). La mayor parte de estos vasos mostraban una corona linfoide perivascular subpial de linfocitos de pequeño tamaño. Los vasos afectados por trombos tumorales se encontraban fundamentalmente en relación con lesiones petequiales corticales y con áreas focales de reblandecimiento, en las que había frecuentes neuronas retraídas y eosinófilas (neuronas con degeneración roja), encontrando otras con fenómenos de picnosis y cariorrexis nuclear. En ese contexto, se identificaron trombos hemáticos, áreas de necrosis, proliferación vascular y gliosis reactiva. Las lesiones descritas correspondían a infartos hemorrágicos y en mayor medida a infartos isquémicos. Estos eventos se encontraban en distintas fases evolutivas, localizándose los más evolucionados a nivel de cuerpo calloso y tálamo, y se repetían en el cerebelo y la protuberancia.

Figura 2.
(0.39MB).

A) Vasos de pequeño y mediano calibre intraparenquimatosos con células linfoides atípicas intraluminales (H&E 100×). B) Vasos leptomeníngeos con presencia de células neoplásicas en su interior (H&E 200×).

Figura 3.
(0.37MB).

Detalle de la celularidad linfoide neoplásica de tamaño grande con escaso citoplasma y núcleos irregulares con uno o más nucléolos (H&E 400×).

Figura 4.
(0.59MB).

Células linfoides atípicas en la luz de vasos de pequeño y mediano calibre: A) inmunoexpresión positiva para CD20 (CD20 200×). B) Positividad para CD79 alfa (CD79 alfa 200×). C) positividad para CD45 (CD45 200×). D) Índice de proliferación Ki 67 en torno al 70% (Ki 67 200×).

Con los hallazgos descritos se realizó el diagnóstico de linfoma intravascular de células B grandes con infartos isquémicos múltiples asociados y secundarios a fenómenos de trombosis tumoral de vasos de pequeño y mediano calibre.

Discusión

Hace más de 50 años que Pfleger y Tappeiner describieron por primera vez esta enfermedad y desde entonces, para referirse a esta entidad, se han utilizado diferentes términos, como angioendoteliomatosis sistémica proliferante, angioendoteliomatosis maligna, linfomatosis intravascular, linfoma intravascular angioendoteliotrópico, angioendoteliosis neoplásica, linfoma angiotrópico de células grandes y linfoma difuso de células B grandes6,7. En la actualidad, el IVLBCL es considerado por la Organización Mundial de la Salud como un subtipo de linfoma extraganglionar difuso de células B grandes5,8-14. Se define por la presencia de linfocitos neoplásicos que proliferan dentro de la luz de vasos de pequeño y mediano calibre, condición considerada sine qua non para realizar el diagnóstico3,8,13-15.

Las células neoplásicas poseen un núcleo prominente con uno o más nucléolos y escaso citoplasma. Habitualmente, es una célula grande con pérdida de la relación núcleo-citoplasma a favor de este último y de contorno nuclear irregular10, características que recuerdan inmunoblastos y/o centroblastos. Suelen tener una inmunoexpresión asociada a antígenos de linfocitos B; sin embargo, se tiene que tener en consideración la existencia de algunos casos extremadamente infrecuentes con inmunofenotipo T y NK (natural killer, por sus siglas en inglés) que en ocasiones se asocia a infecciones por virus de Epstein-Barr y virus de la inmunodeficiencia humana6,8,10,12. La expresión inmunofenotípica clásica del IVLBCL es CD20+, CD19+, CD22+, CD79 alfa+ y solo unos pocos casos han sido CD5+ (38%) y CD10+ (10%)6. CD20 se expresa en la mayoría de los casos de forma intensa y homogénea y se trata de una importante característica, relacionada con potenciales implicaciones terapéuticas. Excepcionalmente, se han publicado casos con fenotipo de células B pero con inmunoexpresión negativa para CD20; en estos casos, el marcador más útil es CD79alfa10.

La predilección de las células neoplásicas por proliferar dentro de los vasos de pequeño y mediano calibre es todavía un enigma. Se cree que esta característica inusual estaría asociada a moléculas de adhesión o receptores homing, necesarios para la migración de linfocitos hacia regiones extravasculares. Ponzoni et al. en su trabajo publicado en 2010 indicaron que esta cualidad, presente en los linfocitos atípicos, se basa en la ausencia de expresión de CD29 (beta 1-integrina) y CD54 (ICAM-1)15. Otros grupos de investigadores sugieren que la expresión de CD11 estaría favoreciendo la presencia de células tumorales dentro de los vasos afectados6; sin embargo, todavía no está claro el mecanismo patogénico.

El IVLBCL se suele diagnosticar en pacientes adultos que oscilan entre 34 y 90 años con una media de 70 años, su prevalencia es similar en hombres y mujeres9,10 y la incidencia estimada es de un caso por millón de habitantes6.

Los casos descritos revelan una elevada variabilidad de los síntomas como resultado de la oclusión de las luces vasculares por las células tumorales en diversos órganos, siendo los más frecuentemente afectados el sistema nervioso central y la piel6,8,9. En el caso que describimos, al realizarse una autopsia limitada a cráneo, no se pudo valorar si existía o no afectación neoplásica en otras vísceras.

Algunos autores reconocen 2 variantes de acuerdo con la localización geográfica y las manifestaciones clínicas. La variante occidental que asocia afectación neurológica y dermatológica y la variante asiática, que además del IVLBCL, requiere la presencia de fiebre, anemia, hepatoesplenomegalia, trombocitopenia, afectación de la médula ósea y síndrome hemofagocítico5,9-11.

La presentación neurológica, tal y como detallamos en nuestro caso, hace referencia a un amplio espectro de anormalidades que habitualmente incluyen encefalopatía de perfil subagudo, manifestándose como un síndrome confusional o demencia rápidamente progresiva asociada a cefalea, convulsiones, alteraciones visuales, afasia, hemiparesia, ataxia, paraplejía, parestesias y compromiso de pares craneales, signos y síntomas en íntima relación con infartos cerebrales isquémicos multifocales6,9,10. Debido a su baja frecuencia y a sus manifestaciones clínicas extremadamente heterogéneas, no es habitual que sea considerado in vivo como parte del diagnóstico diferencial de las enfermedades cerebrovasculares isquémicas, por lo que en la mayoría de los casos publicados, y como referimos en el nuestro, el diagnóstico se sustenta en los hallazgos aportados por la autopsia7,12,14.

No existen hallazgos clínicos patognomónicos y, aunque el IVLBCL es una proliferación clonal de linfocitos atípicos, en el examen físico es infrecuente identificar masas palpables, organomegalia o detectar células tumorales circulantes en sangre periférica6,7. En cuanto a los hallazgos de laboratorio, un 96% de los pacientes incluidos en la serie de casos publicada por Murase et al. y el 86% en la serie de Ferreri et al. presentaban elevación de los niveles séricos de lactato deshidrogenasa (LDH). En esta última serie, el 82% de los pacientes tenían además elevación de beta-2-microglobulina sérica 9. En general, la mayoría de los casos descritos en la literatura presentan anormalidades en el hemograma, tales como anemia, leucopenia, trombocitopenia, hipoalbuminemia y presencia de componente sérico monoclonal9,10,12. En nuestro caso, solo fue identificada una leve anemia autolimitada y una ligera elevación de LDH, datos de laboratorio que poco orientaban en el contexto clínico presentado y servían de poca ayuda al diagnóstico in vivo.

El líquido cefalorraquídeo (LCR) puede presentar una ligera elevación de las proteínas y una leve pleocitosis, principalmente de células linfoides6. Es excepcional observar células malignas en el LCR, al igual que en sangre periférica o en el aspirado medular6,7,10. Los estudios de neuroimagen suelen mostrar atrofia del parénquima cerebral y, ocasionalmente, como en este caso, lesiones isquémicas parenquimatosas únicas o múltiples de topografía cortical o subcortical. La angiografía cerebral no es diagnóstica, puesto que suele ser normal o puede mostrar un patrón de estenosis vascular multifocal sugerente de vasculitis6,7,9.

En el estudio post mortem las lesiones macroscópicas y microscópicas se corresponden con áreas de infartos isquémicos múltiples de distribución multifocal, principalmente en la corteza cerebral, sustancia blanca, tronco encefálico y en ocasiones en la médula espinal7. Histológicamente, en todos los casos, se identifican linfocitos neoplásicos en las luces vasculares que pueden presentar un patrón discohesivo, otorgándole una imagen de células «flotando» libremente en el interior de la luz, o bien un patrón cohesivo en el que se presentan como agregados de células tumorales intraluminales10. En este caso, en la mayoría de los campos fue identificado un patrón discohesivo.

En el diagnóstico diferencial deben tenerse en cuenta entidades como vasculitis, endocarditis bacteriana subaguda, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, demencia multiinfarto, granulomatosis linfomatoide y encefalomielitis paraneoplásica8,12.

La inmunoterapia con rituximab en combinación con ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP) se considera una alternativa terapéutica de gran valor en la actualidad y probablemente esté vinculada con el hecho de que las células de este linfoma expresan fuertemente el antígeno CD2014.

Como conclusión, creemos que, a pesar de que el IVLBCL sea extremadamente inusual y que, además, se acompañe de una clínica generalmente inespecífica, consideramos que ante un cuadro que implique deterioro neurológico progresivo agudo/subagudo en el que se constate en las pruebas de imágenes la presencia de un ictus isquémico sin etiología clara que lo justifique y con parámetros analíticos como la elevación de LDH, o incluso sin esta elevación, deberíamos incorporar en nuestro panel de sospechas diagnósticas a esta entidad.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Financiación

Ninguna financiación pública o privada. No existe ninguna beca (técnica o económica) de la institución ni ha recibido ninguna financiación pública o privada.

Conflicto de intereses

No hay conflicto de intereses.

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Autor para correspondencia. (José Rolando Ortega Ramírez dr.jose_ortega@hotmail.com)
Copyright © 2016. Sociedad Española de Anatomía Patológica