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Rev Esp Patol 2017;50:142-7 - DOI: 10.1016/j.patol.2017.02.003
Original
Creciendo juntos. Casos equívocos HER2 y guías clínicas
Growing up together. HER2 equivocal cases and clinical guidelines
Carlos Casteráa,, , , Laia Bernetb
a Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Lluís Alcanyís, Fisabio, Xàtiva, España
b Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Arnau de Vilanova, Valencia, España
Recibido 26 octubre 2016, Aceptado 12 febrero 2017
Resumen

El diagnóstico del biomarcador HER2 es un factor imprescindible en el manejo de los pacientes de carcinoma infiltrante de mama. La sobreexpresión del HER2, observada en aproximadamente el 15% de los pacientes, se asocia a mal pronóstico. La determinación del HER2 se realiza o bien por IHQ, o bien por HIS, siendo ambas técnicas válidas, intercambiables y necesarias para los casos equívocos. Las guías clínicas ASCO/CAP son un instrumento útil para la estandarización y mejora del diagnóstico, sin embargo, tienen sus puntos débiles; por ejemplo, la categoría de resultados equívocos genera inconvenientes en la práctica clínica. Al tratarse de documentos vivos y cambiantes, estas guías son susceptibles de cambio bajo la luz de nuevas observaciones.

Se realiza el estudio de 3 series consecutivas y distintas de 1.568 casos HER2 equívocos (IHQ 2+) de carcinoma infiltrante de mama, procedentes de distintos hospitales españoles. El objetivo de este estudio es comparar los resultados de HIS obtenidos, en nuestro centro de referencia, al aplicar las distintas guías clínicas para el HER2 (2007 y 2013), además de comparar distintas técnicas de HIS entre sí (CISH e IQ-FISH).

Nuestros resultados indican que la aplicación de la guía 2013 aumenta el porcentaje (%) de resultados equívocos respecto a la del 2007. Y también nos permiten afirmar que cualquiera de las 2 técnicas de HIS es válida para el estudio del HER2.

Abstract

HER2 biomarker assessment is essential for the correct management of invasive breast carcinoma. Overexpression of HER2, observed in approximately 15% of the patients, is associated with a bad prognosis. HER2 determination can be carried out either by IHQ or by HIS as both are valid, interchangeable and necessary techniques for equivocal cases. Although the clinical guidelines ASCO/CAP are a useful tool for diagnostic standardization and improvement, they have drawbacks; for instance, the category of equivocal results can create problems in routine clinical practice. As they are on-going documents, they are susceptible to change in the light of new observations.

We studied three consecutive and different series of 1,568 HER2 equivocal invasive breast carcinoma (IHQ 2+), from different Spanish hospitals. The aim of this study was to compare both the ISH results in our laboratory when applying the different clinical guidelines for the HER2 (2007 and 2013) and the different ISH techniques (CISH and IQ-FISH).

Our results indicate that the use of the 2013 guidelines increases the percentage of equivocal results with respect 2007. We confirmed that both of the ISH techniques are valid for the study of the HER2 biomarker.

Palabras clave
HER2, Casos equívocos, Guías clínicas, Hibridación in situ, Carcinoma de mama
Keywords
HER2, Equivocal cases, Clinical guides, In situ hybridization, Breast carcinoma
Introducción

El estudio del biomarcador HER2 en carcinoma infiltrante de mama constituye un factor clave para definir la estrategia terapéutica de cada paciente. La alteración del estado del HER2 —miembro de la familia de factores de crecimiento epidérmico—, bien por amplificación génica y/o por sobreexpresión proteica, se ha descrito en el 15% de los casos1 y se asocia a mal pronóstico2-5.

Las técnicas diagnósticas que más se utilizan en la actualidad para la evaluación del HER2 son: inmunohistoquímica (IHQ) e hibridación in situ (HIS).

Los diagnósticos posibles para ambas técnicas son 4: indeterminado, negativo (0/1+), equívoco (2+) y positivo (3+). El resultado positivo indica tratamiento anti-HER2, mientras que el negativo excluye esta posibilidad. Para los casos equívocos, las guías recomiendan repetir la evaluación con otra técnica distinta en la misma muestra o en otra muestra representativa del tumor con la misma técnica. El resultado indeterminado significa que la muestra es subóptima para diagnóstico por procesado inadecuado, artefactos que dificultan la interpretación del resultado o fallo en la fase analítica del test (errores en los controles, ausencia de componente infiltrante, señales demasiado débiles, precipitado excesivo, poca definición de los núcleos o autofluorescencia excesiva).

Existe controversia acerca de cuál debe ser la técnica de elección para la evaluación del HER2 ya que no existe un verdadero gold standard. La IHQ, más fácil de implementar y más barata, se utiliza en primera instancia en la mayoría de laboratorios. Se valora la tinción de la membrana citoplasmática de las células tumorales infiltrantes desde 2 puntos de vista: intensidad de tinción y porcentaje de células teñidas. En función de ambos parámetros, se genera un índice semicuantitativo (0/1+, 2+ o 3+) que constituye la base de la indicación para la terapia monoclonal anti-HER2. La HIS, más compleja en su realización e interpretación, cuantifica el número de copias del gen HER2 y del centrómero del cromosoma 17 (CEP17) en las células del componente infiltrante del tumor.

Ambas técnicas (IHQ y HIS) presentan limitaciones6-8 en las distintas fases del proceso (fases preanalítica, analítica y postanalítica), que se traducen en variabilidad interobservador9 y falta de reproducibilidad interlaboratorios en los resultados de las pruebas10.

Con el fin de reducir la variabilidad postanalítica y estandarizar la interpretación diagnóstica, se han publicado diferentes guías para la evaluación del HER2. En 2007, la American Society of Clinical Oncologists / College of American Pathologists (ASCO/CAP) publicó la primera guía11, cuyo objetivo principal fue estandarizar la evaluación del biomarcador y así reducir los falsos positivos. En 2013, la ASCO/CAP, con el objetivo de reducir los falsos negativos, publicó una nueva guía12 cuyas principales modificaciones en la evaluación del HER2 fueron: reducción del umbral de positividad de IHQ (del 30 al 10%) y de HIS (ratio HER2/CEP17>2,2 a>2); además, se introduce para la HIS una segunda ratio (R2) HER2/NÚCLEO (número de copias del gen por núcleo); para los casos con ratio HER2/CEP17<2, a priori negativos. R2<4 confirman el negativo. Ratios 4R2<6 son considerados «equívocos» y si R26 se considera el caso positivo.

Los resultados «equívocos» dificultan la toma de decisiones clínicas, ya que no disponemos de suficiente evidencia en este grupo de pacientes respecto a su posible respuesta terapéutica a la terapia monoclonal.

El primer objetivo de este estudio consistió en evaluar y comparar el impacto diagnóstico de cada una de las guías en 2 series consecutivas de pacientes con carcinoma infiltrante de mama inmunohistoquímicamente equívoco (IHQequívocos) evaluados mediante HIS.

Como segundo objetivo, nos propusimos evaluar la reproducibilidad de los resultados utilizando los criterios de la misma guía (2013) y mediante 2 técnicas de HIS distintas (CISH; IQ-FISH).

Métodos

Estudio observacional retrospectivo-prospectivo que incluye 3 series de casos consecutivos de carcinoma infiltrante de mama diagnosticados como IHQequívocos (Herceptest, DakoTM; 2+), procedentes de distintos hospitales españoles durante un periodo de 4 años (2011-2015).

De cada uno de los casos incluidos, se recibieron 3 cortes de parafina de 4 micras de grosor sin teñir, un corte de H/E, la laminilla de la tinción IHQ para HER2 y el informe del patólogo.

En nuestro centro de referencia para el HER2, todos los casos fueron reevaluados a nivel de IHQ (proteína HER2) excluyendo del estudio los casos discordantes y se evaluaron mediante HIS por un único observador de dicho centro, aplicando los criterios de las guías 2007 y 2013 (tabla 1).

Tabla 1.

Series de casos

Serie  Guía utilizada  Técnica utilizada  n (número de casos) 
2007  HER2 CISH pharmDx™ Kit  551 
2013  HER2 CISH pharmDx™ Kit  523 
2013  HER2 IQFISH pharmDx™ Kit  494 

Series de casos equívocos a nivel proteico (2+ Herceptest) utilizadas para el estudio.

Se dividió el estudio en 2 fases. En la primera fase y con el fin de evaluar posibles diferencias diagnósticas entre las guías ASCO/CAP (2007 y 2013), se compararon los resultados de 2 series consecutivas de pacientes retestados con la misma técnica de HIS (HER2 CISH pharmDx™ Kit) (tabla 1) diagnosticados siguiendo la guía 2007 y la guía 2013, respectivamente. La primera serie (serie 1), guía 2007, constó de 551 casos, mientras que en la segunda serie (serie 2), guía 2013, se incluyeron 523 casos.

En la segunda parte del estudio, se compararon los resultados de 2 técnicas de HIS distintas sobre 2 series consecutivas de pacientes. Para ello, comparamos los resultados HIS procedentes de la serie 2 (n=523, HER2 CISH) con los de una tercera serie de pacientes consecutivos (n=494), serie 3, analizados mediante una técnica distinta de HIS (HER2 IQFISH pharmDx™ Kit). Para esta fase del estudio, se aplicaron los criterios de la guía 2013 a todos los casos.

Todos los resultados fueron incluidos en una base de datos electrónica para su posterior análisis estadístico (test Chi-cuadrado).

Resultados

Los resultados de la primera parte del estudio muestran, al comparar ambas guías, que la guía 2013 para HIS aumenta en un 5% el porcentaje tanto de equívocos como de positivos respecto a la guía del 2007.

Este aumento porcentual se produce a expensas del grupo de negativos, que se reduce en un 13% (tabla 2). Las diferencias observadas son estadísticamente significativas (p-valor<0,001).

Tabla 2.

Resultados CISH de casos IHQequívocos en las series 1 y 2

  Positivo (+)  Equivoco (¿?)  Negativo (–)  Indet.  Total 
2007 CISH
Serie 1 
63 (11,43)  22 (3,99)  459 (83,30)  7 (1,27)  551 (100) 
2013 CISH
Serie 2 
88 (16,83)  48 (9,18)  368 (70,36)  19 (3,63)  523 (100) 
Total  151 (14,06)  70 (6,52)  827 (77,00)  26 (2,42)  1.074 (100) 

Resultados CISH de 2 series de casos IHQequívocos.

Número de casos de cada una de las categorías de resultados clasificados en función de la guía ASCO-CAP utilizada.

Las diferencias entre los resultados de ambas series son estadísticamente significativas (p-valor<0,001). Entre paréntesis, los porcentajes de cada categoría de resultados.

Los resultados de la segunda parte del estudio muestran, al comparar 2 técnicas de HIS distintas (HER2 CISH frente a HER2 IQ-FISH) y aplicando la misma guía (2013) en 2 series consecutivas de pacientes (serie 2 y 3), diferencias en los porcentajes de positivos y negativos entre ambas series, que no fueron estadísticamente significativas para un α de 0,05; p-valor>0,05. No se observaron diferencias en el porcentaje ni de equívocos ni de indeterminados, independientemente de la técnica utilizada (tabla 3).

Tabla 3.

Resultados CISH de casos IHQequívocos en las series 2 y 3

  Positivo (+)  Equivoco (¿?)  Negativo (–)  Indet.  Total 
2013 CISH
Serie 2 
88 (16,83)  48 (9,18)  368 (70,36)  19 (3,63)  523 (100) 
2013 IQ-FISH
Serie 3 
56 (11,34)  45 (9,11)  376 (76,11)  17 (3,44)  494 (100) 
Total  144 (14,16)  93 (9,14)  744 (73,16)  36 (3,54)  1.017 (100) 

Distribución de casos en cada una de las categorías de resultados, obtenidos al reevaluar casos IHQequívocos mediante las técnicas HER2 CISH y HER2 IQ-FISH utilizando la guía del 2013.

Las diferencias en los porcentajes de positivos y negativos entre ambas series fueron estadísticamente no significativas para un α de 0,05; p-valor>0,05. Entre paréntesis, los porcentajes de cada categoría de resultados.

Discusión

Tanto las técnicas de IHQ como de HIS, comúnmente utilizadas para la valoración del HER2 en cáncer de mama, presentan limitaciones que se traducen en falta de reproducibilidad en los resultados entre laboratorios10. Con la finalidad de estandarizar, un grupo de expertos publicó en 2007 la primera guía y uno de sus objetivos fue reducir los falsos positivos. En 2013, se planteó que la guía 2007 podría resultar demasiado restrictiva, y en consecuencia dejar sin tratamiento anti-HER2 a un grupo de pacientes susceptible de beneficio terapéutico13. Ello condujo a una revisión ASCO/CAP de la guía que, en 2013, estableció nuevos criterios con la finalidad de reducir los falsos negativos.

Nuestro primer objetivo pretende evaluar el impacto clínico que ha tenido la actualización de la guía 2007 en nuestro laboratorio, comparando los resultados obtenidos al aplicar los criterios iniciales (2007) y los revisados (2013) en 2 series distintas y consecutivas de pacientes.

Nuestros resultados muestran que la guía 2013 modifica el porcentaje tanto de casos positivos como de equívocos respecto a los resultados de la guía 2007, datos que coinciden con los publicados en la literatura.

Polónia et al. comparan, aplicando los criterios de ambas guías, los resultados SISH de 916 casos de carcinoma infiltrante de mama primario IHQ 2+14. Sapino et al. evalúan 957 carcinomas de mama IHQ 2+, mediante FISH, utilizando las 2 guías15. En ambos estudios, siendo los porcentajes distintos, los resultados coinciden con los de la primera parte de nuestro trabajo, donde observamos un aumento del 5% de positivos al utilizar la guía del 2013 (tabla 2). Los resultados de otros estudios indican un aumento de positivos acompañado de un aumento de equívocos. Fan et al. evalúan mediante FISH 172 casos IHQequívocos utilizando ambas guías16, y Lim et al. reevalúan 590 carcinomas infiltrantes utilizando las 2 guías17. En nuestro trabajo observamos un aumento del 5% de equívocos en las 2 series (2 y 3) que utilizan la guía 2013.

Los resultados descritos, en conjunto, cumplen el objetivo de reducir los casos falsos negativos planteado en la revisión 2013 de la guía.

¿Qué implicaciones se derivan de ello en la práctica clínica? En primer lugar, el aumento de casos positivos significa mayor número de pacientes susceptibles de tratamiento sin que exista aún evidencia suficiente del beneficio derivado de la terapia monoclonal en este grupo de pacientes. Ello puede implicar, a día de hoy, un aumento del coste económico insuficientemente justificado.

Teniendo en cuenta que en nuestro laboratorio estudiamos alrededor de 700 casos HER2 IHQequívocos al año, el aumento del 5% de casos positivos supone, al menos, 35 pacientes anuales más a tratar respecto al uso de las guías anteriores.

En segundo lugar, el aumento observado de casos equívocos plantea diferentes escenarios. Por un lado, el resultado equívoco genera dudas para la toma de decisiones terapéuticas, puesto que no conocemos datos concluyentes en este grupo de pacientes respecto al beneficio de la terapia. Por otro lado, el resultado equívoco exige mayor esfuerzo y consumo de recursos ya que, siguiendo las guías, estos casos deben ser retestados con una técnica distinta o con la misma técnica en otra biopsia. En consecuencia, aumenta el consumo de recursos (tiempo, personal, reactivos) y, por tanto, el coste económico. En nuestro servicio, ello ha supuesto reevaluar alrededor de 65 casos más al año, de los cuales la gran mayoría son de nuevo equívocos en el segundo test. La falta de evidencia del beneficio terapéutico en este grupo de pacientes hace que, en la mayoría de casos y tras su discusión en el grupo multidisciplinar, sean excluidos para tratamiento, siendo necesarios ensayos clínicos aleatorizados, bien diseñados, con el fin de evaluar el impacto de la decisión final (tratar frente a no tratar) en este grupo de pacientes.

En respuesta al objetivo de la segunda parte del estudio, comparando 2 técnicas distintas de HIS (CISH frente a IQ-FISH) en 2 series consecutivas de pacientes y aplicando los criterios de la guía 2013, los resultados no presentaron diferencias estadísticamente significativas. Por lo tanto, podemos concluir que las 2 técnicas de HIS son igual de válidas para diagnosticar los casos IHQequívocos.

Sin embargo, desde el punto de vista técnico, existen algunas diferencias que pueden influir en la elección de la técnica de HIS. La técnica de HIS en campo claro y revelado cromogénico (HER2 CISH) presenta ciertas ventajas respecto a la de campo oscuro, hibridación in situ fluorescente (HER2 IQ-FISH). El campo claro permite el almacenado permanente a temperatura ambiente y por tiempo indefinido de los casos y facilita la visualización de la morfología del tejido y por tanto la mejor identificación del componente infiltrante. En cambio, la técnica IQ-FISH presenta la ventaja de que acorta el tiempo de realización a un día, ya que el intervalo de hibridación para CISH es de 16-20h, mientras que para IQ-FISH es de 1-2h. Además, la tinción puede ser más específica al evitar el paso del revelado cromogénico. Sin embargo, la IQ-FISH exige un estudio y marcaje previo de la zona a evaluar, ya que el campo oscuro dificulta la observación al microscopio. Asimismo, los equipos de fluorescencia suponen un mayor coste para los servicios y la fluorescencia desaparece con el tiempo, con lo que dificulta la posibilidad de mantener un archivo físico de los casos.

En suma, dado que todas las técnicas presentan ventajas y desventajas, creemos que la técnica de HIS elegida para la evaluación del HER2 debe ser aquella en la que se tenga más experiencia y que permita el resultado más exacto, reproducible y fiable en cada laboratorio. Desde nuestro punto de vista, consideramos una ventaja adquirir destreza en todas ellas, puesto que el dominio de las distintas técnicas nos aporta versatilidad, seguridad y eficacia, que se traducen en una mejor gestión del tiempo y una mejor resolución de casos complejos. Consideramos que la incorporación de ambas técnicas a la práctica diaria permite aplicar la más adecuada a las características de cada caso. Por ejemplo, en casos con componente in situ extenso asociado a microinfiltración, el campo claro facilita la localización e identificación del componente infiltrante, mientras que la técnica fluorescente nos permite acortar los tiempos de respuesta.

Nuestros resultados son susceptibles de algunas observaciones adicionales.

A pesar de que no hemos encontrado diferencias estadísticamente significativas entre los resultados CISH guía 2013 (serie 2) frente a los IQ-FISH guía 2013 (serie 3), observamos que el porcentaje de positivos de la serie 3 se iguala al de la serie 1 (CISH guía 2007) y ambos difieren del obtenido en la serie 2, hallándose un 5% menos de positivos en las series 1 y 3 respecto a la 2. Aunque dichos resultados apoyan la reproducibilidad de las distintas técnicas de HIS empleadas, observamos una tendencia a la diferencia en el porcentaje de positivos entre las series 2 y 3, lo cual plantea varias cuestiones.

Porcentaje de positividad

En nuestras series, el porcentaje de positividad oscila entre el 10 y el 15%, dependiendo de la técnica de HIS realizada y de la guía aplicada.

El porcentaje de positividad real en el grupo de IHQequívocos depende de múltiples factores, algunos conocidos y otros no. Entre ellos, deben considerarse la escasa reproducibilidad interlaboratorios e interobservador, diferencias preanalíticas, heterogeneidad entre las diferentes poblaciones testadas o la subjetividad en la interpretación de las guías. Especialmente relevante como posible factor de variabilidad es el hecho de que la categorización de los casos incluidos como IHQ equívocos viene dada por distintos observadores de cada uno de los centros de procedencia.

Casos equívocos

El aumento de casos equívocos con la guía 2013 se reproduce en las 2 partes del estudio, hecho que plantea una serie de cuestiones: ¿Cómo afecta la nueva guía, en términos de coste/beneficio, el funcionamiento de los servicios clínicos? ¿Sería conveniente ajustar de nuevo los criterios de valoración del biomarcador HER 2 a nivel de IHQ y/o de HIS? ¿Es necesario seguir incondicionalmente todas las pautas de la guía? Algunos autores subrayan algunos puntos débiles de la guía. Rakha et al. defienden que algunas recomendaciones, tales como repetir los casos y la concordancia patológica, carecen de evidencia para su aplicación18; por ejemplo, carcinoma mucinoso o de bajo grado amplificados. Otros como Varga y Noske critican que el aumento de equívocos se traduce sobre todo en un retraso en la determinación del estatus HER219. Bethune et al. confirman que la nueva guía supone una reclasificación de aproximadamente el 10% de casos, llevando a incertidumbre en el impacto clínico en la mayoría de los casos y al incremento de más recursos para la repetición de los equívocos20.

Guía 2013 frente a guía 2007

En nuestra experiencia, la guía 2013 supone mayor carga de trabajo y mayor esfuerzo para los servicios diagnósticos. Sin embargo, pensamos que esta sobrecarga se puede contrarrestar eficazmente con distintas acciones: training del personal (encargado tanto de la realización de las técnicas como de la interpretación de las mismas), consenso en las indicaciones de cuándo realizar un segundo test, acuerdos globales para la estandarización en el diagnóstico de ambas técnicas (IHQ, HIS) y trabajo multidisciplinar para la resolución de casos complejos. En relación con este último punto, pensamos que, si se delega la valoración del HER2 en centros con mayor experiencia, mejor organización y más recursos (centros de referencia), conviene establecer una comunicación directa, fluida y constructiva que permita la mejora continua del servicio.

El estudio detallado y en conjunto de nuestros resultados nos permite concluir que:

Los criterios 2013 suponen un aumento real del número de casos equívocos, mientras que por lo que respecta a los positivos aumentan en la serie 2 (16,84%) y se mantienen en los valores próximos al 11% tanto en la serie 1 como en la serie 3 (tablas 2 y 3). Para averiguar si los positivos aumentan o se mantienen al aplicar los criterios de la guía 2013, deberíamos diseñar nuevos estudios dirigidos a responder esta cuestión. Por lo tanto, podemos afirmar que aplicar los criterios 2013 comporta un aumento de los casos equívocos, y no así de los positivos. Esta conclusión coincide con la de Muller et al., quienes utilizando FISH evalúan 2 cohortes distintas (n1=355; n2=345) de carcinoma infiltrante de mama, utilizando en la primera cohorte los criterios de la guía 2007 y en la segunda los de la guía 201321.

Consideramos que el diseño empleado (comparación de las guías en series de casos distintas y sucesivas) indica tendencias que esperamos confirmar en el siguiente trabajo, en el cual la comparación entre las distintas guías la realizaremos en una única serie de casos más numerosa. Revisar la aplicación de las guías clínicas nos permite ser críticos con los resultados y disponer de la perspectiva suficiente para acercar cada vez más el diagnóstico a la biología. La actualización de las guías supone una serie de cambios en los resultados de las pruebas diagnósticas, los cuales tienen repercusiones clínicas que debemos considerar para evaluar las modificaciones en las mismas y continuar mejorando en nuestra tarea. Observamos un aumento de positivos en una de las series (serie 2) que debemos confirmar en futuros estudios, pero sobre todo un aumento de equívocos, que suponen mayor carga de trabajo y esfuerzo para los servicios diagnósticos y terapéuticos. El beneficio de las modificaciones de la guía todavía está por esclarecer. Nuevos estudios deberán confirmar el sentido de los últimos cambios y concretar las estrategias adecuadas para el óptimo manejo de los pacientes. Sin embargo, podemos afirmar rotundamente que nuestro esfuerzo y dedicación en la realización de este trabajo nos ayuda a comprender mejor la valoración del HER2, los casos equívocos, las guías clínicas, en definitiva, crecer junto al HER2.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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Autor para correspondencia. (Carlos Casterá karloscast@hotmail.com)
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