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Rev Esp Anestesiol Reanim 2012;59:276-9 - DOI: 10.1016/j.redar.2012.03.018
Caso clínico
Acidosis láctica asociada a metformina: incidencia, diagnóstico, factores pronóstico y tratamiento
Metformin-associated lactic acidosis: incidence, diagnosis, prognostic factors and treatment
M. Vives??, , J. Romano, E. Stoll, A. Lafuente, D. Nagore, P. Monedero
Departamento de Anestesiología y Cuidados Intensivos, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, España
Recibido 03 septiembre 2010, Aceptado 20 febrero 2012
Resumen

Describimos el caso de un paciente con acidosis láctica grave y presentamos algunos datos acerca de su incidencia, diagnóstico, factores pronósticos y tratamiento más adecuado.

Un paciente varón de 76 años diabético en tratamiento con metformina, hipertenso, dislipémico y con ligero deterioro cognitivo, ingresó en la Unidad de Cuidados Intensivos en estado de shock circulatorio requiriendo tratamiento agresivo con vasopresores y volumen. El paciente presentaba un daño renal agudo con anuria de 3 días probablemente secundario a la deshidratación por vómitos y a la toma de AINES. A consecuencia del daño renal agudo el paciente padeció una acidosis láctica grave asociada a metformina. Se descartó el resto de causas de acidosis metabólica con anion gap aumentado, así como una posible sepsis o rabdomiolisis. La acidosis láctica asociada a metformina es una condición metabólica poco frecuente pero de alta mortalidad. Para disminuir la mortalidad de estos pacientes, es importante hacer un diagnóstico precoz mediante la historia clínica, la exploración física y la analítica con una rápida reanimación mediante volumen, vasopresores, bicarbonato y técnica de depuración extra-renal.

Abstract

We describe the case of a patient with severe lactic acidosis, as well as presenting some data on its incidence, diagnosis, prognostic factors, and the most appropriate treatment.

A 76 year-old male patient with diabetes on treatment with metformin, hypertension, dyslipaemia, and with mild cognitive impairment, was admitted to the Intensive Care Unit in a state of circulatory shock, requiring aggressive treatment with vasopressors and volume. The patient had acute kidney injury with an anuria of 3 days, probably secondary to dehydration to vomiting and to NSAIDs. As a result of the acute renal damage, the patient suffered a severe metformin-associated lactic acidosis. The rest of the causes of metabolic acidosis with an increased anion gap were ruled out, as well as a possible sepsis or rhabdomyolysis. Metformin-associated lactic acidosis is an uncommon metabolic condition, but with a high mortality. To reduce the mortality of these patients, it is important to make an early diagnosis using the clinical records, physical examination, and laboratory tests, with an early resuscitation with volume, vasopressors, bicarbonate, and renal replacement therapy.

Palabras clave
Acidosis láctica, Metformina, Hemodiálisis
Keywords
Lactic acidosis, Metformin, Haemodialysis
Introducción

La acidosis láctica severa asociada a metformina es una enfermedad grave, poco frecuente, pero con alta mortalidad. Su incidencia se estima entre 2-9 casos por 100.000 pacientes diabéticos y año con una mortalidad en torno al 30-50%1–3. Es fundamental el tratamiento y la reanimación precoz para mejorar la supervivencia.

Caso clínico

Presentamos el caso de un varón de 76 años, diabético tipo 2, con 15 años de evolución. Presentaba polineuropatía diabética y estaba en tratamiento con antidiabéticos orales (metformina). También padecía hipertensión arterial en tratamiento con alfa antagonistas, antagonistas de los receptores de angiotensina 2 y tiazida, dislipemia en tratamiento con simvastatina y un deterioro cognitivo no filiado, con ideas delirantes y obsesivas. También tomaba aspirina 100mg como profilaxis primaria y omeprazol. No refería consumo de tóxicos, fármacos recientemente introducidos o probable sobre-dosificación de los habituales.

El paciente acudió a urgencias con malestar general, desorientación y agitación. La familia refería una historia de infección gingival tratada por el médico de cabecera con diclofenaco y tratamiento antibiótico con macrólidos, con vómitos de 4 días de evolución y anuria en los 2 últimos días. La gasometría arterial mostró un pH 6,6, pCO2 36mmHg, HCO3 4 mEq/L, Lactato >15mg/dL. Requirió intubación traqueal y fue trasladado a la UCI. Al ingreso en UCI, requirió reanimación con volumen y vasopresores (adrenalina, noradrenalina hasta 0,35 mcg/kg/min). En la gasometría arterial persistía un pH 6,8, lactato 16,7mg/dL, HCO3 2 mEq/L, pCO2 40mmHg, hiato aniónico 41,2 mEq/L, pO2 120mmHg, K 5,3 mEq/L, Na 138 mEq/L, Cl 95 mEq/L, glucemia 173mg/dL, creatinina plasmática 7,3mg/dL con aclaramiento de creatinina 8ml/min, urea 1,56g/L, Hb 9,7g/dL, plaquetas 301 109/L, leucocitos 15.900 109/L, INR 1,3 y tiempo de cefalina caolín 1,1. Se procedió a la monitorización invasiva mediante monitor PiCCO (PULSION Medical Systems AG, Munich, Alemania) para medición de índice cardiaco (IC) e índice de resistencias vasculares sistémicas (IRVS). También se insertó una vía para diálisis a través de la cual se inició hemodiafiltración venovenosa continua (HDFVVC). Los parámetros hemodinámicos mostraban un estado de vasoplejia con IC de 3,5 L/min/m2, IRVS 900 din.s.cm-1, ITBV (volumen hemático intratorácico) 800ml/m2 y EVLW (agua pulmonar extravascular) 7ml/kg. La radiografía de tórax no mostraba alteraciones del parénquima pulmonar. El ECG mostraba una fibrilación auricular con frecuencia de 105 lpm. Se hicieron determinaciones plasmáticas periodicas de bicarbonato y se administró 750 mEq de bicarbonato en 4h. Tras 12h de HDFVVC más 3h de hemodiálisis intermitente (15h en total) se consiguió reducir el ácido láctico hasta 2,3 mmol/L con pH 7,42, pCO2 39mmHg, HCO3 26,8 mEq/L con retirada total de vasopresores y recuperación del ritmo sinusal. Fue dado de alta a las 72h del ingreso en la UCI.

Discusión

En este paciente creemos que los factores determinantes de la acumulación de metformina con acidosis láctica secundaria fueron el daño renal agudo probablemente por AINES y deshidratación secundaria a los vómitos (posiblemente también debida a metformina). De las causas de acidosis metabólica con anion gap aumentado la cetoacidosis diabética quedaba descartada por la analítica, así como la intoxicación por salicilatos, etilenglicol, metanol o cianuro por la historia clínica. Tampoco presentaba datos de sepsis ni de rabdomiolisis.

Desde que se publicó el «UK Prospective Diabetes Study» en 1998, la metformina ha sido el tratamiento estándar en pacientes diabéticos con sobrepeso4. Además, la metformina ha demostrado reducir la mortalidad y las complicaciones cardiovasculares comparado con otros antidiabéticos orales4,5. La metformina es una pequeña molécula (165 KDa) con 50% de biodisponibilidad oral; no tiene metabolismo hepático y la vía principal de eliminación es la secreción tubular renal. La metformina no se une a proteínas y su volumen de distribución aparente es mayor de 3 L/kg (rango de 63 a 276 L) dado su predominante localización intracelular. Su vida media de eliminación en plasma es de 6,2h y en sangre es de 17,6h dada su acumulación intraeritrocitaria. La definición de acidosis láctica asociada a la metformina, incluye una concentración de lactato >5 mmol/L y bicarbonato <22 mmol/L en pacientes en tratamiento con metformina o como sobredosis en intento de suicidio2. En un metaanálisis publicado recientemente con más de 70.000 pacientes5, se comparó la incidencia de acidosis láctica asociada a metformina y la concentración de lactato plasmático en pacientes con DM tipo 2 en tratamiento con metformina, comparado con los pacientes tratados con otros antidiabéticos orales. Observaron que no había diferencias en la incidencia de acidosis láctica asociada a metformina, con 5/100.000 pacientes/año entre los tratados con metformina comparado con 4/100.000 pacientes/año en tratados con otro antidiabético oral, ni en la concentración de lactato plasmático.

La fisiopatología de la acidosis láctica asociada a metformina es compleja, pero parece estar mediada por el efecto anti-hiperglicémico de la metformina. También se sabe que la metformina empeora el aclaramiento hepático a través de la inhibición del complejo i de la cadena respiratoria mitocondrial. Provoca una disminución de la actividad de la piruvato-deshidrogenasa y el transporte mitocondrial de los agentes de óxido-reducción, aumentando el metabolismo anaerobio y acumulando precursores para el ciclo de Krebs. Esto produce un aumento del paso de piruvato a lactato. Aunque el aumento de la producción del ácido láctico puede ser inducido por la inestabilidad hemodinámica y/o hipoxia tisular asociada a la sobredosis grave de metformina o alguna enfermedad cardiovascular o respiratoria de base, la acidosis láctica se debe predominantemente a la falta de aclaramiento hepático de ácido láctico más que por el aumento de la producción. La acidosis láctica es el efecto secundario más grave, por lo que se considera contraindicado el uso de metformina en pacientes con enfermedades que condicionan una hipoxemia crónica que puede asociarse a acidosis láctica, como enfermedades cardiovasculares, renales, hepáticas y pulmonares graves y edad avanzada. Algunos autores afirman que, en pacientes sin comorbilidad que predisponga a la acidosis láctica, la insuficiencia renal no es contradicción para el tratamiento con metformina6. Habitualmente los pacientes con sobredosis de metformina presentan alteraciones inespecíficas gastrointestinales (10-30%) que preceden a los signos de shock, hipoxia tisular, fallo hepático o renal. La mayoría de los casos de acidosis láctica asociada a metformina ocurren en pacientes diabéticos tipo 2 tratados con metformina, en el que han pasado por alto alguna contraindicación para el tratamiento con metformina o más frecuentemente, en pacientes en el que alguna enfermedad asociada ha provocado daño renal agudo, llevando al acúmulo de la metformina en el organismo.

No hay ningún tratamiento específico. El tratamiento es de soporte hemodinámico, administración de bicarbonato y hemodiálisis. Considerando los datos farmacocinéticos, la metformina puede ser teóricamente extraída de la sangre mediante hemodiálisis, con la condición de que sea lo suficientemente prolongada para movilizar la metformina intracelular, y se ha propuesto la medición de los niveles de metformina en eritrocito, como mejor indicador de acumulación del fármaco. La hemodiálisis puede hacer también de tampón y mejorar la extracción de la metformina de la sangre7. Midiendo los niveles de metformina en sangre, se ha observado que el patrón de eliminación de la metformina con la técnica de hemodiálisis es bifásica y bicompartimental3. Estos resultados coinciden con el análisis farmacocinético realizado en sujetos sanos donde se observa una distribución bicompartimental de la metformina con una vida media de 2h en compartimento central y 16h en compartimento profundo8 y coinciden también con el hecho de que, habitualmente se requiere una duración mínima de 15h de hemodiálisis, para normalizar los niveles de metformina en plasma.

Seidowsky et al.3, en un estudio retrospectivo con 42 pacientes con acidosis láctica asociada a metformina, mostraron una mortalidad global del 33,3%. El 74% ingresaron con daño renal agudo y requirieron hemodiálisis, el 50% ingresaron en estado de shock circulatorio y requirieron fármacos vasoactivos, el 45% ventilación mecánica y el 15% presentaban disfunción neurológica grave. En el análisis multivariante muestran el tiempo de protrombina (TP) <50%, como único factor de riesgo independiente asociado a mortalidad con un riesgo relativo de 59,8; (IC 6,3-568; p < 0,0001) y con un área bajo la curva ROC de 0,935. Por tanto, en la acidosis láctica asociada a metformina, parece que el mejor factor predictor de mortalidad es el fallo hepático, medido por el TP. Observan mejor pronóstico en los pacientes con sobredosis intencionada comparado con sobredosis accidental, con mortalidad de 3% frente a 58%. En este estudio, confirmaron que la concentración plasmática de lactato y metformina no se correlacionaba con la mortalidad, sugiriendo factores adicionales que juegan un papel central en el pronóstico tales como la comorbilidad del paciente y la gravedad de la disfunción aguda multiorgánica. Dell’Aglio et al.9, en una revisión (10 artículos y 22 casos) mostraron que no hubo mortalidad en pacientes con pH > 6,9, concentración pico de láctico sérico <25 mmol/L o concentración pico de metformina <50 ug/mL. Peters et al.2 en un estudio retrospectivo de 30 pacientes, observaron una mortalidad global del 30%. Los factores asociados a mortalidad fueron el TP (17±2 seg frente a 21±3 seg p=0,04) y el estado de shock al ingreso en UCI. No observaron ningún beneficio con la técnica de hemodiálisis en cuanto a mortalidad. Dichas conclusiones son limitadas debido a la no homogeneidad de los grupos, escasa muestra, con pacientes en estado más crítico (SAPS 3) en el grupo con hemodiálisis (61±12 frente a 43±11; p=0,04). Además, los pacientes que fueron dializados tuvieron más comorbilidad (índice de Charlson) y acidosis más grave. Estos datos sugieren que la hemodiálisis puede ser beneficiosa en acidosis láctica asociada a metformina10.

En conclusión, la acidosis láctica por metformina es una alteración metabólica poco frecuente pero de alta mortalidad. Para mejorar el pronóstico de estos pacientes es importante hacer un diagnóstico precoz mediante la historia clínica, la exploración física y la analítica, con una rápida reanimación mediante volumen, vasopresores, bicarbonato y depuración extra-renal.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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Autor para correspondencia. (M. Vives mvives@unav.es)
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