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Levosimendán disminuye la mortalidad en cirugía cardíaca, revisión sistemática y metaanálisis

Levosimendan reduces mortality in cardiac surgery, A systematic review and meta-analysis

A. Hernández a, A. Miranda b, A. Parada b

a Departamento de Anestesiología y Reanimación, Hammersmith Hospital, Imperial College Healthcare NHS, Londres, Reino Unido
b Instituto Universitario Dexeus, Barcelona, España

Palabras Clave

Levosimendán; Cirugía cardíaca; Circulación extracorpórea; Metaanálisis

Keywords

Levosimendan; Cardiac surgery; Extracorporeal circulation; Meta-analysis

Resumen

Objetivos: Evaluar si levosimendán tiene algún impacto en la mortalidad perioperatoria en cirugía cardíaca.

Material y métodos: Se realiza una búsqueda bibliográfica cuyo objetivo primario es la mortalidad en cirugía cardíaca. Se analizan los datos tabulados tanto por el modelo de efectos fijo (fixed) como el de efectos aleatorios (random) basado en el método de Peto. Se estima y cuantifica la heterogeneidad estadística y la inconsistencia, y se realiza además un análisis de sensibilidad, para comprobar la influencia de los estudios individuales en el resultado general. Todos los cálculos y análisis estadísticos se realizan con el software Comprehensive Meta-Analysis V2.0 y StatsDirect statistical software V 2.7.8. Asimismo se determinan posibles sesgos de publicación.

Resultados: Se encontraron 169 artículos, de los que finalmente se incluyeron 13 en el metaanálisis, 12 aleatorizados y 1 retrospectivo de datos apareados. El análisis general muestra que el uso de levosimendán está asociado con una reducción significativa en la mortalidad postoperatoria.

Conclusiones: El uso de levosimendán está asociado con una reducción en la mortalidad de los pacientes sometidos a cirugía cardíaca; sin embargo, aún no se ha establecido evidencia clara. Son necesarios nuevos estudios clínicos, aleatorizados, multicéntricos y con un número de pacientes bastante más elevado, en los que se analicen como objetivos primarios la mortalidad hospitalaria y al menos la mortalidad a los 6 meses.

Abstract

Objectives: To evaluate whether Levosimendan has any impact on peri-operative mortality in cardiac surgery.

Material and methods: A literature search was performed with the main purpose of looking for mortality in cardiac surgery. Data tabulated by both the fixed effects model and the random effects model were analysed based on the method by Peto. The statistical heterogeneity and inconsistency was estimated and quantified, as well as performing a sensitivity analysis to test the influence of individual studies on the overall result. All the calculations and statistical analyses were performed using the software; "Comprehensive Meta-Analysis" V2.0 and "StatsDirect statistical software" V 2.7.8. At the same time, possible publication bias was also determined.

Results: A total of 169 articles were found, from which 13 studies were finally included in the meta-analysis; 12 randomised and one of them retrospective with paired data. The global analysis showed that the use of levosimendan was associated with a significant reduction in postoperative mortality.

Conclusions: The meta-analysis showed that the use of Levosimendan was associated with a reduction in mortality in patients subjected to cardiac surgery, although there is still no definitively clear evidence. Additional randomised and multicentre clinical studies, with a much larger number of patients are required, in which hospital mortality and mortality at 6 months are analysed as the primary outcomes.

Artículo

Introducción

El uso de inotrópicos por disfunción miocárdica perioperatoria se ha relacionado con un aumento en la mortalidad de los pacientes intervenidos en cirugía cardiaca1. El levosimendán (Simdax®, Orion Pharma, Espoo, Finlandia) es un nuevo fármaco que pertenece a la familia de los sensibilizadores al calcio (Ca2+). Su actividad inotrópica positiva está mediada por un cambio conformacional de la troponina C que la hace más sensible a los cambios en la concentración intracelular de Ca2+, de modo que no incrementa la concentración intracelular de Ca2+, sino la sensibilidad de la troponina C al Ca2+.

Además de esta función inotrópica, el levosimendán posee otras propiedades. Por un lado, acción vasodilatadora, un efecto ligado a los canales de K+-ATP, que produce vasodilatación de la musculatura lisa vascular. Ello causa vasodilatación coronaria y aumenta el flujo coronario durante la diástole. Esta doble función inotrópica y vasodilatadora le confiere la propiedad inodilatadora. Dicha vasodilatación hace que disminuyan las presiones sistémicas y pulmonares. La caída en la poscarga tiene como efecto neto un incremento del volumen del latido y del índice cardíaco sin incremento del consumo miocárdico de oxígeno2 ni interferencia con la función diastólica3. Esta función vasodilatadora apunta a un potencial efecto de mejoría en la función renal4.

Su vida media es de 1 h, pero se metaboliza a un compuesto activo (OR-1896) que tiene una vida media de 70-80 h y la misma actividad que el levosimendán. Así, cabe esperar un efecto prolongado del fármaco una vez terminada su infusión5. Sus principales acciones se recogen en la tabla 1.

Tabla 1 Efectos de levosimendán

El levosimendán se ha demostrado útil para mejorar la hemodinámica, los síntomas y la supervivencia tanto de pacientes afectados de bajo gasto cardíaco de cualquier etiología6 como de pacientes afectados de infarto agudo de miocardio con clínica de insuficiencia cardíaca7. Para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda, fue más eficaz que la dobutamina y redujo la mortalidad respecto a esta y placebo6,7. Esto hace de levosimendán el fármaco inotrópico de elección en el paciente con insuficiencia cardíaca aguda con signos de hipoperfusión periférica (nivel de recomendación IIa, grado de evidencia B)8, y a pesar de la ausencia inicial de información sobre su uso en el paciente quirúrgico, parece una alternativa entre los fármacos capaces de mejorar la contractilidad en los enfermos sometidos a cirugía cardíaca, aunque no está aclarado si, como otros inotrópicos, aumenta la mortalidad.

Material y métodos

Estrategia de búsqueda

Se incluyeron en la búsqueda las siguientes bases de datos electrónicas: PubMed (1990-septiembre de 2010), EMBASE (1990-septiembre de 2010), biblioteca Cochrane (CDSR, DARE, CCTR) (http://www.gateway-di.ovid.com/) incluidas en Ovid. Se realizó también una búsqueda en MD consultant, así como en el buscador "Google académico". La búsqueda bibliográfica se realiza individualmente, las palabras clave en dicha búsqueda fueron "levosimendan", "cirugía cardíaca" (cardiac surgery) y "circulación extracorpórea" (cardiopulmonary bypass). No hubo restricciones en cuanto al idioma, pero sí se limitó la búsqueda a individuos de edad > 18 años. También se ha revisado la Cochrane Plus Register de Controlled Trials (CENTRAL) (1980-septiembre de 2010) para estudios aleatorizados. El objetivo primario es la mortalidad en pacientes sometidos a una cirugía cardíaca.

Análisis de los datos

A partir de los datos tabulados, para combinar los resultados de los estudios individuales seleccionados, se examinaron tanto el modelo de efectos fijo (fixed) como el de efectos aleatorios (random) basado en el método de Peto. Se optó por este y no por el de Mantel-Haenszel, porque los tamaños muestrales son similares en ambas ramas y por la escasez de datos, es decir, algunos estudios tienen 0 eventos en el grupo control o en el grupo de tratamiento o en ambos. Se ha optado por usar el método de efectos fijos por la baja inconsistencia (I2 < 20). El umbral de significación se estableció en 0,05 y las varianzas se asumieron como no iguales. Se analizaron los resultados binarios de los estudios individuales para calcular las odds ratio (OR) individuales y mezcladas, con intervalo de confianza del 95% (IC95%), con la igualdad colocada en 1, de modo que OR < 1 indicara "a favor" del primer tratamiento (levosimendán), mientras que OR > 1 indicara "a favor" del segundo tratamiento (control).

Para estimar y cuantificar la heterogeneidad estadística y la inconsistencia, se emplearon el estadístico Q de Cochran (o χ2) y el estadístico I2. En este caso, el umbral de significación estadística se situó en 0,10 para la heterogeneidad.

Además, como análisis de sensibilidad para comprobar la influencia de los estudios individuales en el resultado general, se repitieron los cálculos después de eliminar uno a uno todos los estudios incluidos.

Todos los cálculos y análisis estadísticos se realizaron con el software Comprehensive Meta-Analysis V2.0 (Biostat Inc.; Englewood, New Jersey, Estados Unidos) y StatsDirect statistical V2.7.8.

Se creó un gráfico de funnel plot o embudo para determinar la presencia de sesgos de publicación. Además de la representación gráfica, también se usaron métodos cuantitativos como el de Egger10 para detectar la presencia de tales sesgos de publicación.

Resultados

Se encontró un total de 169 artículos (fig. 1). Se revisaron los títulos y los resúmenes para su inclusión en el metaanálisis. Se incluyeron los artículos que reunían los siguientes criterios de inclusión: estudio aleatorizado; los participantes en el estudio eran adultos (edad > 18 años); se habían sometido a cirugía cardiaca; uso de levosimendán; mortalidad con comparación placebo/otros fármacos.

Figura 1 Gráfico que muestra el proceso de la revisión sistemática.

Figura 1 Gráfico que muestra el proceso de la revisión sistemática.

Se excluyeron 147 estudios tras una primera revisión del título y el resumen. Fueron evaluados completamente y valorados según los criterios de inclusión 22 estudios; de ellos, se excluyeron 9 más, 4 por falta de claridad en los resultados y 5 por ser series de casos clínicos con un tamaño muestral mínimo. Así pues, finalmente se incluyeron en el metaanálisis 13 estudios, 12 de ellos aleatorizados y 1 retrospectivo de datos apareados (tabla 2).

Tabla 2 Estudios incluidos en el metaanálisis

Eran un total de 654 pacientes, de los que 344 pertenecen al grupo de levosimendán y 310, al grupo control. El grupo control fue representado por placebo en 6 de ellos, milrinona y dobutamina en 3 de ellos, y en uno no se especificó el tipo de inotrópicos usados y se los catalogó de "convencionales". Sólo uno de ellos recogía datos de más de un centro hospitalario8. Los tamaños muestrales no son excesivamente grandes, y uno de los estudios es retrospectivo de datos apareados11.

Síntesis de datos cuantitativa

El análisis general (fig. 2) muestra que el uso de levosimendán está asociado con una reducción significativa en la mortalidad postoperatoria (18/344 [5,23%] en el grupo de levosimendán frente a 39/310 [12,58%] en el brazo control; OR = 0,36; IC95%, 0,20-0,64; p del efecto = 0,001). Hay poca diferencia en el análisis por efectos aleatorios (OR = 0,37; IC95%, 0,19-0,71) para la heterogeneidad (n = 654 pacientes; p = 0,34; I2 = 10,6%; χ2 = 8,94).

Figura 2 Forest plot para el riesgo de mortalidad hospitalaria. Comparación de levosimendán frente a control.

Figura 2 Forest plot para el riesgo de mortalidad hospitalaria. Comparación de levosimendán frente a control.

El funnel plot (fig. 3) muestra la relación entre la magnitud del efecto (eje de ordenadas) y el tamaño del estudio (eje de abscisas) medido como el error estándar de la magnitud del efecto. La línea horizontal pasa por el valor general ponderado, y se observa que dicho gráfico guarda simetría respecto a esa línea, lo que indica que no hay sesgos de publicación.

Figura 3 Funnel plot. Se observa la simetría de los valores con respecto a la línea horizontal, lo que indica que no hay sesgos de publicación.

Figura 3 Funnel plot. Se observa la simetría de los valores con respecto a la línea horizontal, lo que indica que no hay sesgos de publicación.

El método de Egger10 hace una regresión lineal simple de la magnitud del efecto dividida por su error estándar sobre el inverso del error estándar, y se prueba si la ordenada en el origen es estadísticamente significativa con p < 0,1. También se aplica con la intención de detectar sesgos de publicación, pero en este caso desde el punto de vista numérico, y no gráfico (tabla 3). Observamos en esa tabla que el valor de p para una t de dos colas es 0,30 (-0,89 a 2,46), es decir, que el test muestra ausencia de evidencia de sesgo.

Tabla 3 Egger's regression intercept

También se realizó un análisis de subgrupos o análisis de sensibilidad, que no varió los resultados generales (ausencia de evidencia para pequeños sesgos del estudio). De hecho, al retirar el estudio retrospectivo de Lehmann, se obtuvo OR = 0,33 (IC95%, 0,17-0,65; p = 0,001), y apenas varió el análisis general.

Discusión

A partir de los datos obtenidos, el uso de levosimendán disminuye la mortalidad postoperatoria en cirugía cardíaca.

De los fármacos inotrópicos positivos, el levosimendán es del que hay mayor nivel de evidencia según las guías de la Sociedad Europea de Cardiología en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda12. Sin embargo, actualmente no se tiene este nivel de evidencia para el paciente quirúrgico, pues las series publicadas son generalmente de pocos enfermos, y se han realizado en un solo hospital; además, no suelen analizar la supervivencia.

Desde su introducción en la clínica y a pesar de la ausencia inicial de información sobre su uso en el paciente quirúrgico, el levosimendán se ha ido posicionando como una alternativa entre los fármacos capaces de mejorar la contractilidad en los enfermos sometidos a cirugía cardíaca. Álvarez et al13 analizaron el uso del levosimendán en el síndrome de bajo gasto cardíaco tras la circulación extracorpórea (CEC), aleatorizando a levosimendán o dobutamina a 41 pacientes con síndrome de bajo gasto tras CEC; hallaron que levosimendán puede tener cierta ventaja sobre la dobutamina en la mejora del índice cardíaco, con buen perfil de seguridad y similar impacto en la mortalidad.

En esta línea, el estudio de Levin et al14 fue el primero en analizar la supervivencia en una serie de más de 50 pacientes de cirugía cardíaca. Se estudió a un total de 137 pacientes (69 tratados con levosimendán frente a 68 tratados con dobutamina), y aunque se puede considerar insuficiente para valorar la mortalidad hospitalaria, es la única serie que analiza la supervivencia, de ahí que se deba tener en cuenta sus resultados. Un reciente metaanálisis llevado a cabo por Zanguillo et al15 de cinco estudios aleatorizados incluyó a 139 pacientes (74 a levosimendán y 65 en el brazo control), y no hallaron diferencias significativas en cuanto a la mortalidad (el 1,4 frente al 6,2%; p = 0,2). Sin embargo, Landoni et al16, en un nuevo metaanálisis de 2010 que incluyó diez estudios con un total de 440 pacientes (235 a levosimendán y 205 en el grupo control), sí encontraron diferencias significativas en cuanto a la mortalidad (el 4,7 frente al 12,7%; p = 0,003), por lo que es el primer meta-análisis que encuentra una mejora en la supervivencia con el uso de levosimendán en cirugía cardíaca. Nuestro metaanálisis incluye tres estudios adicionales (214 pacientes más, lo que representa un 32,72% de incremento en el tamaño muestral) y confirma los resultados obtenidos por Landani et al encontrando una mejora en la superviviencia.

Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. El uso de levosimendán aún no está extendido, muchas veces debido a su coste económico y otras porque no recibe autorización de los gobiernos; por ejemplo, en la Unión Europea, sólo 10 países tienen su uso autorizado, de ahí que el volumen de los trabajos no sea excesivamente grande. En nuestro análisis, incluimos un estudio retrospectivo, aunque su inclusión tras realizar el análisis de sensibilidad no varió los resultados. Todos tienen en común el escaso número de pacientes y la ausencia de aleatorización y de estudios multicéntricos, lo que hace que su nivel de evidencia sea escaso y no se pueda realizar afirmaciones concluyentes sobre la conveniencia de su uso sistemático.

Podemos concluir que el uso de levosimendán está asociado con una reducción en la mortalidad en pacientes sometidos a cirugía cardíaca; sin embargo, falta establecer evidencia clara. Sin duda son necesarios nuevos estudios clínicos, aleatorizados, multicéntricos y con un número de pacientes bastante más elevado, en los que se analice como objetivos primarios la mortalidad hospitalaria y al menos la mortalidad a los 6 meses.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.


* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: albimar23@yahoo.es (A. Hernández Martínez).

Recibido el 22 de febrero de 2011;
aceptado el 5 de diciembre de 2011

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