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SciELO, Publindex, Latindex, Imbiomed, Lilacs, e-revist@s, Periódica, DOAJ y Embase. Aceptada en Scopus en marzo de 2017.
Rev Colomb Reumatol 2018;25:22-37 - DOI: 10.1016/j.rcreu.2017.08.004
Artículo de revisión
Farmacogenómica de etanercept, infliximab, adalimumab y metotrexato en artritis reumatoide. Revisión estructurada
Pharmacogenomics of etanercept, infliximab, adalimumab and methotrexate in rheumatoid arthritis. A structured review
Yolima Puentes Osorioa,, , Pedro Amarilesa, Beatriz Helena Aristizábal Bernalb, Luis Fernando Pinto Peñarandab, Miguel Ángel Calleja Hernándezc
a Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Alimentarias, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia
b Laboratorio de Biología Molecular, Hospital Universitario Pablo Tobón Uribe, Medellín, Colombia
c Facultad de Farmacia, Universidad de Granada, Granada, España
Recibido 14 febrero 2017, Aceptado 08 agosto 2017
Resumen
Introducción

La variabilidad genética individual favorece que la capacidad de respuesta y toxicidad a los fármacos sea diferente en cada persona. En la artritis reumatoide se reportan índices de respuesta a los medicamentos etanercept, infliximab, adalimumab y metotrexato cercanos al 60%. Esta variabilidad puede explicarse por polimorfismos genéticos característicos de cada paciente.

Objetivo

Identificar polimorfismos genéticos reportados en artículos científicos que pueden afectar la farmacocinética y la farmacodinámica de etanercept, infliximab, adalimumab y metotrexato, y su respuesta en pacientes con artritis reumatoide.

Materiales y método

Se realizó una búsqueda sistemática en PubMed/Medline, con los términos clave: «rheumatoid arthritis» and «pharmacogenomic» and «polymorphisms» and «metotrexato» and «infliximab» and «adalimumab» and «etanercept» obteniendo 164 artículos, 117 no duplicados y 19 artículos que cumplieron los criterios de inclusión.

Resultados

De los 19 artículos, 2 reportaron polimorfismos que afectan la farmacocinética de infliximab, adalimumab, etanercept y metotrexato, y 17, la farmacodinámica. En los 19 artículos se identificaron 23 polimorfismos de relevancia clínica en población europea, japonesa, jordana e india.

Conclusiones

Se identifican 23 polimorfismos de relevancia clínica, los cuales podrían ser el soporte para el diseño de un test de secuenciación específica en pacientes con artritis reumatoide, en los que se considere la utilización de infliximab, adalimumab, etanercept o metotrexato. La utilidad práctica de este tipo de estrategia requiere ser evidencia en estudios clínicos específicos, relacionados con una prescripción orientada por test genéticos y personalizada, y su efecto sobre la efectividad y seguridad de la farmacoterapia con estos medicamentos.

Abstract
Introduction

Individual genetic variability favours the capacity of response and toxicity to the drugs is different in each person. Rheumatoid arthritis reported rates of response to the drugs etanercept, infliximab, adalimumab and methotrexate is close to 60%. This variability can be explained by genetic polymorphisms characteristic of each patient.

Objective

To identify genetic polymorphisms reported in scientific articles that may affect the pharmacokinetics and pharmacodynamics of etanercept, infliximab, adalimumab, and methotrexate, and their response in patients with rheumatoid arthritis.

Materials and method

A systematic search was performed in PubMed and Medline, with the key terms: “rheumatoid arthritis” and “pharmacogenomic” and “polymorphisms” and “methotrexate” and “infliximab” and “adalimumab” and “etanercept”, obtaining 164 articles, 117 non-duplicates, and 19 articles that met the inclusion criteria.

Results

Of the 19 articles, 2 reported polymorphisms affecting the pharmacokinetics of infliximab, adalimumab, etanercept, methotrexate, and 17, pharmacodynamics. In the 19 articles, 23 polymorphisms of clinical relevance were identified in European, Japanese, Jordanian, and Indian populations.

Conclusions

A total of 23 polymorphisms with clinical relevance were identified, which could be the basis for the design of a specific test sequencing in rheumatoid arthritis patients being considered for treatment with infliximab, adalimumab, etanercept, or methotrexate. The practical usefulness of this strategy requires evidence in specific clinical studies, associated with a targeted and personalised genetic test, and its effect on the effectiveness and safety of drug therapy with these drugs prescription.

Palabras clave
Farmacogenómica, Artritis reumatoide, Polimorfismo, Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Metotrexato
Keywords
Pharmacogenomics, Rheumatoid arthritis, Polymorphism, Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Methotrexate
Introducción

Los seres humanos presentan variación genética asociada a diferencias en su secuencia de ADN, lo que conlleva que la capacidad de respuesta a los efectos terapéuticos y tóxicos a los fármacos pueda ser diferente en cada individuo1,2. La disciplina que estudia dicha variabilidad genética, a nivel individual, en respuesta a un fármaco es la farmacogenética; por su parte, la que, además, incluye las variables ambientales en la misma es la farmacogenómica3-5. Estas disciplinas tienen utilidad en la práctica clínica para predecir la respuesta individual de los pacientes a los diferentes fármacos, en especial para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes6. La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune, heterogénea, crónica, que produce la inflamación en la membrana sinovial, el cartílago y el hueso; con el tiempo genera deformidad, discapacidad y deterioro de la calidad de vida7,8. Entre los medicamentos utilizados en su tratamiento se encuentran los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) etanercept, infliximab, adalimumab, los cuales reportan un índice de respuesta del 40%, y el metotrexato (MTX), del 50%8. Esta variabilidad puede presentarse por polimorfismos genéticos de un solo nucleótido que afectan la farmacocinética y la farmacodinámica de estos medicamentos.

Una revisión sistemática del International Journal of Rheumatology en 2013 reporta que aproximadamente el 50% de los pacientes con AR en Europa interrumpen su inhibidor de TNF-α durante los primeros 5años debido a problemas de efectividad o de seguridad del respectivo medicamento9. De forma similar, un estudio en Boston, el Brigham and Women's Hospital Rheumatoid Arthritis Sequential Study (BRASS), reporta que el 42% de los pacientes con AR informaron del abandono de su tratamiento anti-TNF-α10. En este contexto de un elevado número de pacientes que suspenden el tratamiento con anti-TNF-α, la generación de información que mejore la capacidad de predecir los pacientes que responderán a las terapias específicas sería una contribución significativa en el manejo adecuado de la AR.

Los problemas de efectividad y seguridad mencionados podrían estar asociados a la variabilidad genética de cada paciente, incluyendo las variables ambientales, las cuales se expresan por polimorfismos genéticos. De forma general, un polimorfismo genético es una variación en una secuencia determinada de ADN presente en más del 1% de los individuos de una población11. Según el Instituto Canario de Investigación del Cáncer «se clasifican en: polimorfismos en el número de repeticiones en tándem (VNTR), polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción (RFLP) y polimorfismos de nucleótido simple (SNP, por sus iniciales en inglés)»12. En este contexto, la variabilidad genética se asocia en un 90% a los SNP, debido a la actividad de los genes dependientes de enzimas implicadas en la farmacocinética o la farmacodinámica de los fármacos utilizados en el tratamiento de la AR, afectando así su eficacia y su seguridad13.

La AR constituye un importante problema de salud pública; en los últimos años se han logrado mejores resultados de salud con la incorporación de medicamentos modificadores de la enfermedad sintéticos y biológicos. Sin embargo, se reportan problemas de variabilidad en la respuesta, lo que conlleva inefectividad y reacciones adversas en el 30-40% de los pacientes14. En este sentido, la farmacogenómica, a través del estudio de variantes genéticas de proteínas involucradas en la farmacocinética y la farmacodinamia de los medicamentos, se convierte en una forma de maximizar la eficacia y la seguridad de la farmacoterapia. En este aspecto, la farmacogenómica favorece una comprensión mejor de los mecanismos biológicos y, con ello, el desarrollo de modelos clínicos que predigan el fármaco antirreumático con mayor beneficio en cada paciente.

Se estima que, a los 10años de evolución de la AR, casi el 80% de los pacientes presentan algún grado de limitación. El pronóstico es incierto y las lesiones, que se producen en los primeros años de enfermedad, pueden continuar a pesar de la mejoría clínica, ya que la patogénesis de estas lesiones puede diferir de la simple inflamación aguda articular15.

En Colombia se han encontrado factores de riesgo comunes con respecto al desarrollo de la AR, tales como el tabaquismo, el sexo femenino, la presencia del HLA DRB1 y el nivel educativo16.

Datos epidemiológicos

En Canadá y Estados Unidos la prevalencia oscila entre el 0,8 y el 1,1%17,18. De forma similar, en Europa los datos de prevalencia varían entre el 0,5 y el 1%19,20. En Latinoamérica se ha reportado en el 0,45 y el 0,9%21-23. Por su parte, diversos estudios muestran que la incidencia de la AR tiende a disminuir; así, entre 1955 y 1994 la incidencia se habría reducido en un 50%24. En Europa, las tasas de incidencia informadas de AR varían entre 0,009-0,045%; en Norteamérica varían entre 0,024-0,075% en población caucásica y entre 0,09-0,89% en población india americana. Aunque no está claro, se han propuesto varios factores que permitan explicar las diferencias en la incidencia, entre los cuales se encuentran factores genéticos, ambientales y culturales25.

Etiología y patogenia de la artritis reumatoide

La AR se caracteriza por la presencia de factor reumatoide y los anticuerpos anti-péptidos citrulinados. Esto se observa en la fase inicial de la AR e implica la activación de ambas célulasT yB. Las citoquinas proinflamatorias, tales como TNF, IL-1 e IL-17, estimulan la inflamación y la degradación de hueso y cartílago. Sin embargo, no se produce una disminución en el número de células Treg, lo que podría contribuir a la fisiopatología de la enfermedad26.

Susceptibilidad genética

Se estima que hasta un 66% de los pacientes con AR presentan riesgo genético, el cual se ha asociado con la presencia de ciertos alelos del complejo mayor de histocompatibilidad, especialmente con el tipo HLA-DR4. En este sentido, se acepta que la enfermedad se asocia a una carga genética determinada que genera una mayor susceptibilidad a la respuesta inmune frente a un antígeno (Ag) y, con ello, se genera la inflamación de la membrana sinovial y la destrucción osteoarticular27.

De forma global, los individuos responden diferente a la farmacoterapia y ningún medicamento es 100% eficaz en todos los pacientes28, lo cual puede presentarse por una alteración en la farmacocinética y farmacodinámica de los medicamentos asociada a condiciones genético-ambientales29. En este contexto, el estudio de genes candidatos farmacogenómicos, comparado con el de genes candidatos de la enfermedad, ha sido más exitoso en la identificación y explicación de la variación de la respuesta farmacológica30, lo que ha favorecido la prescripción personalizada31. En este marco, es necesario disponer de información sistemática de la farmacogenómica de la AR, identificando polimorfismos de relevancia clínica en la respuesta y la toxicidad de inhibidores del TNF-α y metotrexato. Este tipo de información podía contribuir al desarrollo de herramientas genéticas para apoyar la decisión farmacoterapéutica y mejorar la respuesta al tratamiento de esta enfermedad. Por ello, el objetivo de este trabajo fue identificar los polimorfismos para ser utilizados en el diseño del test de secuenciación específica en pacientes con AR antes de la prescripción de infliximab, adalimumab, etanercept y metotrexato.

Métodos

Revisión sistemática en PubMed/Medline. Para identificar los estudios se realizó una búsqueda en PubMed/Medline de septiembre de 2011 a septiembre de 2016, sin límite de idioma y tipo de estudio, utilizando los términos: «rheumatoid arthritis» and «pharmacogenomic» and «polymorphisms» and «metotrexato» and «infliximab» and «adalimumab» and «etanercept». De forma específica, se contempló la combinación de palabras clave y filtros: «rheumatoid arthritis» [MeSH Terms] AND «pharmacogenomic» [MeSH Terms] AND «polymorphisms» [MeSH Terms] AND «metotrexate» [MeSH Terms] AND «infliximab» [MeSH Terms] AND «adalimumab» [MeSH Terms] and «etanercept» [MeSH Terms]. Como criterios de inclusión se definieron estudios que reportaran polimorfismos de un solo nucleótido y que afectaran la eficacia y la seguridad de infliximab, adalimumab, etanercept y metotrexato.

Extracción de datos

Los artículos que cumplieron los criterios de inclusión fueron analizados para la extracción de datos. Se creó un formato de recolección de datos que incluyó: el autor y referencia del artículo que reportaba el polimorfismo, el o los medicamentos estudiados, el tipo de estudio, el año de publicación, la población, el polimorfismo de interés, su manifestación y el reporte o no de variabilidad farmacodinámica o farmacocinética. Finalmente, cada polimorfismo identificado se buscó en Hap Map, con el fin de identificar el gen al que pertenece, junto con sus alias, el organismo, linaje, localización y exón.

Resultados

Aplicando los criterios de búsqueda definidos se encontraron 164 artículos (25 relacionados con infliximab, 24 con adalimumab, 35 con etanercept y 80 con metotrexato), de los que 47 eran repetidos, quedando 117. De este grupo de 117 artículos, 19 cumplieron con los criterios de inclusión (fig. 1). De los 19 artículos, dos reportaron polimorfismos que afectan la farmacocinética de los medicamentos infliximab, adalimumab, etanercept y metotrexato, los cuales están asociados al aumento de las concentraciones plasmáticas, mientras que 17 artículos identificaron polimorfismos que afectan la farmacodinámica de los mismos, lo que se asocia a bloqueo de receptores y se manifiesta por inefectividad de los medicamentos (tabla 1).

Figura 1.
(0.48MB).

Diagrama de flujo para tamización y selección de evidencia.

Tabla 1.

Polimorfismos de un solo nucleótido asociados a variabilidad en la farmacocinética y farmacodinamia de metotrexato e inhibidores del factor de necrosis tumoral: infliximab, etanercept, adalimumab

Autor/referencia  Medicamento  Tipo de estudio  Año  Población  Código SNP  Polimorfismo de interés  Variabilidad farmacocinética  Variabilidad farmacodinámica  Manifestación 
Lee YH, Bae SC32  Infliximab, Etanercept, Adalimumab  Metaanálisis  2014  Europea  rs10919563 PTPRC G  No reportada  Impide el bloqueo de la interacción entre el TNF-α y los sitios de unión (la porción p55 y p75) de los receptores de superficie celular del TNF-α  Inefectividad 
Sode J33  Infliximab, Etanercept, Adalimumab  Casos y controles  2015  Danesa  NLRP3 (rs10754558)  No reportada  Impide el bloqueo de la interacción entre el TNF-α y los sitios de unión (la porción p55 y p75) de los receptores de superficie celular del TNF-α  Inefectividad 
Montes A34  Infliximab  Cohortes  2014  Española  FCGR2A H131R  No reportada  Impide el bloqueo de la interacción entre el TNF-α y los sitios de unión (la porción p55 y p75) de los receptores de superficie celular del TNF-α  Inefectividad 
Dávila-Fajardo CL35  Infliximab  Cohortes  2014  Española  Polimorfismo-174C (rs1800795)  No reportada  Impide el bloqueo de la interacción entre el TNF-α y los sitios de unión (la porción p55 y p75) de los receptores de superficie celular del TNF-α  Inefectividad 
Morales-Lara36  Infliximab  Cohortes  2012  Europea  TNFR1A  No reportada  Impide el bloqueo de la interacción entre el TNF-α y los sitios de unión (la porción p55 y p75) de los receptores de superficie celular del TNF-α  Inefectividad 
Honne K37  Etanercept  Cohortes  2016  Japonesa  BACH2 (6q15)  No reportada  Impide el bloqueo de la interacción entre el TNF-α y los sitios de unión (la porción p55 y p75) de los receptores de superficie celular del TNF-α  Inefectividad 
Canhão H38  Infliximab, Etanercept, Adalimumab  Cohortes  2015  Sur de Europa  rs3761847 SNP en la región TRAF1 / C5  No reportada  Impide el bloqueo de la interacción del TNF-α y receptores  Inefectividad 
Montes A39, Morales-Lara40  Etanercept  Revisión  2014  Europea  SNP -308 A / A  No reportada  Impide el bloqueo de la interacción del TNF-α y receptores  Inefectividad 
Muralidharan N41, Salazar J42  Metotrexato  Casos y controles  2016  Sur de la india  ATIC 347C> G  No reportada  Asociado con problemas de seguridad gastrointestinal  Presencia reacciones adversas al medicamento gastrointestinales 
Moya P43, Lee YH44  Metotrexato  Cohortes  2015  Europea  10, 11, 12  Tres ABCB1 SNPs, rs868755, rs10280623 y rs1858923  No reportada  Asociados con aumento de toxicidad  Presencia reacciones adversas al medicamento 
Ghodke-Puranik Y45  Metotrexato  Cohortes  2015  India  13,14  GGH, SHMT1 y TS  Los polimorfismos en genes de la vía de folato-MTX contribuyen a la respuesta MTX y afectan a las concentraciones de MTX en pacientes con AR de la India  NA  Presencia reacciones adversas al medicamento 
Ghodke-Puranik Y45  Metotrexato  Cohortes  2015  India  15  TS5’UTR y SHMT1  Aumenta niveles plasmáticos de MTX  NA  Presencia reacciones adversas al medicamento 
Uribarri M46, Chaabane S47  Metotrexato  Cohortes  2015  Europea  16  C677T (rs1801133)  No reportada  Asociado con problemas de efectividad y seguridad  Inefectividad y RAM 
Lima A48  Metotrexato  Cohortes  2015  Europea  17  SLC22A11  No reportada  Asociado con baja respuesta  Inefectividad 
Muralidharan N49  Metotrexato  Cohortes  2015  India  18  3435C MDR1> T  No reportada  Asociados con toxicidad  Presencia reacciones adversas al medicamento clínicas 
Lima A50  Metotrexato  Cohortes  2014  Portuguesa  19, 20  SLC19A1, SLC46A1 y genotipos SLCO1B1  No reportada  Asociados con toxicidad  Presencia reacciones adversas al medicamento 
Lima A50  Metotrexato  Cohortes  2014  Portuguesa  21  SLC19A1 y SLCO1B1 genotipos y haplotipos SLC19A1  No reportada  Asociados con toxicidad  Presencia reacciones adversas al medicamento gastrointestinal 
Samara SA51  Metotrexato  Cohortes  2014  Jordanos  22,23  G80A RFC1 y C3435T MDR1  No reportada  Asociados con toxicidad  RAM 

Los 19 artículos seleccionados corresponden a población europea, japonesa, jordana e india y reportan los siguientes 23 polimorfismos de un solo nucleótido: rs10919563 PTPRC G, NLRP3 (rs10754558), FCGR2A H131R, 174C (rs1800795), TNFR1A, BACH2 (6q15), rs3761847 SNP en la región TRAF1 / C5, SNP -308 A / A, ATIC 347C> G, ABCB1 rs868755, rs10280623, rs1858923, GGH, SHMT1 y TS, TS5’UTR, C677T (rs1801133), SLC22A11, 3435C MDR1> T, SLC19A1, SLC46A1 y genotipos SLCO1B1, G80A RFC1 y C3435T MDR1 (tabla 1). De forma específica, de estos 23 polimorfismos se encontraron 6 asociados a infliximab, 5 a etanercept, 3 a adalimumab y 9 a metotrexato (fig. 1).

La búsqueda en la base de datos HapMap de los 23 polimorfismos identificados permitió registrar, para cada uno de ellos, el gen que lo codifica, el organismo en el que se manifiesta, su linaje, su localización o locus y el exón. En este sentido, de los 23 polimorfismos identificados se destacó (tabla 2):

  • Diecinueve (82,6%) corresponden a la especie Homo sapiens.

  • En la secuencia del polipéptido, las regiones que se traducen a aminoácidos provienen principalmente del exón 10 (5 polimorfismos), del exón 29 (3 polimorfismos) y del exón 17 (2 polimorfismos).

  • El gen SLC (de diferentes familias genéticas) se encontró asociado a 4 polimorfismos, mientras que el ABCB1 (ATP binding cassette subfamily B member 1) se encontró asociado a 3 de los 23 polimorfismos y el gen MDR1 a 2 polimorfismos.

Tabla 2.

Localización y exones de genes identificados con polimorfismo de un solo nucleótido que afectan la efectividad y la seguridad de infliximab, etanercept, adalimumab y metotrexato

Núm.  Polimorfismo  Autor / Referencia  Gen  Gen también conocido como  Organismo  Linage  Localización  Exón 
rs10919563 PTPRC G  Lee YH, Bae SC32  PTPRC protein tyrosine phosphatase, receptor type C  LCA; LY5; B220; CD45; L-CA; T200; CD45R; GP180  Homo sapiens  Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae  1q31.3-q32.1  34 
NLRP3 (rs10754558)  Sode J33  NLRP3 NLR family pyrin domain containing 3  AVP; FCU; MWS; FCAS; CIAS1; FCAS1; NALP3; C1orf7; CLR1.1; PYPAF1; AGTAVPRL  Homo sapiens  Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae  1q44  10 
FCGR2A H131R  Montes A34  FCGR2A Fc fragment of IgG receptor Iia  CD32; FCG2; FcGR; CD32A; CDw32; FCGR2; IGFR2; FCGR2A1  Homo sapiens  Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae  1q23.3  11 
Polimorfismo-174C (rs1800795)  Dávila-Fajardo CL35  IL6 interleukin 6  CDF; HGF; HSF; BSF2; IL-6; BSF-2; IFNB2; IFN-beta-2  Homo sapiens  Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae  7p15.3 
TNFR1A  Morales-Lara36  TNFRSF1A TNF receptor superfamily member 1A  FPF; p55; p60; TBP1; TNF-R; TNFAR; TNFR1; p55-R; CD120a; TNFR55; TNFR60; TNF-R-I; TNF-R55  Homo sapiens  Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae  12p13.31  10 
BACH2 (6q15)  Honne K37  BACH2 BTB domain and CNC homolog 2  BTBD25  Homo sapiens  Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae; Homo  6q15  16 
rs3761847 SNP en la región TRAF1 / C5  Canhão H38  TNF receptor associated factor 1  EBI6; MGC:10353  Homo sapiens  Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae; Homo  9q33.2  10 
SNP -308 A / A  Montes A39, Morales-Lara40  BIVM-ERCC5 readthrough  ERCC5-202  Homo sapiens  Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae; Homo  13q33.1  23 
ATIC 347C> G  Muralidharan N41, Salazar J42  ATIC 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide formyltransferase/IMP cyclohydrolase  PURH; AICAR; AICARFT; IMPCHASE; HEL-S-70p  Homo sapiens  Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae; Homo  2q35  17 
10  Tres ABCB1 SNPs, rs868755  Moya P43, Lee YH44  ABCB1 ATP binding cassette subfamily B member 1  CLCS; MDR1; P-GP; PGY1; ABC20; CD243; GP170  Homo sapiens  Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae; Homo  7q21.12  29 
11  Tres ABCB1 SNPs, rs10280623  Moya P43, Lee YH44  ABCB1 ATP binding cassette subfamily B member 1  CLCS; MDR1; P-GP; PGY1; ABC20; CD243; GP170  Homo sapiens  Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae; Homo  7q21.12  29 
12  Tres ABCB1 SNP rs1858923  Moya P43, Lee YH44  ABCB1 ATP binding cassette subfamily B member 1  CLCS; MDR1; P-GP; PGY1; ABC20; CD243; GP170  Homo sapiens  Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae; Homo  7q21.12  29 
13  GGH  Ghodke-Puranik Y45  GGH gamma-glutamyl hydrolase  GH  Homo sapiens  Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae; Homo  8q12.3  10 
14  SHMT1  Ghodke-Puranik Y45  SHMT1 serine hydroxymethyltransferase 1  SHMT; CSHMT  Homo sapiens  Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae; Homo  17p11.2  14 
15  TS5’UTR  Ghodke-Puranik Y45  ADAMTS5  No reporta  Homo sapiens  Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae; Homo  Cromosoma 1 
16  C677T (rs1801133)  Uribarri M46, Chaabane S47  MTHFR methylenetetrahydrofolate reductase  No reporta  Homo sapiens  Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae; Homo  1p36.22  13 
17  SLC22A11  Lima A48  SLC22A11 solute carrier family 22 member 11  OAT4; hOAT4  Homo sapiens  Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae; Homo  11q13.1  10 
18  3435C MDR1> T  Muralidharan N49  MDR1 multidrug-resistance transporte  No reporta  Scheffersomyces stipitis CBS 6054  Eukaryota; Fungi; Dikarya; Ascomycota; Saccharomycotina; Saccharomycetes; Saccharomycetales; Debaryomycetaceae; Scheffersomyces  Chromosome: 6 
19  SLC19A1  Lima A50  SLC19A1 solute carrier family 19 member 1  CHMD; FOLT; IFC1; REFC; RFC1  Homo sapiens  Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae; Homo  21q22.3  17 
20  SLC46A1  Lima A50  SLC46A1 solute carrier family 46 member 1  G21; HCP1; PCFT  Homo sapiens  Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae; Homo  17q11.2 
21  SLCO1B1  Lima A50  SLCO1B1 solute carrier organic anion transporter family member 1B1  LST1; HBLRR; LST-1; OATP2; OATPC; OATP-C; OATP1B1; SLC21A6  Homo sapiens  Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae; Homo  12p12.1  15 
22  G80A RFC1  Samara SA51  RFC1 replication factor C subunit 1  A1; RFC; PO-GA; RECC1; MHCBFB; RFC140  Homo sapiens  Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae; Homo  4p14  25 
23  C3435T MDR1  Samara SA51
 
MDR1 Major Facilitator Transporter; benomyl/methotrexate resistance; aka BMR; closest S. cerevisiae gene is FLR1 (YBR008C) multidrug transporter  No reporta  Candida albicans SC5314 (strain: SC5314)  Eukaryota; Fungi; Dikarya; Ascomycota; Saccharomycotina; Saccharomycetes; Saccharomycetales; mitosporic Saccharomycetales; Candida  Cromosoma 6 
Discusión y conclusiones

En la AR, medicamentos como el metotrexato y los inhibidores del TNF-α como infliximab, adalimumab, etanercept son muy importantes para lograr la remisión de los pacientes; sin embargo, la variabilidad genética de los individuos conlleva que la capacidad de respuesta y toxicidad a estos medicamentos sea diferente y que se reporten índices inferiores al 60%8. La farmacogenómica trata las posibles asociaciones de polimorfismos genéticos con respuestas a los fármacos, es una rama de la ciencia médica que está aún en su fase inicial y requiere más tiempo para demostrar resultados positivos, así que depende de una buena articulación entre el sector investigativo, la legislación, las farmacéuticas y las instituciones de salud para que en un futuro las medicinas se desarrollen en beneficio de mejorar las condiciones de salud y los costes de tratamientos en pequeños grupos objetivo; de igual manera, no se debe dejar de lado el valor de las variables no-genéticas en el progreso de una enfermedad, como la edad, el género, la dieta y el estilo de vida, que también son claves en la respuesta a una terapia.

La relevancia de este estudio consiste en brindar la posibilidad de aplicar la investigación de genes candidatos seleccionados por su importancia biológica, ya sea en la cinética o por su relación en la acción farmacológica, en la identificación de individuos con riesgo de experimentar efectos adversos o con probabilidad de ser resistentes al tratamiento. Por ello, se espera que la información generada sea susceptible de ser utilizada en el diseño de test de secuenciación específica, contribuyendo a identificar la mejor opción terapéutica (mayor efectividad y seguridad) en pacientes con AR18.

En el tratamiento de la AR, la posibilidad de asociar ciertos polimorfismos con la eficiencia del tratamiento, reduciendo los efectos adversos del uso de un medicamento, puede ser de gran valor tanto para el paciente como para la práctica médica y para el aspecto económico de esta1. Los resultados obtenidos con la presente revisión sistemática son una base para el diseño del test de secuenciación específica en pacientes con AR antes de la prescripción de infliximab, adalimumab, etanercept y metotrexato; de aquí la importancia de diseñar y validar con estudios multicéntricos test genómicos específicos que contribuyan a una prescripción personalizada para mejorar la efectividad y la seguridad de los tratamientos con estos medicamentos y lograr disminuir costos en la atención en salud. La identificación de los 23 polimorfismos de relevancia clínica obtenidos con la revisión son muy importantes para el diseño de test genómicos; sin embargo, es necesario incluir en los estudios multicéntricos, durante la secuenciación exómica, otros genes antes de validar y estandarizar un test de uso en la práctica clínica.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Universidad de Antioquia, Colciencias, Hospital Universitario Pablo Tobón Uribe.

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Autor para correspondencia. (Yolima Puentes Osorio yolimap16@gmail.com)
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