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Vol. 16. Núm. 1.Enero 2007
Páginas 1-27
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Vol. 16. Núm. 1.Enero 2007
Páginas 1-27
DOI: 10.1016/S1132-8460(07)73498-0
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Los polomorfismos del gen del receptor de la vitamina D (VDR) modulan la respuesta a la vitamina D de forma tejido específica
Vitamin D receptor (VDR) gene polymorphisms modulate the reponse of tissue-specific vitamin D
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D. Álvarez-Hernándeza, M. Naves Díaza, C. Gómez Alonsoa, JB. Cannata Andíaa
a Servicio de Metabolismo ??seo y Mineral. Instituto Reina Sof??a de Investigaci??n. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo. Asturias. Espa??a
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En los últimos años se ha discutido el posible papel de los polimorfismos en el gen del receptor de la vitamina D en diferentes enfermedades. En este trabajo se revisan diferentes estudios realizados para determinar la influencia de varios polimorfismos del receptor de la vitamina D y del colágeno tipo I sobre diferentes aspectos relacionados con el metabolismo del hueso y de la glándula paratiroides. Los estudios epidemiológicos mostraron que la combinación alélica BAt de los polimorfismos BsmI, ApaI y TaqI del receptor de la vitamina D y el genotipo ss del polimorfismo sp1 del colágeno tipo I son predictores del riesgo de fracturas osteoporóticas. Los estudios experimentales llevados a cabo en los osteoblastos en cultivo indicaron que la combinación alélica baT en el receptor de la vitamina D confiere una mayor sensibilidad del osteoblasto ante el estímulo con calcitriol. Por el contrario, en las glándulas paratiroides en cultivo fue la combinación BAt la que respondió mejor al calcitriol. La combinación alélica más favorable en el hueso no lo es en la glándula paratiroides y viceversa, lo que indicaría un efecto tejido específico del receptor de la vitamina D en la respuesta al calcitriol.
Palabras clave:
fractura, población no seleccionada, COLIA1, calcitriol, cultivo in vitro, criopreservación
In the last years, the likely role of the vitamin D receptor polymorphisms in different diseases has been discussed. In this work we review several studies performed to investigate the influence of the vitamin D receptor polymorphisms and type I collagen in different aspects of bone and parathyroid gland metabolism. On one hand, the epidemiological studies showed that BAt haplotype from BsmI, ApaI and TaqI polymorphisms in the vitamin D receptor and SS genotype in sp1 polymorphism in type I collagen gene predicted the risk for osteoporotic fractures. On the other hand, experimental studies carried out in both human primary osteoblasts and parathyroid glands showed that while baT haplotype responded better to calcitriol in osteoblasts, BAt haplotype showed the best response in parathyroid glands. The most favorable allele combination in the bone is not in the parathyroid gland and vice versa. These findings are indicative of a tissue specific effect of the vitamin D receptor in the response to calcitriol.
Keywords:
fracture, non-selected population, COLIA1, calcitriol, in vitro culture, cryopreservation
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SISTEMA HORMONAL DE LA VITAMINA D

La vitamina D, a pesar de su nombre, es en realidad un sistema hormonal, formado por diferentes metabolitos interrelacionados. Todos ellos tienen actividad de vitamina D y están también relacionados con la hormona principal del metabolismo óseo y mineral, como es la parathormona (PTH).

Los metabolitos del sistema hormonal de la vitamina D derivan de un precursor común, el colecalciferol o vitamina D3, que puede bien sintetizarse en la piel a partir de un derivado del colesterol (7-dehidrocolesterol) por reacciones de isomerización y gracias a la acción de la luz UVb y la temperatura, o ser ingerido en la dieta1. La primera reacción enzimática se produce en el hígado donde la vitamina D se hidroxila en el carbono 25 para dar lugar a la 25-hidroxivitamina D3 o calcidiol [25(OH)D3]. El calcidiol tiene una vida media larga (3-4 semanas) y hoy en día se considera el mejor marcador de los depósitos de vitamina D en el organismo2. La 25(OH)D3 es el sustrato de la 1*-hidroxilasa, que cataliza la síntesis del 1,25-dihidroxivitamina D3 o calcitriol [1,25 (OH)2D3] principalmente en el riñón, aunque hoy en día es sabido que esta enzima también se expresa en otros órganos y tejidos en el organismo3. El calcitriol es el metabolito más activo de la vitamina D (más de 100 veces mayor que el calcidiol) pero tiene una vida media corta (pocas horas).

El calcitriol sintetizado en el riñón por la 1α-hidroxilasa mitocondrial es transportado en la sangre principalmente por la proteína transportadora de vitamina D (DBP) aunque también se une a albúmina y lipoproteínas4. Aunque no se conoce todavía el mecanismo por el que el calcitriol entra en la célula diana, sí se sabe que una vez que entra en la misma éste puede bien inactivarse por acción de la 24-hidroxilasa mitocondrial o bien unirse a su receptor, el receptor de vitamina D o VDR que se encuentra libre en el citoplasma celular. La unión de su ligando activa al VDR, que se fosforila5 y entra en el núcleo donde se va a unir al receptor del 9-cis retinoide X (RXR) para formar el complejo VDR-RXR. Este complejo reconoce y se une específicamente al ADN en secuencias promotoras de diferentes genes, llamadas elementos de respuesta a vitamina D (VDRE), además de reclutar numerosos factores de transcripción y otros reguladores que en último término harán que aumente o disminuya la tasa de transcripción de los genes diana.

Las acciones de la vitamina D en los diferentes órganos diana, que clásicamente comprenden el intestino, donde aumenta la absorción de calcio; el hueso, donde aumenta tanto la resorción como la formación ósea; el riñón, donde estimula su propia síntesis y la paratiroides, donde inhibe la síntesis y la secreción de PTH, van a depender de diferentes factores: i) niveles de metabolitos (calcidiol y calcitriol), ii) presencia de comoduladores (coactivadores y correpresores) y iii) aspectos cuantitativos y cualitativos del VDR.

RECEPTOR DE VITAMINA D. POLIMORFISMOS GENÉTICOS

En humanos, el gen del VDR se localiza en el brazo largo del cromosoma 12 y comprende una región de aproximadamente 100 kb de ADN aunque sólo 4,6 kb son los que codifican la proteína6,7. La proteína VDR es una fosfoproteína de 427 aminoácidos y 48 kDa en la que se reconocen 2 dominios fundamentales, uno de unión al ADN (DBD) y otro de unión al ligando (calcitriol) (LBD).

Como se describe en el apartado anterior, la respuesta de los diferentes órganos diana a la vitamina D depende no sólo de la cantidad y biodisponibilidad de VDR (aspectos cuantitativos) sino también de cómo es dicho receptor (aspectos cualitativos).

Niveles de VDR: Los niveles intracelulares de VDR se regulan tanto por ligandos del VDR como por hormonas y factores de crecimiento que no unen VDR8. La regulación, que afecta al control de la transcripción y la estabilización del ARNm del VDR así como a la síntesis y degradación de la proteína, es específica en cada tejido o célula ya que el calcitriol regula al alza la transcripción del VDR en las glándulas paratiroides y el riñón y no en el intestino9.

La cantidad de VDR en la célula diana depende también de muchos otros factores, como el estado de proliferación y diferenciación de la célula, las rutas celulares activadas en un determinado momento así como la expresión diferencial de cofactores que intervienen en las acciones del VDR como factor de transcripción8.

Calidad/variabilidad del VDR: Tan importante como la cantidad y disponibilidad del VDR es la calidad de éste. Además de 14 mutaciones diferentes asociadas con raquitismos resistentes a vitamina D10, también se han descrito hasta la fecha más de 14 polimorfismos diferentes en el gen humano del VDR11 que pueden actuar modulando la respuesta a la vitamina D en los diferentes órganos diana. De entre todos los polimorfismos descritos, los más estudiados son 4 SNP (polimorfismo de cambio de nucleótido único) que se nombran con la enzima de restricción que permitió su identificación y son: BsmI, ApaI, TaqI y FokI. Se ha sugerido una relación entre la presencia de determinados alelos y diferentes aspectos del metabolismo óseo12-17 y la glándula paratiroides18-21, así como la asociación con diferentes enfermedades22-25.

POLIMORFISMOS DEL RECEPTOR DE VITAMINA D Y HUESO

La vitamina D lleva a cabo numerosas funciones en el hueso a través de su VDR ya que actúa directamente sobre los osteoblastos y sobre los precursores de los osteoclastos y por lo tanto interviene activamente tanto en la formación como en la resorción ósea.

Aunque hoy en día se pone en entredicho el concepto extendido en la última década en relación a que la carga genética pueda condicionar hasta en un 80% los valores de masa ósea de un individuo, todavía se considera que el genotipo juega un papel muy importante en el metabolismo óseo, con la consiguiente importancia para la presencia de osteoporosis y su consecuencia, la fractura ósea. En la última década se han intentado encontrar genes que contribuyan al desarrollo y mantenimiento de la masa ósea y se ha estudiado el posible efecto de sus variantes genéticas en dicho desarrollo26,27. Sin duda el gen más estudiado en este sentido ha sido el gen del VDR dada la importancia de la vitamina D (de sus acciones a través del VDR) en el metabolismo óseo.

La casi totalidad de los trabajos publicados sobre el efecto de los polimorfismos en el VDR sobre el metabolismo del hueso son estudios epidemiológicos llevados a cabo en diferentes poblaciones en los que se estudiaba la relación entre los diferentes alelos y la masa ósea (DMO) o la presencia de fracturas osteoporóticas. Sin embargo, los trabajos experimentales en sistemas in vitro han sido muy escasos.

ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS

Los resultados publicados sobre el efecto de los polimorfismos del VDR en el metabolismo del hueso y más concretamente en los valores de masa ósea y riesgo de fracturas osteoporóticas han sido contradictorios, quizás debido a factores genéticos (desequilibrio de ligamiento), a la falta de homogeneidad de las muestras (sesgos en la selección y/o tamaño muestral insuficiente), a la falta de atención sobre factores ambientales y a no tener en cuenta los niveles de vitamina D14. Además, la mayoría de los estudios se han realizado en mujeres y existen pocos resultados en hombres. Sin embargo, y pese a las grandes discrepancias, los resultados de la mayoría de los estudios se han agrupado en dos metaanálisis que concluyen que de alguna manera los genotipos bb, aa y TT o en definitiva la presencia del haplotipo baT (según clasificación de Uitterlinden et al28), están asociados a una mayor DMO17,26.

Resultados de nuestro grupo15,29 han ido en la misma dirección a lo publicado originalmente por Morrison et al13 y los dos metaanálisis ya mencionados17,26, aunque otros autores no hayan encontrado asociación alguna30,31 y otros una asociación inversa (alelos B, A y t mayor DMO y protectores frente a fracturas)28,32. La población que participó en nuestros estudios estaba formada por 326 individuos normales seleccionados al azar, todos mayores de 55 años y seguidos durante un período de 8 años procedentes del estudio EVOS-EPOS15. Se observaron diferencias a nivel de la DMO en las mujeres (n = 162), de manera que la presencia del genotipo bb frente a la combinación de los otros dos (B-) mostró una mayor DMO en valores absolutos y cuando se presentó como Z-score, tanto a nivel lumbar como de cuello de fémur15. Además, la evolución de la DMO en cuello de fémur también fue significativamente mejor en aquellas mujeres con genotipo bb15. En el caso de los varones (n = 164), aunque no se observaron diferencias a nivel de la DMO15, sí se encontraron diferencias en las fracturas vertebrales prevalentes, de manera que aquéllos con el haplotipo baT presentaban menor porcentaje de fracturas29. Además, al añadir las fracturas osteoporóticas incidentes no vertebrales al estudio se obtuvieron los mismos resultados29.

El complejo calcitriol-VDR participa en la regulación de la transcripción del gen de la osteocalcina, una de las principales proteínas involucradas en la formación ósea, en los osteoblastos33. Los primeros estudios del posible efecto de los polimorfismos del VDR sobre el metabolismo del hueso se hicieron sobre los niveles séricos de osteocalcina, encontrándose una gran asociación entre los alelos de los polimorfismos en BsmI, ApaI y TaqI y los niveles plasmáticos de osteocalcina, ajustados por edad y sexo, en una cohorte de 91 controles sanos34. A partir de entonces se llevaron a cabo varios estudios clínicos y como ocurría con la DMO y las fracturas, hay gran heterogeneidad en los resultados ya que algunos encontraron asociación entre los niveles de osteocalcina y los polimorfismos del gen del VDR16,35, mientras que otros no encontraron asociación alguna36-38. Sin embargo, estas diferencias podrían deberse a diferencias en las poblaciones estudiadas.

Howard et al37,39 encontraron, tras la estimulación con calcitriol, niveles séricos de osteocalcina más elevados en individuos con genotipo bb comparados con los BB. Sin embargo, Graafmans et al40 no encontraron ningún efecto del polimorfismo BsmI sobre los niveles de osteocalcina, si bien su estudio era muy diferente y sólo valoró mujeres mayores de 70 después de un año con suplemento oral de vitamina D. Otros autores han encontrado resultados en el mismo sentido que Howard et al41,42, aunque no siempre se ha podido observar algún efecto de los polimorfismos del gen del VDR sobre los niveles de osteocalcina sérica40,43,44 e incluso algunos han encontrado el efecto contrario31,34,45,46.

No obstante, en apoyo al efecto favorecedor del bb, resultados de nuestro laboratorio en la cohorte no seleccionada descrita anteriormente se observó que los individuos con genotipos favorables bb, aa y TT presentaron niveles de osteocalcina significativamente superiores a aquéllos en los que estaban presentes los alelos desfavorables (B, A y t). Todo ello cuando se seleccionaba la población con niveles de 25(OH)D adecuados (> 35 Ëg/mL). Este dato tiene gran importancia dado que demuestra la necesidad de una mayor homogeneidad en los niveles de metabolitos de vitamina D al analizar diferencias de los polimorfismos en el gen de su receptor.

En resumen, existe una gran variabilidad en los resultados de los estudios de la influencia de los polimorfismos del gen del VDR, sobre los niveles de osteocalcina, la masa ósea y el riesgo de fracturas osteoporóticas. Esta disparidad de resultados es multifactorial. La falta de homogeneidad de las poblaciones estudiadas con tamaños muestrales insuficientes y sesgos en la selección, el no tener en cuenta los niveles de calcidiol y/o calcitriol, así como una falta de atención sobre la variabilidad de los factores ambientales han sido los principales factores de confusión14. Por todo esto, estudios experimentales, en los que a pesar de sus limitaciones y la prudencia que hay que tener en las extrapolaciones, se pueden controlar muchas variables, ayudan a esclarecer el verdadero papel de los polimorfismos del VDR sobre el metabolismo del hueso.

ESTUDIOS EXPERIMENTALES

Teniendo en cuenta el importante efecto del gen del VDR en la regulación del gen de la osteocalcina, parece razonable pensar que diferentes polimorfismos del gen del VDR podrían modular la secreción de la misma. Sin embargo, sólo se han publicado hasta el momento dos trabajos en sistemas experimentales donde se estudie in vitro el efecto de los polimorfismos del VDR sobre la secreción de osteocalcina47,48.

Ohtera et al47 cultivaron osteoblastos humanos in vitro procedentes de 18 mujeres sometidas a coxartrosis de cadera y encontraron que aquéllas con genotipos bbaaTT y bbAaTT respondían mejor que las BbAaTt cuando los osteoblastos se estimulaban con calcitriol 10-8 M.

El otro trabajo con osteoblastos en cultivo se llevó a cabo en nuestro laboratorio48. Se cultivaron osteoblastos procedentes de 24 pacientes (13 hombres y 11 mujeres) sometidos a extracción de cabeza femoral por coxartrosis de cadera. Tras la estimulación con calcitriol 10-9 M y 10-8 M, se determinó la osteocalcina secretada corregida por contenido total de ADN o proteínas, y se comparó frente a la secreción de osteocalcina en osteoblastos cultivados con calcitriol 10-10 M, concentración de calcitriol que está en rango fisiológico.

La distribución genotípica de los distintos polimorfismos del gen del VDR en la población de osteoblastos cultivados fue similar a la observada en la población que participó en el estudio epidemiológico descrito previamente29 y a datos publicados en otras poblaciones españolas49,50. En la muestra estudiada, los diferentes genotipos y el sexo tuvieron efecto sobre la secreción de osteocalcina.

Los osteoblastos respondieron de forma diferente según los diferentes polimorfismos del VDR. La presencia de los alelos b o T y el genotipo aa, en definitiva el haplotipo baT, se asoció a una mayor secreción de osteocalcina después de la estimulación del osteoblasto con calcitriol (10-9 M). Al aumentar la concentración de calcitriol (10-8 M), sólo se mantuvieron las diferencias en el polimorfismo BsmI. La consistencia de los resultados, expresados como secreción de osteocalcina tanto en relación a proteínas totales como contenido total de ADN, excluye un efecto apoptótico en las células óseas, como ha sido sugerido51.

El polimorfismo FokI no influyó en la respuesta de los osteoblastos al calcitriol. La diferencia con respecto a los otros polimorfismos no debe extrañar ya que el FokI está en una región alejada del resto, mientras que existe un fuerte desequilibrio de ligamiento entre los polimorfismos BsmI, TaqI y ApaI. Otros autores tampoco han encontrado ningún efecto de este polimorfismo sobre los niveles de osteocalcina sérica en estudios in vivo16,46,52.

El análisis multifactorial de los resultados obtenidos en los cultivos de osteoblastos mostró una influencia del sexo en la secreción de osteocalcina. Con la mayor concentración de calcitriol (10-8 M) se observó que los hombres secretaron más osteocalcina que las mujeres. Estos resultados concuerdan con el estudio epidemiológico que se llevó a cabo en nuestro laboratorio29 y otros estudios15,53 donde se observó que, en los resultados de DMO y fracturas, los polimorfismos del gen del VDR se comportan de manera diferente en hombres y en mujeres. La edad no mostró efecto alguno en nuestro estudio a diferencia de lo descrito por otros autores que encontraron una disminución en la secreción de osteocalcina con la edad54,55.

El conjunto de los estudios llevados a cabo en nuestro laboratorio sobre el efecto de los polimorfismos del VDR en el hueso parecen indicar, de acuerdo con los resultados obtenidos tanto in vivo como in vitro, que el haplotipo baT sería el que confiere una mayor sensibilidad al osteoblasto ante el estímulo con calcitriol.

POLIMORFISMOS DEL RECEPTOR DE VITAMINA D Y GLÁNDULAS PARATIROIDES

Además del posible efecto de los polimorfismos del gen del VDR sobre masa ósea y fracturas, es importante considerar su posible papel regulador en la paratiroides.

El calcitriol actúa en las glándulas paratiroides a través del VDR donde es capaz de inhibir la síntesis y la secreción de PTH así como la proliferación de las células paratiroideas8. Además, el calcitriol modula positivamente la síntesis del VDR de manera que una disminución en los niveles de calcitriol implica una menor cantidad y por tanto disponibilidad de su receptor, constituyendo uno de los principales factores etiopatogénicos del desencadenamiento y la progresión del hiperparatiroidismo secundario56.

La regulación positiva por ligando, unida a la disminución en los niveles de VDR descrita en el hiperparatiroidismo secundario57,58, hacen que sea de vital importancia que el VDR tenga gran afinidad por el ligando y por el ADN así como una vida media larga; en definitiva, que haya una buena disponibilidad y calidad de VDR que redundaría en una adecuada respuesta por parte de las glándulas paratiroides. La cantidad y calidad de VDR podría a su vez estar modulada por sus polimorfismos genéticos.

Carling et al59,60 fueron los primeros en proponer una relación directa entre los polimorfismos del VDR y la función paratiroidea ya que encontraron que en pacientes con hiperparatiroidismo primario predominaba la presencia del haplotipo baT o los genotipos bb, aa y TT60. Además, también encontraron que el haplotipo baT está asociado a un mayor trastorno en la secreción de PTH por parte de células paratiroideas en cultivo procedentes de adenomas, de manera que en las células de estos pacientes la supresión de PTH al aumentar la concentración extracelular de calcio era menor que en las células procedentes de pacientes con el haplotipo BAt61. Por otro lado, pacientes con hiperparatiroidismo primario homozigotos bb, aa o TT presentaban en células paratiroideas mayores niveles de ARNm de PTH y menores niveles de ARNm de VDR que los pacientes con los genotipos BB, AA o tt, sin encontrarse diferencias en el tamaño de la glándula ni en los niveles séricos de calcio y PTH18. Sin embargo, otros autores no han podido encontrar esta relación tan directa entre los polimorfismos del VDR y el hiperparatiroidismo primario62,63.

En población normal hay muy pocos estudios. Howard et al37,39 describieron niveles más elevados de PTH y una mejor respuesta al calcitriol en mujeres premenopáusicas caucásicas con genotipo BB que en las de genotipo bb. Lorentzon et al16 encontraron en adolescentes sanas caucásicas que aquéllas con el genotipo Aa tenían niveles de PTH más elevados que las que tenían aa.

Aunque Carling et al60 y otros autores64,65 no encontraron asociación en el hiperparatiroidismo secundario, Fernández et al49, y otros autores66,67 sí han encontrado asociación, con resultados similares a los hallados en el hiperparatiroidismo primario (niveles más elevados de PTH en el genotipo bb). En la misma dirección Yokoyama et al21 han encontrado niveles más elevados de PTH en pacientes en hemodiálisis con el genotipo aa frente a los que tienen A-. Por otra parte, Vigo et al68 encontraron niveles más elevados de PTH en pacientes renales españoles con el genotipo FF que en los individuos F-, aunque estas diferencias no las observaron en controles sanos. Estos resultados podrían ayudar a explicar las diferencias observadas en la respuesta al tratamiento con similares dosis de calcitriol en pacientes con el mismo grado de hiperparatiroidismo secundario.

Existen estudios, la gran mayoría in vivo, sobre el efecto directo del calcitriol y el posible papel de los polimorfismos de su receptor en los diferentes órganos diana. Sin embargo hay pocos estudios que hayan analizado este efecto in vitro y ninguno que lo haya hecho en glándulas paratiroides, ya que hasta la fecha no se disponía de una línea celular o un cultivo primario celular o tisular de larga duración que permitiera estudios funcionales con calcitriol.

En nuestro laboratorio se puso a punto un sistema de cultivo in vitro de glándulas paratiroides a medio-largo plazo69 con el fin de poder hacer estudios funcionales con calcitriol y estudiar el efecto de los polimorfismos genéticos del VDR sobre la respuesta al calcitriol. La imposibilidad de poder contar con tejido humano suficiente para llevar a cabo la puesta a punto del sistema de cultivo, hizo que éste se estableciera en una fase inicial utilizando glándulas paratiroides de rata con función renal normal.

Los resultados de la puesta a punto del modelo mostraron que, en las condiciones apropiadas (medio de cultivo no suplementado descrito por Almadén et al70), el tejido paratiroideo de rata cultivado in vitro inmediatamente tras su extracción, mantiene su viabilidad durante 6 días en cultivo, con viabilidades celulares por encima del 80%, y su funcionalidad, medida ésta como secreción basal de PTH y respuesta al calcio y al calcitriol, durante 4 días en cultivo69. Sin embargo si las glándulas se cultivan después de haber sido criopreservadas, aunque mantienen su viabilidad y capacidad de secretar PTH intactas, pierden la capacidad de respuesta al calcio69.

Una vez que fueron establecidas las condiciones de cultivo, se realizaron experimentos de viabilidad y de respuesta al calcio y al calcitriol en glándulas paratiroides humanas procedentes de pacientes con hiperparatiroidismo secundario severo sometidos a paratiroidectomía, cultivadas tanto en fresco como tras su criopreservación. Los experimentos de respuesta al calcitriol sirvieron para el estudio del efecto de los polimorfismos genéticos del VDR sobre la respuesta de las glándulas paratiroides a dicha hormona.

Las glándulas humanas se cultivaron durante 60 horas, período durante el cual mantuvieron una viabilidad celular superior al 80%, tanto las glándulas cultivadas en fresco como las cultivadas tras su criopreservación. Estos resultados fueron similares a los obtenidos en el tejido de rata69 y también a los descritos por otros autores aunque en cultivos de sólo 24 horas71. Las glándulas humanas procedentes de pacientes con hiperparatiroidismo secundario mantuvieron además la capacidad de secretar PTH de manera estable, sin encontrarse diferencias entre el tejido fresco y el criopreservado, durante 60 horas en cultivo. Otros autores tampoco encontraron diferencias entre las glándulas cultivadas en fresco o tras su criopreservación pero en experimentos a muy corto plazo (2 horas)72.

Un 80% de las glándulas cultivadas en fresco fueron capaces de aumentar la secreción de PTH al disminuir la concentración de calcio en el medio de incubación. Sin embargo, al igual que ocurrió en las glándulas de rata69, las glándulas paratiroides humanas criopreservadas no fueron capaces de responder al calcio en cultivo. Estos resultados sugieren que el método de criopreservación utilizado debe de afectar de alguna manera a las rutas de señalización del calcio. Aunque estudios previos, que utilizaron el mismo método de criopreservación, no encontraron ningún efecto negativo en la criopreservación72,73, dichos estudios tenían la limitación de ser experimentos a muy corto plazo (2 horas). En nuestro caso, tanto en ratas como en humanos, se estudió la respuesta al calcio durante períodos más largos, 96 y 60 horas respectivamente, sin que se encontraran resultados positivos en ningún caso. Sin embargo, esta pérdida de respuesta observada en el tejido criopreservado parece mayor a la que se observa en la práctica clínica aunque se utiliza tejido conservado en las mismas condiciones y puede deberse a que el proceso de criopreservación impide que la glándula se recupere de la disminución de la expresión del receptor de calcio descrita a las 24 horas en cultivo74 a diferencia de las glándulas cultivadas en fresco.

Los resultados de la respuesta de las glándulas paratiroides humanas al estímulo con calcitriol mostraron que en algunos casos, ni la menor concentración de calcitriol utilizada (10-9 M) ­equivalente al pico máximo alcanzado en pacientes en tratamiento con calcitriol75,76­ ni la mayor (10-8 M) fueron capaces de inhibir la secreción de PTH. El porcentaje de glándulas que no respondió (35%) se encuentra en el rango de los resultados que se observan en la clínica en pacientes con hiperparatiroidismo secundario severo tratados con calcitriol intravenoso76,77.

No se encontraron diferencias significativas en la magnitud de la inhibición de la PTH por calcitriol entre glándulas con crecimiento difuso y glándulas con crecimiento nodular. Sin embargo, el rango de inhibición encontrado en las glándulas nodulares fue ligeramente mayor al encontrado en las difusas, que se comportaron de una forma más homogénea.

El efecto inhibitorio del calcitriol sobre la secreción de PTH se debió exclusivamente al efecto del calcitriol, ya que tanto el calcio como el fósforo se mantuvieron estables durante todo el período de cultivo. Nuestros resultados, en los que aparecen glándulas que no fueron capaces de responder al calcitriol, refuerzan el hecho de que la concentración de calcitriol no es el único factor limitante en la respuesta de las glándulas. Como otros autores han descrito57,58,78, la pérdida de respuesta puede deberse a la disminución en los niveles de VDR que ocurre cuando las glándulas paratiroides se vuelven hiperplásicas. Además, las diferencias encontradas en la homogeneidad de la respuesta entre glándulas nodulares y difusas pueden ser un reflejo de los cambios en la expresión génica79 y las aberraciones cromosómicas80 que se producen en la evolución de crecimiento difuso a crecimiento nodular.

Los resultados en los cultivos con glándulas criopreservadas mostraron que éstas son capaces de responder al calcitriol de la misma manera que lo hacen las que se cultivan en fresco, sin que hubiera diferencias significativas entre ambas. Sólo hubo una ligera diferencia en la magnitud de la inhibición de la PTH entre las dos concentraciones de calcitriol (10-9 M y 10-8 M), lo cual refuerza la hipótesis de que una vez que se inhibe la PTH con una concentración suficiente de calcitriol, el beneficio esperado no se incrementa aumentando la concentración de éste.

El hecho de que las glándulas criopreservadas fueran capaces de responder al calcitriol y no al calcio sugiere que el proceso de criopreservación puede afectar a los mecanismos de respuesta al calcio pero no al calcitriol, quizá debido a la diferente localización de los dos receptores y/o a diferentes rutas de señalización intracelular.

Este modelo de cultivo nos permitió analizar el efecto de los polimorfismos del gen del VDR sobre la respuesta glandular al calcitriol y se pudieron mantener bajo control otras variables implicadas en la modulación de la glándula paratiroides como el calcio y el fósforo.

Las frecuencias genotípicas encontradas en la población de pacientes paratiroidectomizados81 no se diferenciaron de las encontradas en las poblaciones de los otros estudios de este trabajo, ni tampoco de otras poblaciones similares49,65,82.

No se encontraron diferencias en las frecuencias genotípicas en ninguno de los polimorfismos estudiados (BsmI, ApaI, TaqI y FokI) entre las glándulas que respondieron o las que no respondieron al tratamiento con calcitriol, ni tampoco se encontraron diferencias en la respuesta al calcitriol en los cuatro polimorfismos estudiados cuando se analizaron de forma independiente81. Estos resultados concuerdan con los de otros autores que tampoco encontraron ningún efecto de los polimorfismos del VDR sobre la glándula paratiroides62-65.

Sin embargo, las glándulas de pacientes con haplotipo BAt, comparado con los baT, respondieron ligeramente mejor al calcitriol cuando se utilizó la mayor de las concentraciones (10-8 M) (p = 0,07). En el mismo sentido, Marco et al20 encontraron que pacientes renales con el genotipo BB respondieron mejor al calcitriol que pacientes con el genotipo bb.

Estos resultados podrían explicarse por el hecho de que el alelo b ha sido asociado con niveles más bajos de ARNm del VDR por disminución de la transcripción y la estabilidad del mensajero13. Así, niveles menores de VDR en la paratiroides de los individuos bb contribuirían a una peor respuesta al calcitriol y por lo tanto favorecerían la hiperplasia de la glándula y los niveles séricos más elevados de PTH83.

Los resultados en las glándulas paratiroides son opuestos a los encontrados en los osteoblastos, donde el haplotipo baT mostró una mejor respuesta al calcitriol, con lo que se demostró que al menos parte de esta respuesta al calcitriol a través de su receptor VDR podría estar mediada por la «calidad o cualidad» de éste; en definitiva, asociada a la carga genética del individuo.

CONCLUSIONES

En resumen, este trabajo clínico-epidemiológico y experimental parece indicar que la combinación alélica más favorable en el hueso (baT) no lo es en la glándula paratiroides y viceversa, lo que indicaría que la heterogeneidad alélica, surgida de las interacciones genotipo-ambiente, se manifestaría de tal manera que un mismo alelo se comporte de distinta forma en ambientes diferentes.

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo ha sido financiado parcialmente por la Fundación Renal Íñigo Álvarez de Toledo. Instituto Reina Sofía de Investigación Nefrológica (IRSIN) y por el Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS: 2000/0008-02). Daniel Álvarez Hernández está contratado por la FICYT (Fundación para el fomento en Asturias de la Investigación Científica aplicada y la Tecnología) al ser beneficiario del programa BEFI (número de expediente: 03/00099) del FIS (Fondo de Investigaciones sanitarias).


Correspondencia:

J.B. Cannata Andía.

Servicio de Metabolismo Óseo y Mineral.

Hospital Universitario Central de Asturias.

Instituto Reina Sofía de Investigación Nefrológica.

C/ Julián Clavería s/n.

33006 Oviedo.

Correo electrónico: metoseo@hca.es

Bibliografía
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Vitamin D: photobiology, metabolism, and clinical applications. En: Burger H, editor. Endocrinology. Philadelphia: WB Saunders; 1995. p. 990-1013.
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Álvarez-Hernández D,Gómez-Alonso C,Cannata-Andía JB.
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