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Papel del sistema de la hipocretina/orexina en la regulación del sueño
Role of the hipocretin/orexin system in sleep regulation
M. Cavasa, JF. Navarroa
a Área de Psicobiología. Facultad de Psicología. Universidad de Málaga.

En 1998, dos grupos de investigación, con objetivos distintos y siguiendo metodologías diferentes, identificaron de manera independiente un mismo sistema de neuropéptidos que denominaron, respectivamente, "hipocretinas" (por su localización hipotalámica) y "orexinas" (por su capacidad para inducir la ingestión de alimentos)1,2.

La distribución de las células que contienen hipocretina (Hcrt)/orexina ha sido establecida utilizando técnicas de hibridación in situ e inmunocitoquímicas. Estas células se concentran básicamente en la región tuberal del hipotálamo, y de manera más concreta dentro de los núcleos perifornicales y dorsomediales3. Numerosos estudios indican que, aunque todas las células que contienen hipocretina se localizan dentro del hipotálamo, presentan amplias proyecciones que alcanzan no sólo el hipotálamo, sino también la corteza cerebral, diversas estructuras límbicas, el tálamo y la mayor parte del troncoencéfalo y la médula espinal4.

Hasta el momento se han caracterizado dos receptores, conocidos como Hcrt-1 (OX1R) y Hcrt-2 (OX2R), acoplados a proteínas G2,5. Ambos receptores presentan una alta homología. El receptor Hcrt-1 presenta una afinidad entre 10 y 100 veces mayor por la hipocretina-1, mientras que el receptor Hcrt-2 muestra igual afinidad por las dos formas del péptido4. Una de las características más llamativas de este sistema es la diferente distribución neuroanatómica de ambos receptores6,7. Así, por ejemplo, el locus ceruleus (LC) noradrenérgico contiene receptores Hcrt-1 (pero no Hcrt-2), mientras que el núcleo tuberomamilar histaminérgico contiene receptores Hcrt-2 (pero no Hcrt-1). Tanto el núcleo magno del rafe como el área tegmental ventral y la sustancia negra contienen ambos subtipos de receptores.

En mamíferos, el receptor Hcrt-1 consta de 33 residuos de aminoácidos, mientras que el receptor Hcrt-2 consta de 28 aminoácidos. La estructura del primero de los receptores se encuentra completamente conservada en humanos, rata, ratón y vaca, mientras que el receptor Hcrt-2 en los roedores tiene dos sustituciones de aminoácidos en comparación con el receptor humano2.

Los efectos celulares de los péptidos hipocretina/orexina parecen ser excitatorios. Este hecho se ha establecido claramente en el LC, una región con receptores Hcrt-18. También se han descrito efectos excitatorios en el núcleo del rafe, la sustancia negra y el núcleo tuberomamilar9. Además de dichos efectos excitatorios, ambas sustancias presentan efectos neuromoduladores a concentraciones nanomolares sobre la neurotransmisión gabaérgica y glutamatérmica en neuronas del hipotálamo medial y lateral10. In vitro, ambos receptores se encuentran acoplados a proteínas de la familia Gq y movilizan el calcio intracelular. Recientes experimentos sugieren, además, que el receptor Hcrt-2 puede acoplarse bien a la proteína Gq o, en ocasiones, a la proteína Go/Gi4.

Greco y Shiromani11 han comenzado a mapear la distribución del receptor de hipocretina en el puente dorsolateral, una región claramente asociada con la generación del sueño REM12-14. Los primeros resultados obtenidos indican que uno o ambos receptores se expresan en el rafe dorsal, el núcleo tegmental laterodorsal, el LC, el locus subceruleus, el pontis oralis, el núcleo de Barrington, el complejo trigeminal, el núcleo tegmental dorsal de Gudden, el núcleo coclear ventral, el núcleo trapezoide, el núcleo del rafe pontino y el núcleo reticular pontino.

IMPLICACIÓN DEL SISTEMA DE LA HIPOCRETINA/OREXINA EN EL CICLO SUEÑO/VIGILIA

Las neuronas que contienen hipocretina se localizan exclusivamente en el hipotálamo lateral, pero sus axones se proyectan a numerosas regiones del sistema nervioso central, incluyendo los principales núcleos implicados en la regulación del sueño. La estructura que recibe la mayor inervación de estos axones es el LC, núcleo clave en la modulación de los estados de atención. La administración de hipocretina-1 en esta estructura aumenta la tasa de disparo de las neuronas noradrenérgicas, incrementando el arousal y la actividad locomotora15. De modo consistente se ha observado, además, un aumento de la activación y una disminución del sueño REM, en concordancia con la elevada tasa de disparo de las neuronas del LC16-18. Asimismo, la administración de hipocretina en otras estructuras inervadas por este sistema y relacionadas con el ciclo sueño-vigilia, como el área preóptica lateral y los núcleos laterodorsal y pedúnculo pontino del tegmento, produce este mismo patrón de aumento de la vigilia y disminución del sueño REM19-21. Parece ser que los efectos de la hipocretina-1 sobre el ciclo sueño-vigilia son más potentes que los de la hipocretina-2, y que los efectos son también mayores en estructuras del cerebro anterior22.

En conjunto, pues, los estudios farmacológicos (tabla 1) ponen de manifiesto un potente efecto estimulador de la vigilia, así como una reducción del sueño REM, tras la administración de hipocretina-1, ya sea central o local en estructuras encefálicas específicas.

Recientemente se ha planteado que los efectos activadores de la hipocretina están relacionados con la activación del núcleo tuberomamilar, intensamente inervado por los axones de las células que contienen este neuropéptido23. Por otro lado, la administración de dosis altas de hipocretina incrementa la actividad locomotora y las conductas de grooming, observándose también estereotipias, que son suprimidas cuando se administran antagonistas dopaminérgicos24.

Respecto a los estudios realizados con privación de sueño, parece que los valores de hipocretina o la expresión de ARNm de hipocretina/orexina no resultan afectados por la privación de sueño o tras su recuperación25,26. A pesar de ello, Siegel et al27 han descrito en perros un aumento en los valores de hipocretina-1 en el líquido cefalorraquídeo (LCR) tras la privación de sueño; sin embargo, este efecto parece estar estrechamente relacionado con la actividad motora previa. En este sentido, los trabajos que han analizado las variaciones circadianas de los valores de hipocretina han encontrado que estos valores en LCR parecen ser mayores durante los períodos de oscuridad (actividad) en roedores, y más bajos durante los períodos de luz (descanso)28. Se ha comunicado que las células que contienen hipocretina expresan c-fos durante el período de vigilia, pero esta expresión se produce sólo durante la activación locomotora, y no en períodos de vigilia tranquila o vigilia activa sin locomoción, por lo que se ha postulado que estas neuronas podrían estar implicadas en las conductas locomotoras y de exploración29.

IMPLICACIÓN DEL SISTEMA DE LA HIPOCRETINA/OREXINA EN LA NARCOLEPSIA

La narcolepsia es un síndrome caracterizado por 4 síntomas que representan la tétrada narcoléptica: somnolencia diurna acompañada de ataques repentinos de sueño, cataplejía, parálisis del sueño y alucinaciones hipnagógicas30.

Lin et al31 comunicaron en 1999 la existencia de una mutación en el receptor Hcrt-2 en perros con narcolepsia (modelo canino). Dicho hallazgo fue reforzado por el hecho de que ratones con una deleción del gen de la hipocretina/orexina exhiben también síntomas de narcolepsia32. Curiosamente, los animales con una deleción del gen para el receptor Hcrt-2 se ven menos afectados que los animales con una deleción del gen para el ligando hipocretina/orexina33. Además, los animales que carecen del gen que codifica el receptor Hcrt-1 presentan ligeras alteraciones del sueño34, por lo que este receptor podría desempeñar un papel regulador del sueño en ratones4.

Sin embargo, en contraste con lo observado en modelos animales de narcolepsia, la mayoría de los casos de narcolepsia humana no son familiares, existe una baja concordancia entre gemelos monocigóticos y no han sido relacionados hasta el momento con mutaciones del sistema de la hipocretina/orexina. A pesar de ello, se han publicado recientemente algunas investigaciones que involucran también este sistema en la narcolepsia humana. Así, Hartwig et al35 han comunicado una deficiencia de los valores de hipocretina-1 en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de un sujeto diagnosticado con narcolepsia perteneciente a una familia con numerosos miembros afectados. Resultados similares han sido también descritos por Nishino et al36,37, quienes hallaron una disminución significativa de los valores de este péptido en 32 de los 38 pacientes con narcolepsia examinados. No obstante, otros autores no han encontrado valores anormales de hipocretina en el LCR de pacientes narcolépticos sin cataplejía38.

La implicación del sistema de la hipocretina/orexina en la narcolepsia humana se ha visto reforzada por el hallazgo de que los pacientes narcolépticos pueden presentar una pérdida de neuronas que contienen hipocretina39,40. Thannical et al40 han observado un 85-95% de reducción en el número de neuronas con hipocretina en el tejido cerebral de pacientes narcolépticos. La pérdida de estas neuronas parece ser selectiva, puesto que el proceso no afecta a las neuronas que contienen MCH, cuyas células se encuentran normalmente entremezcladas con las neuronas que contienen hipocretina. En conjunto, la evidencia disponible sugiere que, en humanos, la narcolepsia estaría más ligada a valores reducidos de este péptido, posiblemente debido a un proceso degenerativo de estas células, que a una disfunción del receptor Hcrt-2.

Puesto que parece existir una pérdida de las células de hipocretina en la narcolepsia, podría ser razonable intentar tratar esta enfermedad mediante la administración de dicha sustancia ya que, a diferencia de la mayoría de los péptidos, puede atravesar la barrera hematoencefálica por difusión41. En este sentido, se ha encontrado que la administración intravenosa de hipocretina en perros narcolépticos produjo un inmediato incremento en el nivel de actividad, con una reducción de la cataplejía42. Por otro lado, la administración de modafinil, fármaco utilizado para el tratamiento de la narcolepsia43, produce una activación de las neuronas que contienen hipocretina32.

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