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FI 2016

2,103
© Thomson Reuters, Journal Citation Reports, 2016

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© Thomson Reuters, Journal Citation Reports, 2016

Neurologia 2018;33:211-23 - DOI: 10.1016/j.nrl.2016.07.002
Original
La infusión intracerebroventricular prolongada de líquido cefalorraquídeo procedente de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica provoca cambios histológicos en el cerebro y la médula espinal de la rata similares a los hallados en la enfermedad
Histological changes in the rat brain and spinal cord following prolonged intracerebroventricular infusion of cerebrospinal fluid from amyotrophic lateral sclerosis patients are similar to those caused by the disease
U. Gómez-Pinedoa,, , L. Galánb, M. Yañezc, J. Matias-Guiub, C. Valenciab, A. Guerrero-Solab, F. Lopez-Sosaa, J.R. Brinc, M.S. Benito-Martina, G. Leon-Espinosaa, A. Vela-Soutob, C. Lendinezc, T. Guillamon-Vivancosa, J.A. Matias-Guiua,b, J.A. Arranz-Tagarrod, J.A. Barciac, A.G. Garciad
a Laboratorio de Neurobiología, Instituto de Neurociencias, IdISSC, Hospital Clínico San Carlos, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, España
b Servicio de Neurología, IdISSC, Hospital Clínico San Carlos, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, España
c Servicio de Neurocirugía, IdISSC, Hospital Clínico San Carlos, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, España
d Instituto Teófilo Hernando, Departamento de Farmacología Terapéutica, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España
Recibido 21 julio 2016, Aceptado 27 julio 2016
Resumen
Introducción

La exposición de líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) induce efectos citotóxicos en cultivos celulares de neuronas motoras in vitro.

Material y métodos

Se seleccionó LCR de 32 pacientes con ELA que previamente habían demostrado efectos citotóxicos. Se implantaron con minibombas osmóticas intracerebroventriculares (ICV) en 28 ratas macho adultas y se dividieron en 3 grupos: 9 ratas de LCR de pacientes no-ELA, 15 ratas de ELA-LCR citotóxico y 4 ratas de una solución salina fisiológica. El LCR se administró por vía ICV de forma continua durante periodos de 20 o 43días. Se realizó la evaluación clínica, electromiográfica y análisis de tejidos después de sacrificio a los 20, 45 y 82días tras la cirugía.

Resultados

Los estudios inmunohistoquímicos muestran daño en los tejidos con características similares a las encontradas en formas esporádicas de ELA, tales como sobre expresión de cistatinaC, transferrina y la proteína en el TDP-43 citoplasmática. Los primeros cambios observados parecían jugar un papel protector por la sobreexpresión de periferina, panAKT, fosfoAKT y metalotioneínas; esta expresión habría disminuido al momento de analizar las ratas que se sacrificaron al día 82, en el que hay un aumento de apoptosis. Los primeros cambios celulares identificados fueron la constatación de activación de la microglía seguido por astrogliosis con sobreexpresión de GFAP y proteína S100B.

Conclusiones

Nuestros datos parecen indicar que la ELA podría propagarse a través del LCR, y que la administración ICV de ELA-LCR citotóxico produce cambios similares a los encontrados en las formas esporádicas de la enfermedad.

Abstract
Introduction

Cerebrospinal fluid (CSF) from amyotrophic lateral sclerosis (ALS) patients induces cytotoxic effects in in vitro cultured motor neurons.

Material and methods

We selected CSF with previously reported cytotoxic effects from 32 ALS patients. Twenty-eight adult male rats were intracerebroventricularly implanted with osmotic mini-pumps and divided into 3 groups: 9 rats injected with CSF from non-ALS patients, 15 rats injected with cytotoxic ALS-CSF, and 4 rats injected with a physiological saline solution. CSF was intracerebroventricularly and continuously infused for periods of 20 or 43days after implantation. We conducted clinical assessments and electromyographic examinations, and histological analyses were conducted in rats euthanised 20, 45, and 82days after surgery.

Results

Immunohistochemical studies revealed tissue damage with similar characteristics to those found in the sporadic forms of ALS, such as overexpression of cystatinC, transferrin, and TDP-43 protein in the cytoplasm. The earliest changes observed seemed to play a protective role due to the overexpression of peripherin, AKTpan, AKTphospho, and metallothioneins; this expression had diminished by the time we analysed rats euthanised on day 82, when an increase in apoptosis was observed. The first cellular changes identified were activated microglia followed by astrogliosis and overexpression of GFAP and S100B proteins.

Conclusion

Our data suggest that ALS could spread through CSF and that intracerebroventricular administration of cytotoxic ALS-CSF provokes changes similar to those found in sporadic forms of the disease.

Palabras clave
Esclerosis lateral amiotrófica, Modelo experimental ELA, Periferina, TDP-43, Enfermedades neurodegenerativas, Citotoxicidad
Keywords
Amyotrophic lateral sclerosis, ALS experimental model, Peripherin, TDP-43, Neurodegenerative diseases, Cytotoxicity