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DOI: 10.1016/j.nrl.2017.01.018
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¿Un nuevo caso de síndrome de Pitt-Hopkins like 2?
A new case of Pitt-Hopkins-like syndrome 2?
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F. Ruiz-Boteroa,
Autor para correspondencia
, E. Gómez-Pinedaa, H. Pachajoaa,b
a Centro de Investigación en Anomalías Congénitas y Enfermedades Raras, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Icesi, Cali, Colombia
b Fundación Clínica Valle del Lili, Cali, Colombia
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Tabla 1. Comparación fenotipo pacientes reportados en la literatura con del síndrome Pitt-Hopkins like 2 y el caso actual
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Las neuroxinas son una pequeña familia de proteínas de adhesión que participan en la sinapsis mediante la unión al ligando post-sináptico neuroliginas formando complejos trans-sinápticos dependientes de calcio en el sistema nervioso central1–3. En el genoma humano se identifican 3 genes para la transcripción de neuroxinas (NRXN1, NRXN2 y NRXN3). El gen NRXN1 que se encuentra en la región 2p16.3, ocupa una longitud de 1,1Mb e incluye aproximadamente 24 exones4.

Presentamos el caso de un niño en la etapa de la primera infancia, de género masculino, procedente del suroccidente de Colombia. El paciente es producto de la primera gesta entre padres no consanguíneos, con antecedente de atención del parto a término. Durante la valoración inicial del recién nacido se evidencio criptorquidia derecha y se auscultó soplo cardiaco, por lo cual se le realizó ecocardiograma evidenciando estenosis pulmonar periférica, insuficiencia tricuspídea e hipertrofia ventricular izquierda.

El paciente es remitido a los 4 años de edad a la consulta de genética pediátrica, donde al examen físico se encuentra paciente con dolicocefalia, frente prominente, pelo y piel tosca y seca, escases de pelo bitemporal, nariz bulbosa, clinodactilia bilateral en miembros superiores, comportamiento autista (incluyendo auto-agresión) y déficit cognitivo.

Inicialmente al paciente se le realizaron varios estudios que incluían cariotipo bandeo G (46, XY sin anormalidades numéricas o estructurales), escanografía y resonancia magnética que evidencian asimetría del sistema ventricular posterior con dilatación ventricular derecha, cambios anatómicos en el piso ventricular y megacisterna magna, sin otras alteraciones.

Se le realizaron estudios de tamizaje metabólico, hibridación genómica comparativa Array y panel molecular para rasopatías, con resultados negativos. La valoración neuropsicológica informó de la presencia de autismo en la infancia severo con una puntuación del espectro autista de 94 (mínimo 24/máximo 96). Se solicitó panel molecular para autismo, que incluyó 101 genes entre ellos: NRXN1, evidenciando 2 mutaciones en heterocigosis. La primera consistente en un cambio de una citosina por una timina en la posición 1405 (c.1405C>T) que produce, presumiblemente, el cambio de una prolina por una serina en la posición 469 (p. Pro469Ser) [rs7850316]; y la segunda el cambio de una adenina por una guanina en la posición 4053 (c.4053A>G), en donde el cambio es de alanina por Alanina en la posición 1351 (p. Ala1351Ala) [rs7997075]. Los padres fueron valorados para ambas mutaciones a encontrando que el padre es portador heterocigoto de la variante c.1405C>T (p.Pro469Ser) [rs7850316] y la madre es portadora heterocigota de la variante c.4053A>G (p.Ala1351Ala) [rs7997075].

Actualmente en la literatura se identifican 3 casos de pacientes con mutaciones bialélicas del gen NRXN1 y fenotipo similar, a los cuales se les denominó síndrome de Pitt-Hopkins like 25,6. Se considera que este paciente podría ser el cuarto caso de síndrome de Pitt-Hopkins like 2, pero el primero en presentar una mutación heterocigota del gen NRXN1, no asociado a deleciones en la región 2p16.3.

La variante c.1405C>T (rs78540316), es calificada en la base de datos Clinical Variant (ClinVar) como un cambio de significado clínico incierto. Al realizar análisis in silico de esta variante, los resultados son contradictorios, ya que el software SIFT predice que probablemente se trate de un cambio tolerado, mientras el software PolyPhen-2 predice que probablemente se trate de un cambio patológico. Sin embargo, un análisis comparativo entre el fenotipo del caso actual, con los casos descritos por Zweier et al., 2009 y Harris et al., 2011 (tabla 1), muestran una congruencia importante entre los signos y síntomas; excepto por la asimetría del sistema ventricular posterior con dilatación ventricular derecha, los cambios anatómicos en el piso ventricular, y megacisterna magna5–7. Estos hallazgos podrían ser nueva adición al espectro fenotípico del síndrome Pitt-Hopkins like 2, y probablemente se deban a las mutaciones particulares que presenta el paciente reportado.

Tabla 1.

Comparación fenotipo pacientes reportados en la literatura con del síndrome Pitt-Hopkins like 2 y el caso actual

Características  Zweier et al.  Harrison et al.  Harrison et al., hermana del paciente  Nuestro paciente 
Edad  18 años  16 años  11 años  7 años 
Sexo  Femenino  Femenino  Femenino  Masculino 
Padres  Sanos  Sanos  Sanos  Sanos 
Altura  P 50-75  P<0,4  P 25  P 90,3 
Peso  P 50-75  P<0,4  P 25  P 34,5 
PC  P 25  P 0,4-9  P 9  P 60,8 
Retardo mental  Severo  Severo  Severo  Severo 
Edad inicio de la marcha  2 años  5 años  Ninguno  2 años 
Habla  Ninguna  20-25 palabras  Ninguno  Ninguno (mutismo total o funcional con verbalizaciones no lingüísticas) 
Edad de inicio de convulsiones  Ninguna  A los 6 meses  A los 4 meses  Ninguna 
Resultados MRI  Normal  Normal  Normal  Asimetría del sistema ventricular posterior con dilatación ventricular derecha, cambios anatómicos en el piso ventricular, megacisterna magna y lóbulos cerebelosos 
Hiperventilación  Sí  Sí  Contención de la respiración  Sí 
Estereotipias  Sí  Sí  Sí  Sí 
Comportamiento autista  Sí  No refieren  No refieren  Sí 
Regresión en el desarrollo  Normal en los primeros años  Normal en los primeros meses (hasta el inicio de las convulsiones)  Desarrollo lento pero sin regresión  Normal en el primer año 
Estreñimiento  Sí  Sí  Sí  Sí 
Ciclos de sueño-vigilia anormales  Sí  Sí  Sí  No 
Otros  —  Autoagresión  —  Autoagresión 
  —  Estenosis pulmonar  Estenosis pulmonar  Hipertrofia ventricular izquierda. Estenosis pulmonar e insuficiencia tricuspídea 
  —  Hipotonía  Hipotonía  Hipotonía 
  Estrabismo  —  —  Estrabismo 
         
  Comportamiento hiper-motor  —  —  Comportamiento hiper-motor 
  —  Reflujo gastroesofágico  Reflujo gastroesofágico  Reflujo gastroesofágico 
  —  —  —  Estreñimiento 
  —  Pubertad temprana (9 años)  Pubertad temprana (6 años)  — 
  —  Escoliosis  Escoliosis  — 
  Boca ancha y lengua protruida  —  —  Lengua protruida 
  Sialorrea  —  —  Sialorrea 
  Disminución de los reflejos tendinosos profundos:  —  —  Disminución de los reflejos tendinosos profundos: 
  MS: disminuidos      MS: disminuidos 
  MI: normales      MI: disminuidos 
  —  Bruxismo  —  — 

Es importante mencionar, que los casos previamente descritos de Pitt-Hopkins like 2, presentan una mutación tipo deleción en homocigosis que afecta el gen NRXN15–7, lo cual hace suponer una herencia de tipo autosómica recesiva; sin embargo el caso actual presenta una mutación heterocigota de tipo de sustitución de nucleótido, también evidenciada en el padre del menor, por lo que se considera que en este caso en particular, la mutación (c.1405C>T) tienen un comportamiento del tipo autosómico dominante con penetrancia incompleta, o es causado por un efecto aditivo entre las mutaciones c.1405C>T y c.4053A>G, haciendo de nuestro paciente un heterocigoto compuesto para NRXN, lo que justificaría el fenotipo sano de los padres.

Se considera que la importante congruencia en el fenotipo de los pacientes previamente reportados y el caso actual, en asociación a la presencia de una mutación en el gen NRXN1, hace pensar que el paciente presenta la misma enfermedad, dando soporte a la noción de que mutaciones en el gen NRXN1 son causales de un fenotipo consistente en autismo y déficit cognitivo similar al síndrome de Pitt-Hopkins.

Bibliografía
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