El porcentaje de adultos mayores (AM) en el mundo va en aumento constante y con ello la prevalencia de enfermedades crónico-degenerativas, entre las que se encuentran las enfermedades neurodegenerativas como las demencias1.

La demencia se caracteriza por el declinar progresivo e irreversible de funciones cognitivas (atención, orientación, memoria, lenguaje, función visoespacial, funciones ejecutivas, praxias) y de la conducta. Estas alteraciones impactan en forma progresiva y afectan la calidad de vida tanto del AM, como de la familia y el cuidador primario, y contribuyen a que las demencias sean consideradas dentro de las principales causas de discapacidad y dependencia2. Por ello, las demencias han sido señaladas como una prioridad de salud pública global por la Organización Mundial de la Salud (OMS), en 2012, y por el G8 (Grupo de los Ocho) en el 20141,3,4.

En general la prevalencia de la demencia oscila entre un 5 y un 10% de los AM de 65 años, cifra que se duplica cada 5 años hasta alcanzar una prevalencia del 25-50% en la población mayor de 85 años5.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal causa de demencia (el 60% de los casos de demencia identificados) y se define como un trastorno neurodegenerativo caracterizado por la disminución en la función neuronal que conduce a la pérdida sináptica y muerte de neuronas, lo que produce un deterioro persistente de las funciones cognitivas, altera la capacidad funcional y condiciona discapacidad y dependencia de manera gradual y progresiva6-8.

De acuerdo con el informe de la ADI (Alzheimer's Disease International) en 2015 se calculó que en el mundo había 46 millones de personas con demencia y se proyectó que aumentarían hasta 131,5 millones para el 2050. El informe destaca que casi 2/3 de las personas afectadas con algún tipo de demencia viven en países en vías de desarrollo (entre los que se incluyen países de América Latina y el Caribe) y es donde se espera que se presente un mayor incremento de casos de demencia en años venideros1. En estos países existe un menor acceso a servicios médicos especializados en comparación con los países de mayor desarrollo socioeconómico. Sin embargo, cabe resaltar que tanto en unos países como en otros, el entorno social es un factor de riesgo importante para el progreso de la enfermedad y el apoyo de los servicios sociales es fundamental para la atención al paciente con demencia.

A partir de los descubrimientos del péptido β amiloide (Aβ) y de la proteína tau (componentes principales de las placas y las marañas neurofibrilares) la investigación de la fisiopatología de EA ha proporcionado información muy importante sobre los cambios moleculares patogenéticos a nivel neuronal. Aunque la presencia de estos cambios patológicos en la EA son un sine qua non para el diagnóstico y suficientes para causar los síntomas cognitivos y conductuales en algunos pacientes (deterioro de la memoria y disfunción ejecutiva que afectan las actividades de la vida diaria), diversos factores de riesgo están asociados en pacientes que llegan a presentar síntomas después de los 75 años7,8. Sin embargo, la fisiopatología de la EA es muy compleja y el conocimiento de la enfermedad sigue siendo incompleto, por lo que ha sido insuficiente para el desarrollo de nuevos fármacos que curen, detengan o retrasen el progreso de la enfermedad de manera determinante.

La mayoría de los casos de EA se presentan después de los 65 años, son esporádicos y su origen es multifactorial; en ellos, el alelo ɛ4 del gen APOE se ha identificado como un factor de riesgo importante9. En contraste, las formas familiares son de inicio temprano y se heredan de forma autosómica dominante. Las principales mutaciones causantes de la EA familiar se han identificado en los genes que codifican para la proteína precursora de amiloide (PPA), presenilina 1 (PSEN1) y presenilina 2 (PSEN2).

Dos puntos esenciales en el manejo adecuado de la EA son el diagnóstico oportuno y temprano, y la selección del tratamiento óptimo para el paciente. El diagnóstico diferencial de la EA es complejo y requiere de pruebas tanto de imagen como neuropsicológicas, evaluaciones clínicas al paciente y entrevista con el cuidador primario o familiar. En 1984, el National Institute of Neurological and Communicative Disorders y la Alzheimer's Disease and Related Disorders Association publicaron los primeros criterios diagnósticos de la EA, nombrados NINCDS-ADRDA10. Estos fueron actualizados en 2007 con los criterios propuestos por el grupo de Dubois11 y que, a su vez, fueron revisados en 2011 por el National Institute on Aging/Alzheimer Association y nombrados como los criterios NIA-AA12.

En los casos familiares las pruebas genéticas ayudan a realizar un diagnóstico certero de la EA, que es importante para el inicio de un tratamiento en etapas tempranas de la enfermedad y para brindar un asesoramiento genético adecuado a los familiares en riesgo13,14.

En la actualidad se cuenta con 2tipos de tratamientos en la EA. El tratamiento no farmacológico, que incluye entrenamiento de la memoria, estimulación social y mental, terapia musical, aromaterapia y programas de ejercicio físico, entre otros. Esta estrategia tiene el objetivo de enlentecer la progresión del deterioro cognitivo y funcional, conservar y potenciar las capacidades y habilidades (cognitivas, funcionales y sociales) preservadas, restaurar habilidades cognitivas en desuso, evitar la desconexión con el entorno y fortalecer las relaciones sociales2. Los trabajos que han evaluado la eficacia del manejo no farmacológico muestran que es una terapia coste-efectiva con resultados positivos, como demora en la institucionalización y mejoría cognitiva, que repercuten en la calidad de vida del paciente y de su cuidador15,16.

Esta revisión solo se enfoca al tratamiento farmacológico disponible, que comprende un pequeño número de fármacos utilizados en el manejo de demencias. Actualmente las agencias reguladoras internacionales solo han aprobado 3fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa (donepezilo, rivastigmina, galantamina) y la memantina. Sin embargo, la eficacia de estos fármacos es heterogénea y considerada de baja a media. Un estudio reciente calculó una tasa de respuesta del 27,8% a 3de estos fármacos17. Además, se han reportado diversas reacciones adversas asociadas al tratamiento de la EA como diarrea, náuseas, inestabilidad, vómitos, pérdida de peso y otras de mayor severidad como úlcera estomacal, síncope y crisis convulsivas generalizadas, por las cuales el paciente que las presenta puede requerir la suspensión del fármaco y, con ello, ve limitadas sus opciones terapéuticas18-20.

En este sentido, la farmacogenética puede ayudar a explicar cómo la variabilidad genética en los pacientes contribuye a las diferencias en la respuesta y metabolismo de los fármacos, incluyendo los modificadores de EA.

Estamos frente a la oportunidad de innovar modelos de diagnóstico y tratamiento enfocados a las demencias que tengan por objeto la preservación de la capacidad funcional y mejorar la calidad de vida de los AM. Los retos que tenemos ante nosotros son inéditos, complejos e interesantes, y suponen una nueva visión del diagnóstico y tratamiento que implica el uso de herramientas de biología molecular y farmacogenética. Por ello, es evidente la necesidad de implementar biomarcadores moleculares en el diagnóstico temprano en la EA con el objetivo de coadyuvar en el diagnóstico diferencial, en el proceso de prevención y en la atención a las personas que presentan algún tipo de demencia.

En esta revisión se describen los estudios farmacogenéticos de fármacos modificadores de EA, los farmacogenes analizados y los fenotipos que se evaluaron, además de consideraciones metodológicas importantes que tomar en cuenta en este tipo de estudios. Para ello, se realizó una investigación sistemática a febrero de 2018 en Pubmed y PharmGKB incluyendo los términos de búsqueda Alzheimer, pharmacogenetics, pharmacogenomics, donepezil, galantamine, rivastigmine y memantine.

En la tabla 1 se resume la información relevante de los estudios farmacogenéticos de fármacos modificadores de EA publicados en la actualidad. Se encontraron 33 investigaciones en las que el fármaco más estudiado ha sido donepezilo (24 de los 33 reportes lo incluyen), mientras que solo 3de ellos incluyen pacientes tratados con memantina. La población más estudiada en la farmacogenética de EA es la caucásica de origen europeo, aunque también se han incluido algunos reportes en coreanos, indios y brasileños, entre otros. La mayoría de los estudios evalúan la asociación de variantes farmacogenéticas con la respuesta a fármacos modificadores de EA; sin embargo, 8de ellos también evalúan parámetros farmacocinéticos y concentraciones plasmáticas de dichos fármacos.

La mayor parte de las asociaciones positivas reportadas han sido entre las variantes de CYP2D6 con concentraciones plasmáticas y la respuesta a fármacos inhibidores de acetilcolinesterasa; mientras que los resultados obtenidos en los estudios de asociación de respuesta terapéutica y variantes de APOE y BCHE han sido controversiales. A pesar de que existen pocos estudios en los que se ha incluido a pacientes tratados con memantina, las variantes de UGT2B7, BCHE y NR1I2 se han encontrado relacionadas con parámetros farmacocinéticos y con la variación en la respuesta a este fármaco (tabla 1).

Entre los farmacogenes considerados en los estudios se encuentran: ABCB1, ACHE, APOE, BCHE, CHAT, CHRNA7, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, NR1I2, NR1I3, POR, PPAR, RXR, SLC22A1/2/5, SLC47A1, SLC5A7, UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7. La información de estos genes se describe en la tabla 2. El gen APOE ha sido estudiado en mayor medida con el riesgo para desarrollar EA y se ha reportado que los portadores del alelo ɛ4 presentan un mayor riesgo en comparación con los que presentan el alelo ɛ3, mientras que el alelo ɛ2 se ha identificado como un factor de protección9. Por su parte, los genes ACHE, BCHE, CHAT, CHRNA7 y SLC5A7 participan directamente en la formación y el metabolismo de la acetilcolina25. Otros genes incluidos en los estudios farmacogenéticos están relacionados con el transporte, metabolismo e inhibición de los fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa (por ejemplo, ABCB1, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5 y CYP3A7) o con la transcripción y expresión de estos genes (POR, NR1I2, NR1I3, RXR, PPAR, entre otros).

Para estudiar la asociación de las variantes genéticas con la respuesta terapéutica a fármacos modificadores de EA se requiere de parámetros clínicos establecidos y de pruebas neuropsicológicas que evalúen la cognición después de iniciado el tratamiento. Los estudios farmacogenéticos encontrados en la literatura utilizan los requerimientos establecidos por el Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica (NICE, por sus siglas en inglés National Institute for Health and Clinical Excellence) y por la Administración de Fármacos y Alimentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés Food and Drug Administration).

Algunos estudios que se basaron en las recomendaciones de NICE consideraron respondedores a aquellos que no presentaran deterioro cognitivo después de, al menos, 6 meses de tratamiento. Esta respuesta fue evaluada por un mejor o igual puntaje de las pruebas Mini-mental de Fostein (MMSE por sus siglas en inglés Mini Mental State Examination) y ADAS-Cog (por sus siglas en inglés Alzheimer's Disease Assessment Scale – Cognitive section) en comparación con el puntaje basal y una mejora en el estado funcional determinado por la valoración de actividades de la vida diaria o índice de Katz (ADL, por sus siglas en inglés activities of daily living) o por la prueba de Lawton-Brody de actividades instrumentales de la vida diaria (IADL, por sus siglas en inglés instrumental activities of daily living)26,27. La mayoría de los estudios se enfocaron en el puntaje arrojado por MMSE, aunque otros reportes incluyeron más pruebas para determinar la respuesta a fármacos modificadores de EA28-30 (tabla 3).

Existen diferentes tipos de pruebas de clinimetría que permiten evaluar la cognición y la funcionalidad2,31: en la tabla 4 se describen las principales pruebas utilizadas en los estudios farmacogenéticos de EA reportados. Al realizar las pruebas de funcionamiento cognitivo, es importante considerar los siguientes puntos para evitar que el estudio se vea afectado por un sesgo en los resultados32:

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  Cuando se utilicen escalas para determinar la severidad de EA, el profesional de la salud debe tomar en cuenta cualquier discapacidad de aprendizaje, tanto sensorial como físico.

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  La evaluación del estado cognitivo no puede basarse solo en el puntaje obtenido en pacientes que presenten alguna dificultad de comunicación lingüística o que hablen otro idioma, con un bajo nivel educativo o con alguna discapacidad.

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  Para evaluar la severidad de la enfermedad y la respuesta a fármacos modificadores no es apropiado considerar solo el puntaje de MMSE y se debe complementar con otras pruebas para una valoración multidominio.

En 8de los 33 estudios farmacogenéticos encontrados se determinaron las concentraciones plasmáticas de los fármacos modificadores de EA para realizar el estudio de asociación con las variantes genéticas seleccionadas. Estos estudios han incluido fármacos inhibidores de acetilcolinesterasa y memantina. Los aspectos relevantes sobre la metodología utilizada en estos artículos se describen en la tabla 5.

Las determinaciones de concentraciones plasmáticas de fármacos modificadores de EA en pacientes se realizaron en condiciones de estado estacionario, el cual se alcanza entre las 4-5vidas medias del fármaco33. La vida media que se ha reportado para donepezilo es considerablemente mayor (70 a 80 h) que para los otros inhibidores de acetilcolinesterasa (0,3 a 12 h)34-36. Por su parte, para memantina también se ha reportado una vida media larga de 60-80 h37. Debido a estos valores de vida media se puede considerar que como máximo en 17 días se alcanza el estado estacionario en la administración de estos fármacos.

La cromatografía de líquidos con detección de masas ha sido la metodología de elección para la cuantificación de fármacos modificadores de demencia en los estudios farmacogenéticos reportados. Según la literatura, este método analítico presenta ventajas como sensibilidad, especificidad, rapidez, obtención de resultados con mínimos volúmenes de plasma (250-500μL), además de que, en algunos casos, se puede cuantificar más de un fármaco de manera simultánea, o también alguno de sus metabolitos38-41.

Debido a la complejidad de la EA, los estudios farmacogenéticos incluyen evaluación de la salud física, la presencia de otras enfermedades y el tratamiento concomitante42, así como la adherencia al tratamiento26,27. Sin duda, estos factores pueden impactar de manera importante en la respuesta y en las concentraciones plasmáticas de los fármacos modificadores de EA y, por tanto, interferir en los estudios de asociación de estos parámetros con variantes farmacogenéticas.

Los estudios en los que se evalúa la adherencia a la terapia farmacológica en pacientes con EA reportan cifras entre el 34 y el 94% de cumplimiento en el régimen terapéutico, diferencias que pueden ser notables debido al uso de técnicas de apoyo para cumplir el tratamiento así como a la presencia de un cuidador primario que se encargue de proveer los medicamentos43. Esta variabilidad puede implicar un sesgo en la medición de respuesta realizada en los estudios farmacogenéticos, por lo que existen diversos métodos que permiten evaluar la adherencia al tratamiento44 y su utilización también contribuiría a obtener resultados más confiables en la asociación de la respuesta con variantes genéticas.

Varias investigaciones han reportado que aproximadamente el 50% de la población de AM estudiada presenta una o más enfermedades crónicas45,46. Esto puede impactar en la evaluación de la respuesta a fármacos modificadores de EA, ya que se ha reportado que la comorbilidad puede complicar el curso clínico de EA, por ejemplo, acelerando el deterioro cognitivo y la pérdida de funcionalidad. Entre los padecimientos que pueden afectar la función cognitiva de los pacientes con demencia se encuentran: insuficiencia cardiaca, enfermedad arterial coronaria, hipertensión, diabetes y enfermedad pulmonar obstructiva crónica45,47.

Se ha calculado que un paciente con demencia en atención primaria presenta en promedio 2,4 padecimientos crónicos y es tratado con 5,1 medicamentos distintos48. La politerapia puede impactar en gran medida la respuesta y las concentraciones de los fármacos modificadores de EA, sobre todo en aquellos que son metabolizados por citocromos, los cuales pueden ser fácilmente inhibidos o inducidos por otros fármacos. Sin embargo, se ha reportado que los inhibidores de acetilcolinesterasa y el antagonista del receptor NMDA (memantina) presentan un bajo potencial de interacciones farmacológicas49. A pesar de ello, el registro del tratamiento concomitante puede ser relevante en los estudios farmacogenéticos de EA, puesto que puede explicar alguna variación en la respuesta, así como la presencia de reacciones adversas45.

Actualmente, los nuevos enfoques de terapias contra la EA se basan en la hipótesis de liberación y producción del péptido Aβ y consisten en el uso de anticuerpos monoclonales que reconocen diversos epítopos del péptido Aβ y muestran una selectividad de unión diferente50. Los ensayos clínicos de bapineuzumab, ponezumab, solanezumab y gantenerumab han sido suspendidos, mientras que aducanumab se encuentra en fase III. Este anticuerpo humano está dirigido selectivamente contra los agregados de péptido Aβ (incluyendo oligómeros solubles y fibrillas insolubles), y da como resultado la reducción de las placas de Aβ, acompañada de una progresión clínica lenta en pacientes con EA prodrómica o leve. En el ensayo de fase Ib del uso de aducanumab, realizado en 196 pacientes con EA, fue importante la selección del paciente en el cual debía ser confirmada la enfermedad del depósito del Aβ mediante tomografía de emisión de positrones molecular. El anticuerpo fue administrado con seguridad y tolerabilidad aceptables, pero tuvo un efecto secundario asociado con la eliminación del Aβ, que fue dependiente de la dosis y se produjo con mayor frecuencia en portadores del alelo ɛ4 del gen APOE en comparación con los no portadores. Sin embargo, este ensayo no demostró tener la potencia necesaria para los criterios clínicos exploratorios, por lo que se recomienda que los resultados cognitivos sean interpretados con precaución51.