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NEFROLOGIA. Vol. XVII. Núm. 6. 1997 Glomerulonefritis mesangiocapilar en un paciente con déficit congénito de antitrombina III (GNMC y déficit de AIII) E. Lucas Guillén, A. Martínez Ruiz, J. García Villanova*, M. Lanuza** y M. Moreno*** Sección de Nefrología y *Servicio de Laboratorio. Hospital Rafael Méndez. Lorca. Servicios de **Nefrología y ***Hematología. Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia. España. RESUMEN Describimos el caso de un paciente de 15 años diagnosticado previamente de déficit congénito de antitrombina III, que presentó un síndrome nefrótico e insuficiencia renal crónica posterior que precisó de diálisis. El cuadro histoló gico se correspondía con una glomerulonefritis mesangiocapilar. La familia era portadora de un déficit congénito de antitrombina III, con amplio historial de fenómenos tromboembólicos en los hermanos del paciente. Los niveles de AIII persistieron por debajo de límites normales después de la desaparición de la proteinuria, y durante su estancia en diálisis peritoneal, demostrando que el pa ciente era portador del déficit familiar. Según nuestros datos, éste es el primer caso descrito de glomerulonefritis mesangiocapilar y déficit familiar de anti trombina III. Discutimos la posible relación patogénica entre ambas entidades. Palabras clave: Glomerulonefritis mesangiocapilar, déficit congénito de AIII., diálisis peritoneal, anticoagulación, tromboembolismo. MESANGIOCAPILLAR Y GLOMERULONEPHRITIS IN A PATIENT WITH INHERITED ANTITHROMBIN III DEFICIENCY SUMMARY We describe the case of a 15-year-old patient previously diagnosed as having inherited antithrombin III deficiency, who presented with a nephrotic syndrome and later chronic renal insufficiency that needed dialysis. The histological pattern corresponded with a mesangiocapillary glomerulonephritis. The family was affec ted by congenital antithrombin III deficiency with an extensive record of throm boembolic phenomena in the relatives of the patient. The level of antithrombin III reimained below normal after the dissappearance of proteinuria, and during his treatment with peritoneal dialysis, demonstrating that the patient had the familiar deficit. Recibido: 31-III-97. En versión definitiva: 10-IX-97. Aceptado: 19-IX-97. Correspondencia: Dr. E. Lucas Guillén. Sección de Nefrología. Hospital Rafael Méndez. La Torrecilla. Lorca. 30800 Murcia. 516 GNMC Y DEFICIT DE AIII According to our data, this is the first detected case of mesangiocapillary glo merulonephritis and familiar deficiency of antithrombin III. We discuss the possi ble pathogenic relationship between the two entities. A casual association can not be excluded. Key words: Mesangiocapillary glomerulonephritis, inherited antithrombin III de ficiency, peritoneal dialysis, thromboembolism, anticoagulation. tabla I. La determinación de niveles de actividad de AIII se realizó mediante la técnica de los substratos Es conocido que en el síndrome nefrótico (SN) se cromógenos (Dade® Cromogenic Antithrombin III, produce un estado de hipercoagulabilidad, cuya France), detectándose unos valores de 63% y 66% causa es multifactori al 1-3. Uno de los factores rel a - (valores normales para la técnica utilizada, entre 82cionados con esta tendencia trombótica es el déficit 122%). En este momento, el paciente estaba asint o de antitrombina III (AIII). Dicho déficit adquirido se mático, no tenía proteinuria y el sedimento de orina produce tanto por pérdidas urinarias como por a u era normal. mento del metabolismo renal de la AI I 4-7. Por problemas técnicos, no se realizaron determ i Por otro lado, desde 1965 se han descrito más de naciones de AIII inmunorreactiva ni estudio genét -i 150 familias con déficit congénito de AIII. Su tran - co de la familia. s misión es autosómica dominante, y clínicamente se Al ingreso, presentaba edemas generalizados, TA manifiesta por fenómenos tromboembólicos venosos de 150/85, pulso de 90 por minuto, 18 respiraciones en las extremidades inferiores y embolismo pulm o por minuto y fiebre de 38,5° C. De las exploracionar en edades tempran as8-10. La heterogeneidad del nes complementarias destacaban: proteínas tot ales de defecto genético es considerab le 11; la expresión fe- 3,5 g/dl, albúmina 1,8 g/dl , creatinina sérica de 1,3 notípica de dichos defectos se clasifica según se r e - mg/dl , LDH 441 U/l , colesterol 328 mg/ dl, proteinuduzca la síntesis de la molécula activa (déficit tipo ri a entr e 1-2 g/2 4 h, sedimento de orina con microI) o se sintetice la molécula defectuosa, pero en ca n hematur ia y leucocitaria . Radiológicamente, unos ritidad normal (déficit tipo I )I12. ñones aumentados de tamaño, y un infiltra do en el El riesgo de sufrir un episodio trombótico mayor lóbulo inferior del pulmón derecho. Ante la alta sosse incrementa bruscamente entre los 15 y 30 años, pecha de tr ombosis de venas renales y trombopor lo que se recomienda la anticoagulación prof i embolismo pulmonar, se realizó una angiografía diláctica; el 85% de los portadores no tratados habrán git al en la que no se constat ó la existencia de tro mdesarrollado episodios trombóticos a la edad de 55 bosis en las venas femorales, ilíacas, cava, renales y años 8. Sin embargo, en recientes revisiones se pie n - t r as cateterización selectiva, en ambas arteria s pulsa que dicha incidencia se sobreesti ma 13. monares . El infiltrad o pulmonar se resolvió con anDescribim os el caso de un paciente de 15 años, por- tibi ot erapia , siendo los hemocultivos negativos. tador de un déficit familiar de AIII, que desarrolló un En la biopsia renal percutánea se observó la exisSN cuya histología se correspondía con una glome- t encia de una importante proliferación endocapilar r ulonefriti s mesangiocapilar (GNMC), y posteriormente con tendencia a la lobulación, engrosamiento de una insuficiencia renal crónica terminal, que precisó tratam iento con diálisis peritoneal ambulatoria. CASO CLINICO Paciente de 15 años enviado en abril de 1991 por edemas en los párpados y extremidades inferiores de dos meses de evolución, y dolor en ambos hipocondrios. Entre sus antecedentes familiares era c o nocida la existencia de un déficit congénito de AIII en su madre y uno de sus hermanos, manifestado en forma de tromboembolismo de pulmón en ambos casos. Tres meses antes del ingreso, se realizó est u dio hematológico al paciente, que se muestra en la Tabla I. Estu dio hematológico del paciente (febrero 1991). Test Plaquetas PTTA/control T protrombina/control Actividad protrombina Fibrinógeno Factores II-VII-X Proteína C anticoagulante Proteína S anticoagulante Test de protamina Antitrombina III Resultado 240.000 µl 30''/27 ' 11,7''/12,4 ' 113% 593 mg/dl 110% 100% 98% Negativo 63% Valor normal 150-400.000 µl 70-110% 150-400 mg 80-120% 75-130% 62-131% 82-122% INTRODUCCION 517 E. LUCAS GUILLEN y cols. DISCUSION Según nuestros datos, éste es el primer caso de s crito de asociación entre un déficit familiar de AIII y SN cuya histología correspondía a una GNMC. Aunque el déficit adquirido de AIII es una de las causas reconocidas del estado de hipercoagulabil idad del SN, no es el principal ni se produce de m anera constan te 1-3. En un grupo de glomerulopatías con SN asociado estudiado por Alkjaersig y cols. en 84 niños, dicho déficit se observó casi exclusiv amente en la esclerosis focal y segmentar i 14. Andre a y cols. encontraron niveles de AIII normales en todos los pacientes con SN, que no se modificaron con el tratamiento esteroid e 15. Otros autores incluso d e o tectan un aumento de la actividad de AIII a expe n sas de otras proteín a 16. Woo y cols. observaron una s correlación significativa entre los niveles de AIII, daños histológico y grado de proteinuria en la n e fropatía mesangial I g 17, proponiendo su utilización A como marcador de actividad de la misma. Por otro lado, aunque en diálisis peritoneal pu e den producirse pérdidas diarias por el dializado i n cluso comparables a las pérdidas urinarias en el SN, los niveles de AIII son normales, e incluso aume n tan en los casos con valores descendidos prediál isis18, 19. El mismo fenómeno se ha observado en pacientes que inician hemodiálisis con valores previ amente bajos 19, observándose un aumento de los complejos trombina-antitrombina III durante la h e modiálisis, probablemente por la activación de la c o agulación producida por la técni ca 20. En nuestro paciente, el diagnóstico del déficit deAIII se realizó antes de la aparición de la proteinuria nefr óti ca, por lo que los valores descendidos de AIII no son atribuibles a la misma. Incluso después de iniciar diálisis peritoneal se mantuvieron por debajo de los límit es normales. Las determinaciones tras el inicio del SN se realizaron con tratamiento anticoagulante; sin embargo, se acepta que los dicumarínicos no alteran de forma importante los valores de AIII, incrementándolos, por contra, en ocasiones12. Todo ello confirma que el paciente es portador del déficit familiar. Aunque reconocemos la probable coincidencia casual de ambas entidades, la hipótesis de su rel ación, al menos patogénica, es atractiva. Existen datos de que el sistema hemostático actúa como medi a dor en la lesión glomerular inmunológi ca 21. Se ha demostrado en estudios experimentales en ratas que la administración de AIII previene el d e sarrollo de nefrit i 22. Hipotéticamente, el déficit de s AIII en nuestro paciente podría haber favorecido el desarrollo de la GNMC. Por otro lado, se ha co m probado que diversos factores implicados en la co a gulación también contribuyen a la progresión ine s - Fig. 1.--Glomerulonefritis mesangiocapilar, mostrando prolifera ción con tendencia lobular (HE x 400). pared y reducción de la luz capilar (fig. 1), y en la inmunofluorescencia, depósitos granulares en la membrana basal de IgG y C3, e indicios de IgM, todo ello muy sugestivo de GNMC tipo I. No se r e alizó microscopia electrónica. La serología de h e patitis B y C fue negativa, y no se detectaron signos serológicos de enfermedad sistémica, incluido ANA, anti-DN A y crioglobulinas. C3 85 mg/dl, C4 32 mg/dl. Anticuerpos anticardiolipina (ACA) IgM menor de 12,5 mg (valor normal hasta 12,5 mg), IgG 65 mg (valor normal menor de 15 mg). La actividad de AIII era del 67%. Las cifras de AC AIgG se normalizaron (menor de 15 mg) a las seis semanas del ingreso. El paciente fue anticoagulado con dicum a rínicos por tiempo indefinido, persistiendo al alta la proteinuria y siendo el aclaramiento de creatinina de 65 ml/minuto. La función renal se mantuvo estable durante el s e guimiento, con cifras de creatinina entre 1,5 y 1,9 mg/dl, y aclaramientos entre 50 y 60 ml/min, y con proteinuria entre 4 y 6 g/día. En enero de 1994, tres años después del diagnóstico, sufrió un rápido d e terioro de su función renal, en el transcurso de 4-5 meses; el paciente había abandonado voluntari amente el tratamiento anticoagulante. Una nueva biopsia mostró esclerosis glomerular global, fibrosis intersticial y atrofia tubular; no se observó prolifer -a ción extracapilar ni signos indirectos de trombosis venosa. No se realizó angiografía. Inició programa de diálisis peritoneal crónica con cicladora (CCPD), reinstaurándose el tratamiento anticoagulante. En d e terminación posterior a su entrada en CCPD, la a c tividad AII I era del 71%. Posteriormente, otros dos hermanos del paciente accedieron a realizarse el estudio hematológico, pr e sentando valores de actividad de AIII de 69% y 54%, sin episodios trombóticos hasta el momento. 518 GNMC Y DEFICIT DE AIII pecífica de la insuficiencia renal crónica, tanto en estudios experimentales como en el homb re 23. Desafor tunadament e, el tratamiento anticoagulante en la GNMC se ha mostrado poco útil, y el pronóst ico es malo a medio-largo plazo. Algunos autores encont ra ro n alguna mejoría en la progresión de la insuficiencia renal con antiagregantes24 o con antiagregant es más warfarina25, pero estudios posteriores no lo confirman26. En nuestro caso coincidió el abandono de la medicación con el deterioro en pocos meses de la función renal. Aunque en la segunda biopsia no se observaron datos indirectos de trombosis venosa (d ilat ación capilar, marginación leucocitaria, edema inte r sticial) , no se puede descartar completamente la existencia de trombosis de venas intrarr enales o en otr os territ orio s. Sin embargo, dada la existencia de lesiones de cronicidad importante, es posible que dichas lesiones progresaran durante años a nivel histológico con pocas alteraciones analíticas. Otro hecho intrigante es la positividad transitoria para ACA tipo IgG, fenómeno descrito ocasiona l mente en algunas glomerulopatías primarias y s e cundarias no asociadas a lupus eritematoso sistém i co, y sobre todo en nefropatías agudas. Su signif i cado permanece incierto, aunque se ha sugerido su relación con la respuesta inmune o como reactante inespecífico de fase aguda 27. En conclusión, presentamos a un paciente con déficit familiar de AIII que presentó un SN secundario a una GNMC con evolución a la insuficiencia renal terminal. Aunque su asociación casual no puede descartar se, sugiere una relación entre el sistema de la coagulación y ciertas patologías glomerulares, que en la act ualidad sigue sin estar completamente dilucidada. BIBLIOGRAFIA 1. Schafer AI: The hypercoagulable states . Ann Int Med 102: 814-822, 1985. 2. Livio M: Hypercoagulability in the nephrotic syndrome. En: Remuzzi G, Rossi EC (eds.). Haemostasis and the kidney. Butterwoth, pp. 145-152. London, 1988. 3. Cameron JS: Thromboembolic complications of the nephr o tic syndrome . Advances in Nephrology 13: 75-114, 1984. 4. 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