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doi: 10.1016/j.medcli.2011.08.003

Síndrome mielodisplásico en el paciente mayor: valoración geriátrica integral y recomendaciones terapéuticas

Myelodysplastic syndrome in the elderly: comprehensive geriatric assessment and therapeutic recommendations

Jesús María López Arrieta a, , Raquel De Paz b, Albert Altés c, Consuelo del Cañizo d

a Servicio de Geriatría, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
b Servicio de Hematología, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
c Servicio de Hematología, Fundación Althaia, Manresa, Barcelona, España
d Servicio de Hematología, Hospital Clínico Universitario, Salamanca, España

Palabras Clave

Valoración geriátrica integral. Síndromes mielodisplásicos. Envejecimiento. Ancianos. Conferencia de consenso.

Keywords

Comprehensive geriatric assessment. Myelodysplastic syndromes. Aging. Elderly. Consensus development conference.

Resumen

La edad de presentación de los síndromes mielodisplásicos (SMD) suele ser alrededor de los 70 años. A pesar de esto, la mayor parte de los ensayos clínicos se restringen a sujetos más jóvenes, con lo cual el tratamiento de los pacientes mayores con SMD no siempre es el mejor. El paciente mayor presenta características fisiológicas que lo diferencian del adulto, y esto condiciona el tratamiento farmacológico. En este sentido, la valoración geriátrica integral (VGI) cobra especial importancia. Este artículo recoge las conclusiones de la I Reunión de Especialistas de la Sociedad Española de Medicina Geriátrica y de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia, y propone la implantación de instrumentos de la VGI que ayuden en el proceso de toma de decisiones del paciente mayor con SMD. Los resultados se centrarán en el diagnóstico, pronóstico, tratamiento y manejo de los efectos adversos en este grupo de pacientes.

Abstract

The onset of myelodysplastic syndromes (MDS) is usually around the age of 70. Despite this, most clinical trials are restricted to younger subjects. Thus, the management of elderly patients with MDS is not always optimal. Physiologically, elderly patients show characteristics that differ from those of younger patients and that condition their pharmacological treatment. In this regard, the comprehensive geriatric assessment (CGA) becomes particularly important. This document gathers conclusions from the 1st Meeting of Members of the Sociedad Española de Medicina Geriátrica and the Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia, with the objective of proposing the establishment of CGA instruments to assist in the decision-making process of elderly patients with MDS. The results of this consensus document will focus on the diagnosis, prognosis, treatment and management of adverse events in this age group.

Artículo

Introducción

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo heterogéneo de trastornos clonales de las células hematopoyéticas que se caracterizan por una proliferación, diferenciación y maduración anormal de las células de la línea mieloide, una insuficiencia medular y un mayor riesgo de transformación a leucemia mieloide aguda (LMA)1. Debido a que la evolución clínica de los pacientes con SMD, así como el porcentaje de pacientes que presentan transformación a LMA es muy variable, los SMD constituyen una patología hematológica compleja y de difícil diagnóstico y tratamiento2, 3, 4.

Aunque los mecanismos fisiopatológicos no se conocen por completo, se sabe que ciertos acontecimientos oncogénicos no bien definidos dan lugar a una población genéticamente inestable con una capacidad proliferativa aumentada, inciden de manera negativa sobre el microambiente medular y afectan al sistema inmune, con la consecuente disminución de la inmunovigilancia5, 6. La suma de todos estos procesos en última instancia conduce al desarrollo y progresión de la enfermedad.

Los SMD son un grupo de enfermedades típicamente de la edad adulta. De hecho, la mediana de edad de presentación se sitúa en torno a los 70 años7, 8. La incidencia de SMD en la población mundial es de 6 casos por cada 100.000 habitantes al año en la población menor de 65 años. Sin embargo, asciende a 20 por cada 100.000 habitantes en mayores de 70 años, un número que continúa aumentando con la edad. La incidencia en varones es aproximadamente 1,7 veces la incidencia en mujeres9; concretamente, en España, esta ha sido estimada en 8,1 por 100.000 habitantes y año, y la edad media (DE) de presentación en 74,1 (11,9) años10.

A pesar de esto, hoy en día carecemos de suficiente información sobre qué pacientes mayores pueden beneficiarse del tratamiento que se ofrece a los pacientes más jóvenes con SMD. La razón fundamental es que estos pacientes son excluidos de la mayoría de los ensayos clínicos exclusivamente por su edad. Afortunadamente, esta tendencia parece estar cambiando, como lo demuestran 2 ensayos clínicos recientemente publicados en pacientes con SMD que incluyen personas mayores de 75 años11, 12.

La discriminación de la población mayor es un problema frecuente en el campo de la atención sanitaria. De forma inconsciente, se pueden llegar a mantener actitudes, creencias y comportamientos de prejuicio hacia los pacientes mayores. Así, se considera que sus enfermedades son propias de la vejez y no tienen posibilidad de tratamiento curativo, por su mala tolerancia a las intervenciones y por su limitada esperanza de vida, lo cual conduce al nihilismo terapéutico13. Como consecuencia, la población mayor tiene menos probabilidad de acceder al cribado para la detección de enfermedades neoplásicas que los individuos más jóvenes y, por ello, suelen ser diagnosticados en fases tardías de la enfermedad14.

Desde el punto de vista biológico, el ser humano comienza a envejecer desde su nacimiento y más estrictamente desde el inicio de la madurez. Los ritmos individuales de envejecimiento son muy distintos dependiendo de varios elementos básicos que conforman la vejez. Este período se caracteriza por una disminución de la adaptabilidad y un incremento de la vulnerabilidad y la mortalidad, aunque ocurre de forma desigual entre los individuos de una misma cohorte nacida el mismo año15. Por eso distinguimos la edad cronológica de la edad biológica. La primera es una variable cuantitativa, reproducible, válida, con sensibilidad al cambio y de fácil aplicación práctica en el sistema sanitario, mientras que la última es más difícil de definir. La edad cronológica se correlaciona bien con la supervivencia de la cohorte generacional, pero no de forma individual. Es la capacidad funcional, y no la edad del individuo, el principal factor de supervivencia, como ha demostrado el estudio Toledo de envejecimiento16.

Si bien es cierto que, en muchos pacientes con SMD, las alternativas terapéuticas con capacidad curativa demostrada, como el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH), no son opciones terapéuticas válidas debido precisamente a la edad, la fragilidad asociada a esta o las comorbilidades, sí es posible plantear el mejor tratamiento de soporte o nuevas terapias que, aun siendo administradas sin intención curativa, son capaces de controlar la enfermedad y alargar la supervivencia, manteniendo una adecuada calidad de vida. No obstante, la base científica para la toma de decisiones terapéuticas en este grupo tan heterogéneo desde el punto de vista biológico y clínico no está bien definida17.

Este artículo recoge las conclusiones de la I Reunión de Especialistas de la Sociedad Española de Medicina Geriátrica (SEMEG) y de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) con el propósito de proponer la implantación de instrumentos de valoración geriátrica integral (VGI), que ayuden en el proceso de toma de decisiones del paciente mayor con SMD. Para la elaboración de este documento se celebraron 2 reuniones presenciales a las que asistieron 5 hematólogos, 5 geriatras y un nefrólogo, durante las cuales se discutieron todos los temas planteados en este artículo hasta alcanzar el consenso. El contacto entre los autores se mantuvo mediante conferencias telefónicas y correo electrónico hasta generar la versión final del artículo. Los resultados de este documento de consenso se centrarán en el diagnóstico, pronóstico, tratamiento y manejo de los efectos adversos surgidos por el tratamiento del SMD en este grupo de pacientes. Las recomendaciones emitidas se categorizarán de acuerdo al grado de recomendación y nivel de evidencia científica para este tipo de estudios emitido por el Centro para la Medicina Basada en la Evidencia de la Universidad de Oxford18 (Tabla 1). Este documento está avalado por la SEMEG y tiene el patrocinio científico de la SEHH.

Tabla 1. Grados de recomendación y niveles de evidencia científica

Nivel de evidencia Tipo de estudio
  Tratamiento/prevención; etiología/riesgo Pronóstico Diagnóstico
1a RS (con homogeneidad de los resultados de los ECCA) a RS (con homogeneidad de los resultados) a ; de estudios de cohorte de inicio GPC validadas en diferentes poblaciones RS (con homogeneidad de los resultados) a de estudios diagnósticos de nivel 1; GPC validada con estudios 1b de diferentes centros clínicos
1b Ensayo clínico aleatorizado de alta calidad con diferencia estadísticamente significativa o sin ella, pero con IC estrechos Estudio de cohorte de inicio con seguimiento >80%; GPC validada en una única población Estudio de cohorte de validación con buenos estándares de referencia; GPC probada en un centro clínico
1c Estudios en los que todos los pacientes fallecieron antes de que el fármaco estuviese disponible, pero algunos sobreviven gracias a este, o cuando algunos pacientes murieron antes de que el fármaco estuviese disponible, pero ninguno muere actualmente bajo este tratamiento Series de casos «todo o nada» Hallazgos diagnósticos con una sensibilidad o especificidad tan elevadas que conviertan la prueba diagnóstica en el «estándar ideal de referencia»
2a RS de estudios de cohortes homogéneos a RS (con homogeneidad de los resultados) a de estudios de cohorte retrospectivos, o grupos control no tratados en ECCA RS (con homogeneidad de los resultados) a de estudios de diagnóstico nivel 2
2b Estudio de cohorte individual (incluyendo ECCA de menor calidad, como por ejemplo con un seguimiento menor del 80%, abierto o con aleatorización inadecuada Estudios de cohorte retrospectivos o seguimiento de pacientes control no tratados en un ECCA; derivación de una GPC o validados solo en la muestra dividida Estudio de cohorte exploratorios con buenos estándares de referencia; GPC tras la derivación o validada solo en la muestra dividida o en bases de datos
2c Estudios retrospectivos (de resultados); estudios ecológicos «Investigación de resultados»  
3a RS de estudios de casos y controles (y homogeneidad de los resultados) a   RS (con homogeneidad de los resultados) a de estudios 3b y mejores
3b Estudio de casos y controles individual   Estudio de pacientes no consecutivos; sin aplicación consistente de estándares de referencia
4 Series de casos; estudios de cohortes y de casos y controles de baja calidad Series de casos (y estudios pronósticos de cohortes de baja calidad) Estudios de casos y controles, estándar de referencia pobre o no independiente
5 Opinión de expertos sin valoración crítica explícita, o basados en la fisiología, investigación básica o principios básicos Opinión de expertos sin valoración crítica explícita, o basados en la fisiología, investigación básica o principios básicos Opinión de expertos sin valoración crítica explícita, o basados en la fisiología, investigación básica o principios básicos

ECCA: ensayos clínicos controlados aleatorizados; GPC: guías de práctica clínica; IC: intervalo de confianza; RS: revisión sistemática.
Grados de recomendación: A: estudios consistentes con nivel de evidencia 1; B: estudios consistentes con nivel de evidencia 2 o 3, o extrapolaciones de estudios con nivel de evidencia 1; C: estudios con nivel de evidencia 4 o extrapolaciones de estudios con nivel de evidencia 2 o 3; D: nivel de evidencia 5 o estudios inconsistentes de cualquier nivel de evidencia.

a Por «homogéneo» se entiende una revisión sistemática libre de variaciones graves (heterogeneidad) en la dirección y grado de los resultados entre estudios individuales.

Diagnóstico del paciente anciano con síndrome mielodisplásico Diagnóstico del síndrome mielodisplásico

En las personas de cierta edad, el diagnóstico del SMD se inicia con la correcta exclusión de otras patologías, como por ejemplo de otras enfermedades mieloproliferativas, leucemias y anemias. En concreto, se debe prestar especial atención a la exclusión de otras causas de anemia, cuya prevalencia aumenta de manera importante con la edad. Varios estudios indican que, en los pacientes mayores, muchos de los casos de anemias inexplicables corresponden en realidad a formas más benignas y de evolución asintomática de SMD19, 20. En un estudio que incluyó 3.275 pacientes hospitalizados en un Servicio de Geriatría, se observó que el 7,5% presentaban una citopenia, macrocitosis o monocitosis inexplicable. De estos, un 15,0% (n=37) fueron finalmente diagnosticados de SMD19. Este estudio refleja el hecho de por qué muchos de los pacientes ancianos con anemia por SMD no llegan a ser vistos por el hematólogo, y su diagnóstico puede quedar enmascarado bajo la sospecha de una anemia propia del envejecimiento o de una anemia de tipo inflamatorio.

La prevalencia de la anemia, definida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como un valor de hemoglobina menor de 13,0g/dl en varones y menor de 12,0g/dl en mujeres, aumenta con la edad, particularmente en varones. Según datos del Third US National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), la prevalencia de la anemia aumenta rápidamente a partir de los 50 años, pasando de un 5-10% en personas menores de 64 años, a un 20-25% en personas mayores de 85 años21. Afortunadamente, la mayoría son anemias leves, pues menos del 3% llegan a valores de hemoglobina inferiores a 11,0/dl21.

Las causas de la anemia en los ancianos se agrupan en 3 categorías, como son las anemias deficitarias o carenciales, las anemias asociadas a enfermedades crónicas y las anemias inexplicadas21, 22. En el momento del diagnóstico, aproximadamente el 80% de los pacientes con SMD tendrán una concentración de hemoglobina inferior a 10g/dl23 y prácticamente todos desarrollarán anemia durante la progresión de la enfermedad, causando una alta morbilidad en los pacientes de edad avanzada24.

Por todo ello, se recomienda que, en el paciente mayor, toda anemia sin diagnóstico evidente sea evaluada mediante una historia clínica completa, en la que se indague sobre las diferentes causas de anemia, como por ejemplo el sangrado gastrointestinal, la hemólisis, la insuficiencia renal y las deficiencias nutricionales. Si es necesario, se solicitarán estudios para cuantificar los valores de hierro, ácido fólico o cobalamina con el objetivo de corregir la causa subyacente. Además, se deberá solicitar un hemograma completo, que incluya la estimación del volumen corpuscular medio, y un frotis de sangre periférica25, 26. En el caso de que la anemia no quede bien clasificada mediante estos medios diagnósticos o si se detectan otras citopenias distintas a la eritropenia, el estudio hematológico deberá completarse con un análisis morfológico de la médula ósea, que incluya citoquímica y citometría de flujo, y un estudio citogenético y molecular, como parte del proceso diagnóstico del SMD25, 26 (grado de recomendación: B; nivel de evidencia: 2a).

Hoy en día, la citogenética se ha convertido en una herramienta diagnóstica y pronóstica imprescindible en los SMD. La clasificación de la OMS de los SMD de 2001 y 2008 ya la utilizan para definir algunos subtipos de SMD, como el síndrome 5q-27, 28. Además, la citogenética es una variable fundamental empleada por distintos índices pronósticos para calcular el riesgo predecible de estos pacientes, como el International Prognostic Scoring System (IPSS), WHO Classification-Based Prognostic Scoring System (WPSS) y el IPSS revisado29, 30, 31, 32.

Comorbilidad habitual del anciano con síndrome mielodisplásico

La evaluación de la comorbilidad tiene una importancia máxima en los pacientes ancianos con SMD, puesto que es un factor de riesgo con valor pronóstico independiente. Según los resultados de un amplio estudio realizado en 1.708 pacientes con SMD de novo de 66 años o más, los pacientes con enfermedades concomitantes (871, 51%) tenían un riesgo significativamente mayor de muerte que los que no tenían comorbilidad. Se estimó que la tasa de riesgo (RR) era 1,19 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 1,05-1,36) y 1,77 (IC 95% 1,50-2,08) en pacientes con un índice de Charlson de 1-2 o≥3, respectivamente. Además, se observó que los pacientes con insuficiencia cardíaca o enfermedad pulmonar obstructiva crónica tenían una supervivencia global (SG) significativamente inferior que los pacientes sin esas enfermedades33.

A la hora de calcular la influencia de la comorbilidad sobre la supervivencia y la progresión a LMA en pacientes con SMD de novo, existen una serie de índices de comorbilidad aplicables a los SMD que cada vez se están llevando más a la práctica clínica habitual, como son los índices de Charlson y de Lee34, 35, 36. En el caso de los pacientes candidatos a TPH, los índices más adecuados serían el de Armand y el de Sorror37, 38. Este último, el Hematopoietic Cell Transplantation-specific Comorbidity Index (HCT-CI), ha demostrado ser un factor pronóstico significativo para la SG (p<0,05) y la supervivencia libre de enfermedad (SLE, p<0,05), mientras que el índice de Charlson ha demostrado ser un factor pronóstico significativo para SG (p<0,05), pero no para SLE39.

Atendiendo al índice de comorbilidad de Charlson y al HCT-CI, se propone un «índice de comorbilidad modificado» para estimar el riesgo de mortalidad a largo plazo en pacientes ancianos con SMD. Así, serán clasificados como pacientes de riesgo bajo, intermedio o alto de acuerdo al número y tipo de comorbilidades que presenten (Tabla 2) (grado de recomendación: D; nivel de evidencia: 5).

Tabla 2. Índice de comorbilidad modificado

Comorbilidad Definición Puntuación
Arritmia Fibrilación o flutter auricular, enfermedad del seno coronario o arritmias ventriculares 1
Cardíaca Enfermedad coronaria 1
Enfermedad inflamatoria intestinal Enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa 1
Diabetes Que requiera insulina o antidiabéticos orales 1
Enfermedad cerebrovascular Secuelas motoras o cognoscitivas de ACVA o accidente isquémico transitorio en el último año 1
Enfermedad psiquiátrica Depresión o ansiedad que precise consulta o tratamiento 1
Insuficiencia hepática leve Hepatitis crónica, bilirrubina>LSN a 1,5×LSN, o GOT/GPT>LSN a 2,5LSN 1
Obesidad Índice de masa corporal >35kg/m2 1
Infección actual Que requiera tratamiento antibiótico 1
Enfermedad reumatológica Artritis reumatoide, polimiositis, enfermedad mixta del tejido conjuntivo o polimialgia reumática 2
Úlcera péptica Con sintomatología actual o hemorragia digestiva alta en los últimos 5 años 2
Insuficiencia renal moderada o grave Creatinina sérica >2mg/dl, en diálisis o con trasplante renal previo 2
Insuficiencia respiratoria moderada DLCO o FEV1 66-80% o disnea al mínimo esfuerzo 2
Tumor sólido previo Tratamiento contra el cáncer en cualquier momento, excepto cáncer de piel distinto al melanoma 3
Cardiopatía valvular Excepto prolapso de la válvula mitral 3
Insuficiencia respiratoria grave DLCO o FEV1<65% o disnea en reposo que precise oxígeno 3
Insuficiencia hepática de moderada a grave Cirrosis hepática, bilirrubina >1,5×LSN, o GOT/GPT<2,5×LSN 3

Grupos de riesgo según puntuación final: 0=riesgo bajo; 1-2=riesgo intermedio; ≥3=riesgo alto.
ACVA: accidente cerebrovascular agudo; DLCO: diffusion lung capacity for carbon monoxide (capacidad de difusión del pulmón para el monóxido de carbono); FEV1: volumen espiratorio forzado en un segundo; GOT: glutamato-oxalacetato transaminasa; GPT: glutamato-piruvato transaminasa; LSN: límite superior de la normalidad.

Valoración geriátrica integral: ¿qué aporta de nuevo?

Como ya se ha mencionado, la mayoría de los ensayos clínicos sobre SMD publicados hasta la fecha excluyen a los ancianos, sin hacer una selección previa de acuerdo a los indicadores pronósticos. Cada vez existe un mayor acuerdo acerca de la necesidad de realizar una valoración específica al paciente, que vaya más allá del estado general del sujeto mayor con neoplasia sólida o hematológica, para estratificar el riesgo y, por ende, establecer el régimen terapéutico más apropiado. Por todo ello, el concepto de VGI en los pacientes ancianos con enfermedad oncológica surge como una guía para evaluar el pronóstico y las distintas opciones terapéuticas40, 41. La VGI es un método multidimensional utilizado por especialistas en Geriatría y Oncología para detectar y evaluar múltiples condiciones relacionadas con la edad, y ayudar así a elegir el tratamiento más adecuado. Además, la VGI detecta enfermedades que pueden interferir con el tratamiento antineoplásico, ayuda en el manejo del estado nutricional y la polifarmacia y, por último, aporta un lenguaje común en el tratamiento del paciente mayor con SMD42. También se ha visto que la VGI añade información sustancial a la clasificación pronóstica clásica del estado funcional, como es el caso del Eastern Cooperative Oncology Group performance status en los pacientes mayores con cáncer, que demostró el Grupo Italiano de Oncología Geriátrica (GIOGer)40. En este estudio, que incluyó 363 pacientes con cáncer de 65 años o más, se observó una fuerte asociación entre el estado funcional y la VGI. Así, las personas dependientes para las «actividades de la vida diaria» tenían una probabilidad casi 5 veces mayor de tener peor estado funcional40.

En un estudio del Gruppo Oncologico Geriatrico, se utilizó la VGI en 153 pacientes ancianos con cáncer con el objetivo de seleccionar qué pacientes podían recibir tratamiento farmacológico y qué pacientes podían recibir solo tratamiento de soporte. Los resultados mostraron que los pacientes con una edad media de 76 años, con distintos tipos de neoplasia y buen estado funcional, tenían una mortalidad significativamente menor que los pacientes ancianos con peor estado funcional (p<0,05)43.

No obstante, todavía no existe una VGI estandarizada para el cáncer en general, ni para cada variedad neoplásica en particular. Hay muchas propuestas que están pendientes de ser validadas en ensayos clínicos. En octubre de 2007, la Red Europea de Leucemias (European LeukemiaNet), en la que participan 133 instituciones del continente con unos 1.000 investigadores de 24 países, describe el diseño de un estudio encaminado a desarrollar un índice de fragilidad para los pacientes mayores de 60 años con SMD y LMA. En este estudio se investigará si una VGI con 7 instrumentos geriátricos, varios de calidad de vida, puede ser utilizada con éxito en este grupo de pacientes antes del inicio y durante el curso del tratamiento de la enfermedad44.

Teniendo en cuenta estos datos, se considera que la VGI puede ser de gran ayuda en el tratamiento del anciano con SMD para detectar la fragilidad, tratar condiciones no sospechadas y evitar barreras sociales al tratamiento. Además, permite calcular a grandes rasgos la esperanza de vida, la reserva funcional y la tolerabilidad a la quimioterapia o al TPH (grado de recomendación B; nivel de evidencia 2a).

Pronóstico del paciente mayor con síndrome mielodisplásico Clasificación e índices pronósticos del síndrome mielodisplásico

En la práctica clínica diaria se utilizan 2 sistemas clásicos de clasificación de los SMD, el propuesto por el grupo franco-americano-británico (FAB)45 y la nueva clasificación de la OMS46. Debido a su heterogeneidad, a lo largo de los años se han ido elaborando diferentes esquemas que permitan una estratificación pronóstica, integrando diferentes parámetros como las alteraciones citogenéticas y los hallazgos hematimétricos o histológicos. La aplicación de estos esquemas permite asignar un riesgo evolutivo no individual, es decir, a grupos homogéneos de pacientes basándose en determinadas características clinicobiológicas.

Aunque existen otros índices pronósticos, el más extendido, aunque no el más reciente, es el IPSS, que utiliza el porcentaje de blastos en médula ósea, el cariotipo y el número de citopenias para generar un sistema de puntuación que estima, de manera fiable, la supervivencia y el riesgo de progresión a LMA29. En ocasiones, este índice pronóstico se combina con los criterios morfológicos aportados por la FAB o la OMS, con el fin de ofrecer un cuadro clínico más completo y una valoración pronóstica más exacta47.

En el año 2007, Malcovati et al.31 propusieron un nuevo índice pronóstico, el WPSS, partiendo de una cohorte de 426 pacientes con SMD y otra de validación de 739 sujetos. Este sistema, que clasifica a los pacientes en 5 grupos de riesgo, demostró predecir la supervivencia y la probabilidad de progresión a LMA en cualquier momento durante el seguimiento (p<0,001). Las variables más importantes del modelo pronóstico fueron los subtipos de SMD definidos por la OMS, el cariotipo y la dependencia transfusional.

En España, todavía se sigue utilizando el Índice Pronóstico Español (IPE) propuesto por Sanz et al.23. Este índice se basa en el porcentaje de blastos en médula ósea, la edad, el recuento de plaquetas, el recuento de leucocitos y la concentración de hemoglobina para predecir la supervivencia y la progresión a LMA.

Existen pocos estudios que comparen estos índices pronósticos, y los que hay provienen de pequeñas cohortes de pacientes o de una sola institución. Müller-Berndorff et al.48 compararon retrospectivamente 5 sistemas pronósticos, Bournemouth, Sanz, Dusseldorf, Lille e IPSS en 89 pacientes con SMD a lo largo de un período de 10 años. Encontraron que todos los sistemas discriminaban con éxito los grupos de riesgo con relación a la SG y la supervivencia libre de leucemia (SLL). Sin embargo, en pacientes con información citogenética, el índice pronóstico con la mejor capacidad predictiva para SG (p<0,0001) y SLL (p=0,006) fue el IPSS. En otro estudio retrospectivo que incluyó una población de 180 pacientes con SMD de novo y una mediana de edad de 71 años, Sperr et al.49 compararon 6 sistemas pronósticos: Mufti, Aul, Sanz, Morel, Toyama e IPSS. Se observó que todos los sistemas parecían predecir con éxito la SG y la SLL (p<0,001), aunque los sistemas Aul, Sanz y Toyama demostraron ser más efectivos para predecir la SG, y a su vez el IPSS, Toyama y Morel para predecir la SLL (grado de recomendación B; nivel de evidencia 2a).

Expectativa de vida en función del pronóstico

Los SMD de bajo riesgo (riesgo bajo e intermedio-1 según la clasificación IPSS y riesgo bajo e intermedio según el IPE) suelen corresponder a 3 tipos de SMD: anemia refractaria simple, anemia refractaria sideroblástica y síndrome 5q-50. En estos subtipos de SMD predomina un incremento de los mecanismos de apoptosis que conducen al desarrollo de citopenias refractarias51. En contraposición, en los SMD de alto riesgo (riesgo intermedio-2 y alto según el IPSS, y riesgo alto según el IPE) predominan los fenómenos proliferativos y la tendencia a la progresión a LMA.

Es importante destacar que la mayoría de datos de calidad sobre supervivencia provienen de estudios llevados a cabo hace un decenio o más. Aunque esto no resta validez a los hallazgos, sí sugiere que deben ser interpretados con cautela debido a los avances que se han producido en el tratamiento del SMD. En 1999, Maes et al.52 publicaron un estudio en el que se aplicó el IPSS a 184 pacientes con SMD primario y se comparó con la clasificación del FAB. Los resultados confirmaron la eficacia pronóstica del IPSS para predecir la evolución clínica (p=0,0001). Además, el IPSS dividió a los pacientes en 4 grupos pronósticos claramente distinguibles: bajo, intermedio-1, intermedio-2 y alto, que mostraron una mediana de supervivencia de 6,5, 2,6, 1,3 y 0,75 años, respectivamente.

En un estudio similar más reciente se analizó retrospectivamente la evolución clínica de 79 pacientes con SMD según el IPSS. Los resultados mostraron una SG mediana de 3,1 años para toda la población, y una mediana de supervivencia de 3,4, 4,1 y 0,5 años para los pacientes con riesgo intermedio-1, intermedio-2 y alto, respectivamente. La SG para las subcategorías de riesgo bajo, intermedio-1, intermedio-2 y alto fue de 6,88, 5,29, 5,30 y 2,12 años, respectivamente53.

De acuerdo con estos datos, este grupo de expertos recomienda utilizar el IPSS para clasificar a los pacientes mayores con SMD en grupos de riesgo y estimar la evolución clínica y la expectativa de vida (grado de recomendación B; nivel de evidencia 2a).

Desde nuestro punto de vista, se puede dividir a los pacientes en 2 grandes grupos de riesgo, y en función de esto, adoptar la mejor opción terapéutica. Así, se asigna la categoría de grupo de menor riesgo a aquellos pacientes que, por sus características clinicobiológicas, presenten un menor peligro de evolución a LMA y, por tanto, mayor supervivencia. Para este grupo de pacientes se pueden plantear terapias poco agresivas, puesto que se espera obtener beneficios en términos de calidad de vida con la mejor terapia de soporte. Por otro lado, se asigna la categoría de más alto riesgo a aquellos pacientes para los que la terapia se plantea con intención curativa, o al menos con capacidad de frenar la progresión a LMA, modificando la historia natural de la enfermedad (grado de recomendación D; nivel de evidencia 5).

Aplicación de la valoración geriátrica integral para la selección de un tratamiento individualizado óptimo

Es en el campo de la oncología donde los prejuicios hacia el anciano resultan más evidentes. Los médicos son reacios a ofrecerles el tratamiento estándar específico por recelo a la toxicidad de la quimioterapia y la repercusión negativa sobre su calidad de vida54. Sin embargo, algunos investigadores consideran que los ancianos con enfermedades oncológicas, previamente sanos, toleran la quimioterapia igual que los más jóvenes. De hecho, los resultados de varios estudios indican que la selección de los pacientes mayores de 60 años candidatos a recibir tratamiento intensivo para LMA debe basarse en las características biológicas de la enfermedad y el estado físico, más que en la edad cronológica55, 56.

Así, tras analizar los registros del Centro Oncológico de Illinois (Illinois Cancer Center), que incluye información terapéutica de 672 pacientes reclutados en ensayos clínicos fase ii , no se encontraron diferencias significativas entre los pacientes mayores y los más jóvenes en ninguna de las 7 variables relacionadas con el tratamiento (estado funcional, número de reducciones de dosis, número de interrupciones del tratamiento, total de días de retraso, mejor respuesta, razones para salir del estudio y número de efectos adversos grado 3 o más)57.

Por tanto, este grupo de expertos recomienda que la forma de abordar el problema de las neoplasias y, específicamente, los procesos oncohematológicos en el paciente anciano, sea a través de un procedimiento estrictamente individualizado mediante la VGI (grado de recomendación B; nivel de evidencia 2c).

Además, este grupo se suma a las recomendaciones realizadas por la Red Europea de Leucemias (European LeukemiaNet), el GIOGer y el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center58 para aplicar el siguiente VGI en el manejo de pacientes mayores de 70 años con SMD: a) se considerará como paciente candidato a recibir únicamente tratamiento paliativo aquel que tenga un índice de Barthel59 menor de 80 y un índice de comorbilidad modificado (Tabla 2) mayor o igual a 3 y b) a los pacientes ancianos con un índice de Barthel mayor de 90, un índice de comorbilidad modificado igual a 0, un test «levántate y anda» (Get-Up and Go Test)60 menor de 20 segundos y un Mini-Examen del Estado Mental (MMSE, Mini-Mental State Examination) mayor de 2561, 62, 63 se les ofrecerá el mismo tratamiento oncohematológico que a los pacientes adultos de acuerdo a su reserva hematopoyética y a su función renal y hepática (grado de recomendación D; nivel de evidencia 5).

De este modo, los pacientes ancianos con SMD se pueden clasificar en 3 posibles grupos: Grupo 1, pacientes que podrían recibir tratamiento estándar similar al paciente más joven; Grupo 2, pacientes con los que hay que actuar con cautela y administrar dosis reducidas de quimioterapia; y Grupo 3, pacientes candidatos a recibir exclusivamente tratamiento paliativo (Figura 1). En los pacientes del Grupo 2 se deberá valorar la esperanza de vida, atendiendo a la capacidad predictiva del estado funcional64, la comorbilidad, el estado nutricional, el rendimiento cognoscitivo y la cobertura social. Esta información deberá tenerse en cuenta a la hora de elegir el tratamiento y determinar su repercusión en la supervivencia del paciente (grado de recomendación D; nivel de evidencia 5).

Algoritmo para el tratamiento del paciente mayor con síndrome mielodisplásico (SMD).Grupo 1: paciente anciano independiente funcionalmente y sin comorbilidad (un índice Barthel >90, índice de comorbilidad modificado=0, <i>Get-Up and Go Test</i> <20 seg y MMSE >25). Grupo 2: paciente anciano con un índice de Barthel de 80-90 y un índice de comorbilidad modificado de 1-2. Deberá valorarse la práctica del tratamiento y la supervivencia esperable por la enfermedad con y sin tratamiento. Grupo 3: paciente anciano dependiente funcionalmente y con comorbilidad (índice de Barthel <80 e índice de comorbilidad modificado ≥3).

Figura 1. Algoritmo para el tratamiento del paciente mayor con síndrome mielodisplásico (SMD).Grupo 1: paciente anciano independiente funcionalmente y sin comorbilidad (un índice Barthel >90, índice de comorbilidad modificado=0, Get-Up and Go Test <20 seg y MMSE >25). Grupo 2: paciente anciano con un índice de Barthel de 80-90 y un índice de comorbilidad modificado de 1-2. Deberá valorarse la práctica del tratamiento y la supervivencia esperable por la enfermedad con y sin tratamiento. Grupo 3: paciente anciano dependiente funcionalmente y con comorbilidad (índice de Barthel <80 e índice de comorbilidad modificado ≥3).

Este tipo de propuestas han demostrado su viabilidad y ventajas respecto a la evaluación tradicional del paciente mayor con enfermedades oncohematológicas, con un aceptable grado de satisfacción por parte del paciente65.

Tratamiento del síndrome mielodisplásico en el paciente mayor Tratamiento de pacientes con síndrome mielodisplásico de bajo riesgo

En pacientes asintomáticos con enfermedad de riesgo bajo (IPSS bajo e intermedio-1) y valores hematológicos estables, el tratamiento debe esperar a que aquellos estén sintomáticos. En pacientes de bajo riesgo, la base del tratamiento continúa siendo el de soporte, que incluye observación, monitorización clínica, apoyo psicosocial, evaluación de la calidad de vida, terapia antibiótica en caso de infecciones, etc. En pacientes en los que la sintomatología sea debida a la anemia, el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE, eritropoyetina, darbepoyetina) es la base del tratamiento, al cual responde el 20-30% de los pacientes aproximadamente.

Un problema que entorpece en gran manera el uso de estos factores es que su utilización aún no está aprobada para esta indicación. Las guías de tratamiento de SMD recomiendan el uso de eritropoyetina según el valor endógeno de la hormona, aunque los valoresvarían en función de la guía consultada. El Grupo Español de Síndromes Mielodisplásicos recomienda su uso en aquellos pacientes con un valor de eritropoyetina sérica menor de 500 UI/l (grado de recomendación B; nivel de evidencia 2b)66, 67, 68, 69.

El porcentaje de pacientes que responden a los AEE se incrementa hasta en un 40-50% con el uso concomitante de factor estimulante de colonias de granulocitos, sobre todo en aquellos pacientes con anemia refractaria sideroblástica. Este tipo de tratamientos son perfectamente aplicables en pacientes de edad avanzada (grado de recomendación B; nivel de evidencia 2b)68, 69.

Además, se recomienda que en todos los pacientes que estén recibiendo AEE se realice un seguimiento analítico para asegurar que el valor de hemoglobina no supere los 12g/dl, ya que valores superiores están asociados a un incremento en la mortalidad por enfermedad tromboembólica (grado de recomendación B; nivel de evidencia 2b)68, 69.

En pacientes que no responden tras 2 meses de tratamiento con eritropoyetina, debe considerarse el uso del soporte transfusional. A pesar de que las nuevas guías del National Cancer Comprehensive Network (NCCN) recomienden el uso de agentes inmunodepresores, hipometilantes o inmunomoduladores70, los nuevos tratamientos deben utilizarse en el contexto de ensayos clínicos que demuestren la seguridad y la efectividad de los mismos (grado de recomendación B; nivel de evidencia 2a).

Las transfusiones periódicas de concentrados de hematíes tienen como principal efecto adverso la sobrecarga férrica, con la consecuente acumulación de hierro en los tejidos y órganos o hemosiderosis71. Las guías actuales recomiendan iniciar la terapia quelante en los pacientes con SMD de riesgo bajo o intermedio-1 que hayan recibido entre 20 y 30 concentrados de hematíes, o cuyo valor de ferritina sérica sea mayor de 1.000ng/ml. El objetivo es lograr que los valores de ferritina disminuyan por debajo de 1.000ng/ml (grado de recomendación B; nivel de evidencia 2a)70, 72.

En cuanto al fármaco quelante que se debe utilizar en los pacientes mayores con SMD, el tratamiento clásico con desferoxamina puede resultar inadecuado debido a la vía de administración de este fármaco. La necesidad de bombas de perfusión continua y de múltiples viajes al hospital pueden repercutir en la calidad de vida del paciente, en las «actividades de la vida diaria» y, por último, en el cumplimiento terapéutico73, 74. En este contexto, deferasirox puede ofrecer más ventajas en estos pacientes, principalmente debido a la flexibilidad de su posología, que incluye la posibilidad de ser administrado una vez al día, y a ser administrado por vía oral (grado de recomendación B; nivel de evidencia 2b)73, 74.

Los pacientes con anemia secundaria a SMD de riesgo bajo o intermedio-1, con dependencia transfusional y deleción del cromosoma 5q aislada o con una sola alteración citogenética añadida, deben recibir lenalidomida. En el ensayo clínico fase ii realizado por List et al. en este tipo de pacientes se observó que un 67% de los mismos alcanzaban la independencia transfusional75. En cuanto a la respuesta citogenética, alrededor del 70% de los pacientes presentaron mejoría y un 40% aproximadamente presentaron remisión citogenética completa75. Por último, los resultados preliminares de un ensayo fase iii , multicéntrico, controlado con placebo, demuestran que la lenalidomida a dosis de 10mg/día durante 1 a 21 días, o 5mg/día durante 1 a 28 días en ciclos de 28 días, en pacientes con riesgo bajo e intermedio-1 con SMD y deleción 5q, es segura. Además, en comparación con la rama control, los pacientes tratados con lenalidomida lograron de forma significativa la independencia transfusional76 (grado de recomendación A; nivel de evidencia 1b).

Tratamiento de pacientes con síndrome mielodisplásico de alto riesgo

En el caso del grupo de pacientes con SMD de mayor riesgo (IPSS intermedio-2 y alto), la elección del tratamiento depende de si el paciente es considerado o no candidato a recibir tratamiento intensivo, que incluye el TPH y la quimioterapia intensiva. En la práctica clínica, la decisión de elegir una u otra modalidad terapéutica se basa en la edad, el estado funcional, las preferencias particulares del paciente, el número y la gravedad de las enfermedades concomitantes, el estado psicosocial y, en el caso del TPH, en la disponibilidad de un donante adecuado y de una persona que se haga cargo de los cuidados que exige (grado de recomendación D; nivel de evidencia 5).

El TPH no es una opción terapéutica en la gran mayoría de los pacientes mayores de 65-70 años debido a los riesgos que conlleva el procedimiento y a la escasez de estudios prospectivos controlados en ancianos77, 78. Sin embargo, en pacientes menores de 65 años, con buen estado funcional, sin comorbilidad significativa, con <10% de blastos en la médula ósea y en función del tipo de donante, el régimen de acondicionamiento empleado debería de ser de intensidad reducida (grado de recomendación B; nivel de evidencia 2a)79.

En pacientes mayores, con comorbilidad grave, mal estado funcional o cariotipo desfavorable, y que por lo tanto no son candidatos a recibir tratamiento intensivo, la opción terapéutica es el uso de agentes hipometilantes, como azacitidina y decitabina. Así, los resultados del ensayo fase iii pivotal del Cancer and Leukemia Group B 9221 confirmaron el beneficio clínico de azacitidina en comparación con el mejor tratamiento de soporte. Tras 21,1 meses de seguimiento, los pacientes tratados con azacitidina a una dosis de 75mg/m2/día durante una semana en ciclos de 28 días mostraron una SG significativamente mayor que los pacientes en el grupo de mejor tratamiento de soporte (24,5 contra 15,0 meses, RR 0,58; IC 95% 0,43-0,77; p=0,0001)80.

Específicamente, en la población de mayor edad (n=113; edad mediana de 70 años) con SMD de riesgo intermedio-2 y alto, la azacitidina demostró aumentar la SG a 24,5 meses en comparación con los pacientes tratados con el mejor tratamiento estándar (15 meses) (RR 0,47; IC 95% 0,28-0,79; p=0,005), con una tasa de SG a los 2 años del 50% en comparación con un 26% en la rama control (p=0,001). Esta tasa de supervivencia se asoció a una disminución sustancial en el número de días de hospitalización (p<0,0001)12.

En cuanto a la decitabina, los resultados preliminares de un ensayo fase iii del European Organisation for Research and Treatment of Cancer en el que se comparó esta con el mejor tratamiento de soporte en pacientes mayores de 60 años con SMD de riesgo alto o intermedio no aptos para recibir quimioterapia intensiva, no se obtuvo mejoría en la SG (0,84 frente a 0,71 años, respectivamente; RR 0,88; IC 95% 0,66-1,17; p=0,38)81.

Hasta la fecha, no se han publicado ensayos prospectivos aleatorizados que comparen azacitidina con decitabina. Por tanto, este panel de expertos recomienda utilizar azacitidina en los pacientes mayores con SMD de riesgo intermedio-2 y alto que no sean candidatos a recibir tratamiento intensivo (grado de recomendación A; nivel de evidencia 1b).

Tratamiento de la toxicidad por fármacos en el paciente anciano con síndrome mielodisplásico 1.1. Toxicidad renal

El ajuste de la dosis de los tratamientos farmacológicos administrados al paciente anciano para reducir la toxicidad puede realizarse mediante la disminución de la dosis o aumentando el intervalo posológico. Si se utiliza la segunda opción, es recomendable vigilar la posibilidad de caer en valores subterapéuticos. Así, se recomienda precaución si el fármaco tiene una fracción de excreción renal mayor del 75% y la tasa de filtrado glomerular (TFG) es menor de 60ml/min por 1,73 m2. En estas circunstancias, se recomienda reducir la dosis en la persona de edad siguiendo la fórmula: [TFG (paciente)/TFG estándar (no corregida por la edad)]×dosis estándar. De forma similar, se recomienda aumentar el intervalo posológico siguiendo la fórmula: [TFG estándar (no corregida por la edad)/TFG (paciente)]×intervalo estándar (grado de recomendación D; nivel de evidencia 5).

Además de seguir las indicaciones que aparecen en las distintas guías de manejo sobre insuficiencia renal82, 83, en el paciente anciano con SMD es recomendable realizar un seguimiento mensual durante los 3 primeros meses del tratamiento farmacológico y después, de forma trimestral, de la creatinina sérica, aclaramiento de creatinina, sedimento urinario, valores de marcadores de lesión renal y de la función renal mediante el cálculo de la TGF. En caso de deterioro de alguno de los parámetros, se deberá evaluar el estado de hidratación del paciente antes de proceder a realizar un ajuste de dosis o suspender el tratamiento (grado de recomendación D; nivel de evidencia 5).

Se han documentado algunos casos aislados de nefritis intersticial aguda con el uso de deferasirox en pacientes mayores de 65 años84, 85. En los individuos con un aclaramiento de creatinina entre 40 y 60ml/min se debería ajustar la dosis de deferasirox, ya sea aumentando el intervalo posológico o reduciendo la dosis pautada, especialmente en pacientes que tengan factores de riesgo adicional que puedan deteriorar aún más la función renal, como presencia de deshidratación, infecciones graves, o que estén tomando fármacos concomitantes86 (grado de recomendación D; nivel de evidencia 5).

Toxicidad hematológica

Los efectos adversos más frecuentes que conducen al reajuste de la dosis o interrupción del tratamiento con lenalidomida son la neutropenia moderada o intensa y la trombocitopenia. Estas suelen aparecer fundamentalmente durante las primeras 8 semanas de su uso75, 87. Por ello, los pacientes que reciben lenalidomida requieren a veces tratamiento de soporte, así como disminución de dosis o interrupción del tratamiento. Esto resulta especialmente relevante en el caso de pacientes ancianos en los que un control sistemático y frecuente de las determinaciones hemoperiféricas resulta difícil si existen problemas de movilidad. Así, es recomendable establecer relaciones con unidades de atención domiciliaria para que este estrecho seguimiento pueda realizarse en el domicilio, posibilitando así que este tratamiento pueda administrarse también en pacientes con problemas de movilidad (grado de recomendación D; nivel de evidencia 5).

Conclusiones

Los SMD son enfermedades hematológicas frecuentes en pacientes de edad avanzada. Los adelantos en el conocimiento molecular de estas patologías han permitido identificar dianas terapéuticas contra las que diseñar nuevos fármacos. Así, en el momento actual, disponemos de fármacos inmunomoduladores, terapias epigenéticas e inhibidores tirosincinasas fácilmente aplicables a todos los pacientes, incluidos los de edad elevada. Los nuevos tratamientos permiten modificar el curso natural de la enfermedad, mejoran la calidad de vida de los pacientes y aumentan la supervivencia.

Especialmente en los pacientes mayores, la realización de una VGI que aplique las herramientas diagnósticas y de seguimiento adecuadas, como las que se proponen en este trabajo, es esencial para asegurar que estos pacientes reciban la mejor atención posible. La buena tolerancia de los nuevos fármacos ha permitido no solo la inclusión de pacientes mayores en los ensayos clínicos, sino también su uso en la práctica clínica habitual según el riesgo-beneficio individual.

Conflicto de intereses

Este trabajo ha recibido ayuda financiera de Novartis Farmacéutica S.A.; así mismo ha sido avalado por la Sociedad Española de Medicina Geriátrica y tiene el patrocinio científico de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia.

Agradecimientos

Agradecemos a los Dres. Juan Antonio Muñoz Muñoz, José Antonio García Vela, Rocío Velasco, Carlos Rodríguez-Pascual, Leocadio Rodríguez-Mañas, Jorge Manzarbeitia y Juan Florencio Macías por su contribución en la preparación de este manuscrito. También agradecemos a la Dra. Ximena Alvira, de HealthCo S.L. (Madrid, España), su ayuda en la redacción inicial del manuscrito.

Los autores agradecen la ayuda financiera de Novartis Farmacéutica S.A. para mantener las reuniones necesarias en las que se han evaluado los datos que existen en la actualidad y se han alcanzado los acuerdos que se exponen.

Recibido 9 Mayo 2011
Aceptado 24 Agosto 2011

Autor para correspondencia. pdarrieta@wanadoo.es

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