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doi: 10.1016/j.medcli.2011.12.019

Leucemia linfoblástica aguda T pediátrica, análisis de supervivencia y factores pronósticos en 4 protocolos consecutivos del grupo cooperativo multicéntrico SHOP

T-cell pediatric acute lymphoblastic leukemia, analysis of survival and prognostic factors in 4 consecutive protocols of the Spanish cooperative study group SHOP

Susana Rives a, , Jesús Estella a, Mireia Camós b, Purificación García-Miguel c, Amparo Verdeguer d, José Miguel Couselo e, María Tasso f, Javier Molina g, Pedro Gómez h, Rafael Fernández-Delgado i, Aurora Navajas j, Isabel Badell k

a Hematología Pediátrica, Hospital Sant Joan de Déu, Universitat de Barcelona, Barcelona, España
b Laboratorio de Hematología, Hospital Sant Joan de Déu, Universitat de Barcelona, Barcelona, España
c Hemato-Oncología Pediátrica, Hospital La Paz, Madrid, España
d Departamento de Hemato-oncología Pediátrica, Hospital La Fe, Valencia, España
e Departamento de Hemato-oncología Pediátrica, Hospital Xeral de Galicia, Santiago de Compostela, La Coruña, España
f Departamento de Hemato-oncología Pediátrica, Hospital Universitario de Alicante, Alicante, España
g Departamento de Hemato-oncología Pediátrica, Hospital Virgen del Camino, Pamplona, Navarra, España
h Departamento de Hemato-oncología Pediátrica, Hospital Reina Sofía, Córdoba, España
i Departamento de Hemato-oncología Pediátrica, Hospital Clínico de Valencia, Valencia, España
j Departamento de Hemato-oncología Pediátrica, Hospital de Cruces, Bilbao, Bizkaia, España
k Departamento de Hemato-oncología Pediátrica, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España

Palabras Clave

Leucemia linfoblástica aguda T. Pediátrica. Factores pronósticos.

Keywords

T-cell acute lymphoblastic leukemia. Pediatric. Prognostic factors.

Resumen

Fundamento y objetivo

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el cáncer más frecuente en la edad pediátrica, con tasas de curación del 80-85%. En la LLA de fenotipo T (LLA-T, 15% de casos) los factores pronósticos no están bien definidos. Nuestro objetivo es analizar la supervivencia y los factores pronósticos clínicos en una serie de pacientes con LLA-T.

Pacientes y método

Se analizaron los niños con LLA-T (1-18 años) tratados según los protocolos SHOP/LLA-89/LLA-94/LLA-99/LLA-2005 (desde febrero de 1989 hasta noviembre de 2009) en 37 instituciones.

Resultados

Se incluyeron 218 pacientes con LLA-T sobre un total de 1.652 LLA pediátricas. De ellos, 164 (75%) eran varones. La edad mediana fue de 7,8 años (extremos 1,3-18,6). La mediana de leucocitos fue 78,2×109/l (extremos 0,8-930). Quince niños (6,8%) tuvieron infiltración del sistema nervioso central (SNC). En cuanto a la respuesta al tratamiento de inducción, 150 (75%) pacientes tenían menos de 5% de blastos en médula ósea del día +14 y 199 alcanzaron la remisión completa. La supervivencia global (SG) media (DE) a 60 meses para los protocolos SHOP/LLA-89, LLA-94 y LLA-99 fue del 48 (8), 49 (6) y 70 (6) %, respectivamente, y la SG a 48 meses para el protocolo SHOP/LLA-05 (protocolo en curso) del 74 (8) %. La mediana de seguimiento fue de 206, 152, 74 y 17 meses, respectivamente. El análisis de factores pronósticos no mostró diferencias significativas en cuanto a sexo ni edad. Resultaron significativos la cifra de leucocitos mayor o igual a 200×109/l (p=0,024), la infiltración del SNC al diagnóstico (p<0,006), la respuesta al tratamiento (médula ósea día +14) (p=0,005) y la remisión completa al final de la inducción (p=0,0000).

Conclusiones

Los resultados obtenidos en la LLA-T con los protocolos SHOP/LLA-89 y SHOP/LLA-94 fueron inferiores a otros protocolos contemporáneos, pero la supervivencia mejoró en los 2 últimos protocolos. En concordancia con otras series de LLA-T, la respuesta al tratamiento fue el principal factor pronóstico.

Abstract

Background and objectives

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most frequent cancer in childhood, with cure rates of 80-85%. In T-cell ALL (15% of ALL), prognostic factors are ill defined. We aimed to describe the event-free survival (EFS) and analyze clinical prognostic factors in a series of pediatric T-ALL of 4 consecutive clinical trials.

Patients and methods

Children with T-ALL aged 1-18 years treated in 37 institutions in Spain were enrolled in 4 consecutive trials from February-1989 to November-2009.

Results

A total of 218 T-ALL patients out of 1,652 pediatric ALL were evaluable during the study period (SHOP/ALL-89: 35, ALL-94: 63, ALL-99: 62, ALL-2005: 58). There were 164 boys (75%). Median age (years) was 7.8 range (1.3-18.6). Median leukocytes (109/L) was 78.2, range 0.8-930. Fifteen (6.8%) children had central nervous system (CNS) involvement at diagnosis. Regarding response to induction treatment, 150 (75%) patients had less than 5% blasts on day-14 bone marrow and 199 achieved complete remission at the end of induction. Overall survival (OS) at 60 months for SHOP/ALL-89, ALL-94, ALL-99 was 48 (8), 49 (6), 70 (6) %, respectively, and at 48 months for SHOP/ALL-2005 (ongoing protocol) was 74 (8) %. Median follow-up (months) was 206, 152, 74 and 17 respectively. Analysis of prognostic factors revealed no statistical differences regarding sex or age. Leukocyte count over 200×109/l (P=.024), CNS infiltration at diagnosis (P<.006) and treatment response had prognostic significance (end-induction complete remission) (P=.0000), day 14-bone marrow (P=.005).

Conclusions

Results for the SHOP/ALL-89 and ALL-94 protocols were inferior to other contemporary protocols but there has been an improvement in survival in the 2 last trials. In line with other T-ALL series, response to treatment had the strongest prognostic impact.

Artículo

Introducción

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el cáncer más frecuente en la edad pediátrica. Esta enfermedad constituye uno de los éxitos del tratamiento oncológico, con tasas de curación mayores al 80% en la actualidad1. Esta mejora se debe en gran medida a la estratificación de los pacientes en grupos de riesgo de recaída y adaptación de la intensidad de tratamiento en cada subgrupo.

Si bien la tasa de curación es elevada, el pronóstico no es igual en todos los casos y todavía fallecen por la enfermedad un 20%. En determinados subgrupos de LLA, el índice de fracaso del tratamiento es mayor. Así, la mayoría de grupos cooperativos obtienen peores resultados en las LLA de estirpe T (LLA-T) que en las LLA de estirpe B1, 2, 3. Entre los factores utilizados para clasificar a los pacientes en grupos de riesgo están la edad, la cifra de leucocitos, la citogenética, el fenotipo (T o B) y la respuesta precoz al tratamiento1. En la última década, ha adquirido gran importancia pronóstica la valoración de la respuesta a la quimioterapia mediante la determinación de la enfermedad residual mínima (ERM) en distintos momentos del tratamiento4, 5. En la LLA-T (10-15% de la LLA pediátrica), con la excepción de la respuesta al tratamiento (citológica y por ERM), los factores pronósticos mencionados anteriormente carecen del valor predictivo que tienen en los demás subgrupos6, 7. La LLA-T tiene una marcada heterogeneidad clínica y biológica. Pese a que ha habido un gran avance en el conocimiento de la biología de este tipo de leucemias8, 9, 10, no ha habido una traducción de dichos conocimientos a los protocolos de tratamiento. Resulta, por tanto, difícil identificar qué pacientes con LLA-T tienen un riesgo aumentado de recidiva. Además, la recaída en estos pacientes tiene muy mal pronóstico, con una supervivencia a los 5 años inferior al 25%11. Se hace necesario, pues, estudiar series amplias de pacientes con LLA-T tratados de forma homogénea para identificar factores pronósticos específicos de este subgrupo de LLA.

En el presente estudio, analizamos una serie importante de pacientes con LLA-T, tratados de forma homogénea según los protocolos cooperativos de la Sociedad Española de Hematología Pediátrica (SHOP) durante un período de más de 20 años (1989-2009). Se describen las características clínicas al diagnóstico y se analizan la supervivencia y los factores pronósticos de recaída y de fracaso del tratamiento en pacientes con LLA-T tratados en 4 protocolos sucesivos.

Pacientes y método Características del estudio

Se trata de un estudio retrospectivo en el que se analiza el subgrupo de pacientes con LLA-T del total de pacientes con LLA pediátrica incluidos en 4 protocolos multicéntricos consecutivos de la SHOP.

Criterios de inclusión

Los criterios de inclusión fueron: edad entre 1 y 18 años, diagnóstico de LLA de fenotipo T, no haber recibido tratamiento citostático previo o corticoides durante más de una semana y recibir tratamiento según protocolos de la SHOP en alguno de los distintos centros del grupo cooperativo.

Pacientes

Durante el período comprendido entre febrero de 1989 y noviembre de 2009 se diagnosticaron de LLA 1.652 pacientes pediátricos en 37 centros distintos (la lista de los centros se detalla en el anexo). En 218 pacientes la leucemia fue de fenotipo T. Los resultados globales (LLA de estirpe B y T) obtenidos en los pacientes incluidos en los protocolos SHOP/LLA-89 y LLA-94 se publicaron con anterioridad12.

Estudios diagnósticos y de seguimiento Estudio morfológico

El diagnóstico de LLA se basó en la presencia de blastos de morfología linfoide en médula ósea. Se realizaron las principales técnicas citoquímicas: mieloperoxidasa, fosfatasa ácida y periodic acid-Schiff (PAS, «ácido periódico Schiff»).

Estudio inmunofenotípico

Se estudió mediante citometría de flujo el inmunofenotipo de la población blástica con marcadores de las 3 líneas hematopoyéticas. La positividad se definió como la detección de un marcador en un 20% o más de los blastos.

Estudio citogenético

El análisis citogenético sobre las muestras al diagnóstico se realizó en médula ósea y/o sangre periférica. Inmediatamente tras su obtención, las muestras se procesaron para su cultivo. Las metafases obtenidas se tiñeron según la técnica de bandeo de Giemsa (bandas G).

Estudios genéticos moleculares

En los 2 últimos protocolos se realizó de forma sistemática el estudio de reordenamiento del gen MLL por fluorescence in situ hybridization (FISH, «hibridación in situ con fluorescencia») y del gen de fusión BCR-ABL1 por reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR, «reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real») cualitativa, RT-PCR cuantitativa y/o por FISH. Estos estudios se realizaron en distintos centros y de forma no centralizada. De manera optativa, en algunos centros se realizó, en los casos de LLA-T, el estudio de reordenamiento del receptor de células T.

Estudio de enfermedad residual mínima

Desde el protocolo SHOP/LLA-2005, la realización de estudios en médula ósea de ERM por citometría de flujo fue obligatoria. La ERM se analizó en los siguientes momentos del tratamiento: día +14, final de inducción, final de consolidación, final de intensificación, final de primer año de mantenimiento y final de tratamiento. En los casos de muy alto riesgo, la ERM se analizó también después de 3 bloques de intensificación y antes de la realización de un trasplante de progenitores hematopoyéticos. El análisis de la ERM por citometría de flujo no se realizó de forma centralizada, si bien se estableció un número mínimo de marcadores (anticuerpos monoclonales) y se escogieron unos laboratorios como centros de referencia para la cuantificación de la ERM. A todos los centros del grupo SHOP se les ofreció la posibilidad de envío de muestras a los laboratorios de referencia (anexo).

Tratamiento

Todos los pacientes recibieron tratamiento quimioterápico según los protocolos SHOP/LLA-89 (febrero 1989-febrero 1994), SHOP/LLA-94 (marzo 1994-julio 1999), SHOP/LLA-99 (agosto 1999-febrero 2005) y SHOP/LLA-2005 (desde marzo 2005, protocolo en activo).

Los detalles del tratamiento y de los grupos de riesgo de los 2 primeros protocolos (SHOP/LLA-89 y SHOP/LLA-94) se han publicado12. El tratamiento de los 2 últimos protocolos (SHOP/LLA-99 y SHOP/LLA-2005) se describe en las Tabla 1, Tabla 2. Los pacientes recibían tratamiento de distinta intensidad según el grupo de riesgo al que pertenecieran. En los 2 últimos protocolos, los grupos de riesgo se definían según los siguientes criterios:

  • 1) Riesgo estándar: edad entre 1 y 9 años, leucocitos al diagnóstico inferiores a 20×109/l, ausencia de afectación extramedular, fenotipo B común, citogenética favorable, buena respuesta en el día +14 (menos del 5% de blastos en médula ósea) y al final del tratamiento (obtención de remisión completa [RC] al final de la inducción). Además, en el protocolo 2005 la ERM debía ser inferior a 0,1% al final de la inducción. Se debían cumplir todas las condiciones para permanecer en este grupo.

  • 2) Riesgo alto: pacientes de edad igual o mayor a 10 años, inmunofenotipo distinto al B común, leucocitos entre 20 y 200×109/l, citogenética desfavorable, afectación extramedular (sistema nervioso central [SNC] o testes) y aquellos pacientes de riesgo estándar con más de un 5% de blastos en médula ósea en el día +14. En el protocolo 2005 pasaban a este grupo también aquellos pacientes de riesgo estándar que al final de la inducción tenían una ERM superior o igual a 0,1%.

  • 3) Riesgo muy alto: aquellos pacientes que presentaran al menos uno de los siguientes criterios: a) leucocitos superiores a 200×109/l; b) citogenética muy desfavorable, y c) pacientes de alto riesgo con más de un 5% de blastos en médula ósea en el día +14. Los pacientes que no alcanzaran la RC al final de tratamiento salían de protocolo. En el protocolo 2005 pasaban a muy alto riesgo aquellos pacientes en los que la ERM fuera superior a 0,1% al final de la consolidación.

Tabla 1. Protocolo de tratamiento de SHOP/LLA-99 y SHOP/LLA-2005 para pacientes de riesgo alto

  SHOP/LLA-99 SHOP/LLA-2005
  mg/m2 Días mg/m2 Días
Inducción        
Prednisona 60 1 al 28 60 1 al 28
Vincristina* 1,5 1, 8, 15, 22 1,5 1, 8, 15, 22
Daunorrubicina 60 1 y 2 60 1 y 2
Asparaginasa 15.000 16 al 20 10.000 15, 17, 19, 21, 23
    23 al 27   27, 29, 31, 33 y 35
Ciclofosfamida 1.000 15 y 36 1.000 15 y 36
Metotrexato§ 3.000 15 No administrado en fase de inducción  
TIT||   1,8 y 15   1,8 y 15
 
Consolidación        
Metotrexato 3.000 1, 15, 29 5.000 1, 15, 29
Mercaptopurina** 60 Diaria 60 Diaria
Citarabina 1.000 43 y 44 (cada 12h, 4 dosis) 1.000 43 y 44 (cada 12h, 4 dosis)
TIT||   1, 15, 29 y 43   1, 15 29 y 43
 
Intensificación        
Dexametasona 10 1 al 15 y descenso en 7 días 8 1 al 15 y descenso en 7 días
Vincristina* 1,5 1, 8, 15, 22 1,5 1, 8, 15, 22
Epiadriamicina 25 1, 8, 15 25 1 y 8
Asparaginasa 15.000 9 al 13 y 16 al 20 10.000 1, 3, 5,7, 9, 11, 13, 15, 17,19
Ciclofosfamida 1.000 22 1.000 22
Metotrexato§ 3.000 22 5.000 22
Citarabina 200 30 al 34 200 30 al 34
TIT||   1,8 y 22   1, 8 y 22
 
Mantenimiento        
Mercaptopurina** 60 Diaria (oral) 60 Diaria (oral)
Metotrexato 20 Semanal (intramuscular) 20 Semanal (intramuscular)
TIT|| ††        
Radioterapia craneoespinal‡‡        
 
Reinducciones§§        
Prednisona 40 1 al 7 40 1 al 7
Vincristina* 1,5 1 1,5 1
Asparaginasa 20.000 Cada 8 semanas (total 5 dosis) 10.000 Cada 8 semanas (total 4 dosis)
Ciclofosfamida 1.000 Cada 8 semanas (total 4 dosis) 1.000 Cada 8 semanas (total 4 dosis)

Todos los citostáticos se administran por vía intravenosa salvo si se especifica otra vía. *Dosis máxima 2mg. Infusión 24h. Asparaginasa de E. coli, intramuscular. §Administrado en 4h, rescate con folinato 15mg/m2/6h desde 24h del inicio de metotrexato hasta alcanzar niveles séricos<2×10−7M. ||Tratamiento intratecal triple: metotrexato, hidrocortisona y citarabina, dosis adaptada según edad. ¶Administrado en 24h, rescate con folinato 15mg/m2/6h desde 36h del inicio de metotrexato hasta alcanzar valores séricos<2×10−7M. **Dosis inicial, después ajustada a leucocitos 2-3×109/l. ††Tratamiento intratecal triple mensual durante 4 meses. ‡‡Radioterapia craneoespinal solo en el tratamiento de pacientes con infiltración del SNC (18Gy craneal y 6Gy espinal). Radioterapia craneal profiláctica (12 Gys) en LLA-T con leucocitos >50×109/l y LLA-línea B con leucocitos >100.000×109/l en el protocolo SHOP/LLA-99 o en LLA-T y leucocitos >100×109/l en el protocolo SHOP/LLA-2005. Inicio de la radioterapia a principio del mantenimiento y suspensión posterior de las dosis de TIT.§§Total de 9 ciclos de reinducción en el protocolo LLA/SHOP-99 y de 8 en el protocolo LLA/SHOP-2005.

Tabla 2. Protocolo de tratamiento de SHOP/LLA-99 y SHOP/LLA-2005 para pacientes de riesgo muy alto

  SHOP/LLA-99 SHOP/LLA-2005
Inducción        
Igual que la inducción de riesgo alto Igual que la inducción de riesgo alto
 
Consolidación        
Igual que la consolidación de riesgo alto, seguida de 3 a 5 bloques Igual que la consolidación de riesgo alto, seguida de 3 a 5 bloques
  mg/m2 Días mg/m2 Días
 
Bloques A (y Abis)        
Dexametasona 20 1 al 6 20 1 al 6
Vincristina* 1,5 1 y 8 1,5 1 y 8
Metotrexato 3.000 1 5.000 1
Asparaginasa 25.000 6 10.000 6
Citarabina 1.000 4 y 5 (cada 12h, 4 dosis) 1.000 4 y 5 (cada 12h, 4 dosis)
TIT§   1   1
 
Bloque B (y Bbis)        
Dexametasona 20 1 al 6 20 1 al 6
Vincristina* 1,5 1 y 8 1,5 1 y 8
Daunorrubicina|| 60 1 60 1
Ciclofosfamida 200 2 al 6 200 2 al 6
Metotrexato 3.000 6 5.000 6
Asparaginasa 25.000 7 10.000 7
TIT§   1   1
 
Bloque C        
Dexametasona 20 1 al 6 20 1 al 6
Citarabina 1.000 1 y 2 (cada 12h, 4 dosis) 1.000 1 y 2 (cada 12h, 4 dosis)
Asparaginasa 25.000 2 10.000 2
Etopósido 100 3 al 5 (cada 12h, 5 dosis) 100 3 al 5 (cada 12h, 5 dosis)
TIT§   1   1

Todos los citostáticos se administran por vía intravenosa salvo si se especifica otra vía. *Dosis máxima 2mg. Administrado en 24h, rescate con folinato 15mg/m2/6h desde 36h del inicio de metotrexato hasta alcanzar niveles séricos<2×10−7M. Asparaginasa de E. coli, administrada intramuscular. §Tratamiento intratecal triple: metotrexato, hidrocortisona y citarabina, dosis adaptada según edad. ||Administrada en 24h. Administrado en 4 horas, rescate con folinato 15mg/m2/6h desde 24h del inicio de metotrexato hasta alcanzar valores séricos<2×10−7M.

La citogenética se definió como favorable, desfavorable o muy desfavorable según se cumplieran los siguientes criterios:

  • 1) Citogenética favorable: citogenética normal, traslocación t(12;21) (o reordenamiento TEL-RUNX1) e hiperdiploidía alta (51 a 81 cromosomas o índice de ADN superior o igual a 1,16), y en ausencia de citogenética desfavorable o muy desfavorable.

  • 2) Citogenética desfavorable: hiperdiploidía baja, de 47 a 50 cromosomas (o índice de ADN entre 1 y 1,15), hipodiploidía de 30 a 45 cromosomas (o índice de ADN entre 0,6 y 0,99), casi tetraploidía de 82 a 94 cromosomas (o índice superior a 1,78), cualquier alteración estructural excepto la traslocación t(12;21), que es favorable, y las traslocaciones t(9;22) y t(4;11), que son muy desfavorables.

  • 3) Citogenética muy desfavorable: casi haploidía de 23 a 28 cromosomas (o índice de ADN inferior a 0,6), presencia del cromosoma Filadelfia (o traslocación t[9;22] o reordenamiento BCR-ABL1) y traslocación t(4;11) con reordenamiento del gen MLL.

Definiciones empleadas

  • - Infiltración del SNC, definida como: a) presencia de más de 5 leucocitos por microlitro en una muestra de líquido céfalorraquídeo en la que se identifican por citología linfoblastos; b) presencia de parálisis de par craneal sin otra causa aparente que la propia enfermedad, o c) presencia de infiltrados cerebrales o de médula espinal documentados por pruebas de imagen (resonancia magnética o tomografía computarizada).

  • - RC: infiltración blástica medular inferior al 5% en presencia de un aspirado medular valorable, con celularidad normal junto con recuperación de cifras hemoperiféricas. Estos criterios deben cumplirse en ausencia de infiltrados extramedulares y de sintomatología clínica de la enfermedad.

  • - Recidiva: reaparición de infiltración blástica medular citológica y/o en localización extramedular, como SNC, testes, cutánea u otras.

  • - Supervivencia global (SG): tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta el fallecimiento o fecha de la última visita.

  • - Supervivencia libre de evento (SLE): tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta la ocurrencia de fallecimiento por cualquier causa, recaída o segunda neoplasia, o hasta la fecha de la última visita.

  • - Supervivencia libre de recaída (SLR): tiempo transcurrido desde la obtención de la remisión completa hasta la ocurrencia de recaída o fallecimiento por cualquier causa o hasta la fecha de la última visita.

Variables

En este trabajo se analizaron variables clínico-analíticas al diagnóstico: edad (puntos de corte de 10 y 15 años), sexo, presencia de masa mediastínica y cifra de leucocitos (distintos puntos de corte: 20, 50, 100, 200 y 300×109/l). También se analizaron variables evolutivas: respuesta al tratamiento en el día +14, RC al final de la inducción y supervivencia (SG, SLE y SLR).

Análisis estadístico

Para el análisis estadístico de los datos se utilizó el paquete informático SPSS® para Windows®, versión 17.0. Se utilizaron, además del análisis descriptivo, las pruebas de análisis de supervivencia de Kaplan-Meier, con el test estadístico Log-rank. Las variables categóricas se compararon mediante la prueba de la chi al cuadrado o prueba exacta de Fisher y las continuas mediante t de Student o U de Mann-Whitney.

Aspectos éticos

Los protocolos se aprobaron por el Comité Ético del centro coordinador del estudio (Hospital de Sant Pau i la Santa Creu) y se llevaron a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki. Se obtuvo el consentimiento informado de los pacientes, padres o tutores en todos los casos del estudio.

Resultados

Durante el período de estudio cumplieron los criterios de inclusión 218 pacientes con LLA-T sobre un total de 1.652 casos con LLA en edades comprendidas entre 1 y 18 años. De ellos, 164 (75%) eran varones. La edad mediana fue de 7,8 años (extremos 1,3-18,6). La mediana de leucocitos fue 78,2×109/l (extremos 0,8-930). Ciento veintitrés pacientes (56%) tenían masa mediastínica y 15 niños (6,8%), infiltración del SNC. No hubo diferencias significativas en los protocolos sucesivos en cuanto a las principales características clínicas de los pacientes al diagnóstico. En cuanto a la respuesta al tratamiento de inducción, 150 (69%) pacientes tenían menos de 5% de blastos en médula ósea en el día +14 de tratamiento y 199 alcanzaron la RC al final de la inducción. Once pacientes fallecieron durante esta fase del tratamiento. En 3 de ellos la causa de la muerte fue sepsis y en un paciente en cada caso las causas fueron aspergilosis pulmonar invasiva, miocardiopatía, muerte súbita, distrés respiratorio agudo, fracaso multiorgánico por toxicidad, fallo hepático fulminante, candidiasis sistémica y hemorragia cerebral. Ocho pacientes no alcanzaron la RC al final de la inducción. De los 199 que alcanzaron la RC, 62 recayeron, 8 murieron en primera RC y 3 fallecieron por segundas neoplasias (histiocitosis de células de Langerhans, linfoma cutáneo y tumor en SNC) (Tabla 3). Las causas de fallecimiento en primera RC fueron toxicidad relacionada con el trasplante de progenitores hemopoyéticos (4 pacientes), sepsis (2 pacientes), neumopatía intersticial (un paciente) y hemorragia cerebral (un paciente).

Tabla 3. Resultados del tratamiento en LLA-T en los protocolos SHOP (LLA-89, LLA-94, LLA-99 y LLA-2005)

Tratamiento de inducción Total n=218 SHOP 89+94, n= 98 SHOP 99+2005, n=120
Médula ósea día+14 (<5% blastos) 150 (69%) 57 (58%) 93 (78%)
RC final inducción 199 (91%) 86 (88%) 113 (94%)
Muerte en inducción 11 (5%) 6 (6,1%) 5 (4%)
No respuesta (refractariedad) 8 (3,7%) 6 (6,1%) 2 (1,7%)
 
Estado de las RC      
RC continuada 120 (55%) 41 (42%) 79 (66%)
Recaída 62 (28%) 39 (40%) 23 (19%)
Recaída medular 37 (17%) 24 (25%) 13 (11%)
Recaída SNC      
Aislada 7 (3,2%) 5 (5,1%) 2 (1,6%)
Combinada 6 (2,7%) 6 (6,1%) 0
Recaída testes      
Aislada 4 (1,8%) 1 (1%) 3 (2,5%)
Combinada 5 (2,2%) 2 (2,1%) 3 (2,5%)
Segundos tumores 3 (1,4%) 2 (2%) 1 (0,8%)
Muerte en RC 14 (6,4%) 4 (4,1%) 10 (8,3%)

LLA-T: leucemia linfoblástica aguda de fenotipo T; RC: remisión completa; SHOP: Sociedad Española de Hemato-Oncología Pediátrica; SNC: sistema nervioso central.

Las probabilidades medias (DE) de SG y de SLE a los 60 meses de la serie global de LLA-T fueron del 59 (4) y del 53 (4) %, respectivamente, con una mediana de seguimiento de 67 meses (Figura 1A). En cuanto a la SG y la SLE a los 60 meses en los pacientes tratados en los distintos protocolos sucesivos, fueron en el protocolo SHOP/LLA-89 del 48 (8) y 43 (8) %, respectivamente, en el SHOP/LLA-94 del 49 (6) y 44 (6) %, respectivamente, y en el SHOP/LLA-99 del 70 (6) y 61 (6) %, respectivamente. La SG y la SLE a los 48 meses para el protocolo SHOP/LLA-2005 (protocolo en curso) fueron del 74 (8) y 73 (7) %, respectivamente (Figura 1B). La mediana de seguimiento en el momento del análisis fue de 206, 152, 74 y 17 meses para los protocolos SHOP/LLA-89, LLA-94, LLA-99 y LLA-2005, respectivamente.

Probabilidad de supervivencia libre de evento (SLE) de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda de fenotipo T (LLA-T) tratados con los protocolos de la Sociedad Española de Hematología Pediátrica (SHOP). (A) serie global y (B) probabilidad de SLE según el protocolo SHOP de tratamiento recibido (SHOP/LLA-89, LLA-94, LLA-99 y LLA-2005).

Figura 1. Probabilidad de supervivencia libre de evento (SLE) de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda de fenotipo T (LLA-T) tratados con los protocolos de la Sociedad Española de Hematología Pediátrica (SHOP). (A) serie global y (B) probabilidad de SLE según el protocolo SHOP de tratamiento recibido (SHOP/LLA-89, LLA-94, LLA-99 y LLA-2005).

El análisis de factores pronósticos no mostró diferencias significativas en cuanto a sexo ni edad (Figura 2). La cifra de leucocitos al diagnóstico no resultó significativa tomando los puntos de corte utilizados en la mayoría de protocolos de LLA para estratificar a los pacientes en grupos de riesgo (20 o 50×109/l). Sin embargo, el punto de corte de 200×109/l, en el que se hallan el 27% de los pacientes de esta serie, obtuvo valor pronóstico, tanto para la SG como para la SLE (Figura 2). Así, la probabilidad media (DE) de SLE a los 60 meses fue del 57 (4) y 44 (7) % para los pacientes con menos y con más de 200×109/l, respectivamente (p=0,028). El valor pronóstico de la hiperleucocitosis fue más importante en los 2 protocolos más recientes (SHOP/LLA-99 y 2005), con una SLE a los 60 meses de 68 (6) y de 51 (9) % para los pacientes con menos y con más de 200×109/l, respectivamente (p=0,016). Otro parámetro al diagnóstico que resultó significativo fue la infiltración del SNC, tanto para la SG como para la SLE. La SLE a los 60 meses fue de de 55 (4) % para los pacientes sin infiltración y de 27 (1) % para aquellos con infiltración de SNC (p<0,006) (Figura 2). Si bien se observaron más casos de hiperleucocitosis entre los pacientes con infiltración del SNC, esta mantenía valor pronóstico adverso en el grupo de pacientes con cifras de leucocitos inferiores a 200×109/l. En este subgrupo de pacientes con cifra de leucocitos al diagnóstico inferior a 200×109/l, la SLE a los 60 meses fue de 58 (4) y de 16,7 (15) % para aquellos sin o con infiltración del SNC, respectivamente (p=0,008). Respecto a la respuesta al tratamiento, fueron significativas tanto la respuesta precoz al tratamiento como la consecución de RC al final de la inducción, tanto para la SG como para la SLE. Así, la probabilidad de SLE a 60 meses para los pacientes con buena respuesta en el día +14 (menos de 5% de blastos en médula ósea) fue del 60 (4) % y para los que tenían 5% o más blastos dicho día fue del 38 (7) % (p=0,005). La SG y la SLE a 60 meses en los pacientes que alcanzaron la RC al final de inducción fue del 64 (4) y 58 (4) %, respectivamente, mientras que ningún paciente sobrevivió entre los que no alcanzaron la RC al final de la inducción (p=0,0000) (Figura 2).

Probabilidad de supervivencia libre de evento (SLE) según variables al diagnóstico: (A) sexo, (B) edad, (C) leucocitos y (D) infiltración del SNC, y probabilidad de SLE según respuesta al tratamiento: (E) respuesta precoz (médula ósea día +14) y (F) remisión completa al final de la inducción.

Figura 2. Probabilidad de supervivencia libre de evento (SLE) según variables al diagnóstico: (A) sexo, (B) edad, (C) leucocitos y (D) infiltración del SNC, y probabilidad de SLE según respuesta al tratamiento: (E) respuesta precoz (médula ósea día +14) y (F) remisión completa al final de la inducción.

Por último, se analizó el efecto del protocolo de tratamiento recibido sobre la supervivencia. Para su análisis se procedió a agrupar a los pacientes tratados con los 2 primeros protocolos, por un lado, y a los tratados con los 2 últimos, por otro. Esto se realizó tras comprobar que no había diferencias significativas en las características clínicas de los pacientes al diagnóstico en los protocolos sucesivos. Tampoco se hallaron diferencias significativas en la supervivencia entre los pacientes tratados con los 2 primeros protocolos entre sí (SHOP/LLA-89 y SHOP/LLA-94) ni entre aquellos tratados con los 2 últimos (SHOP/LLA-99 y SHOP/LLA-2005). Con los 2 protocolos más recientes se consiguió una mejoría significativa en la supervivencia de los pacientes con LLA-T. Así, la probabilidad media de SLE a los 60 meses fue de 44 (5) % en los protocolos SHOP/LLA-89+94 frente a 63 (5) % en los protocolos SHOP/LLA-99+2005 (p=0,003). De igual modo, también se mejoró la SG, que fue a 60 meses del 49 (5) % en los protocolos SHOP/LLA-89+94 frente a 69 (5) % en los protocolos SHOP/LLA-99+2005 (p=0,002). Esta mejoría se debió principalmente a un menor índice de recaídas en los 2 últimos protocolos (Tabla 3 y Figura 3).

Probabilidad de supervivencia libre de evento (SLE), supervivencia global (SG) y supervivencia libre de recaída (SLR) en la leucemia linfoblástica aguda de fenotipo T (LLA-T). Comparación entre protocolos SHOP/LLA-89+94 y SHOP/LLA-99+2005. (A) SLE; (B) SG; (C) SLR.

Figura 3. Probabilidad de supervivencia libre de evento (SLE), supervivencia global (SG) y supervivencia libre de recaída (SLR) en la leucemia linfoblástica aguda de fenotipo T (LLA-T). Comparación entre protocolos SHOP/LLA-89+94 y SHOP/LLA-99+2005. (A) SLE; (B) SG; (C) SLR.

Discusión

En este trabajo describimos los resultados de una serie amplia de casos con LLA-T tratados durante un período de 20 años en el seno del grupo cooperativo SHOP y mostramos una mejoría significativa en los resultados obtenidos con los 2 últimos protocolos de tratamiento. Además, identificamos factores clínicos con valor pronóstico que pueden contribuir a una mejor estratificación de los pacientes con este tipo de LLA.

Las características clínicas al diagnóstico de los niños con LLA-T incluidos en este estudio son comparables a las halladas en otras series de pacientes pediátricos con LLA-T13, 14, con un claro predominio de varones, una mediana de edad superior a la de la LLA de línea B, una proporción elevada de casos con masa mediastínica e hiperleucocitosis y una mayor frecuencia de infiltración del SNC.

Los resultados obtenidos con los 2 primeros protocolos SHOP (LLA-89 y LLA-94) en este subgrupo de pacientes fueron inferiores a los descritos en otras series contemporáneas2, 15, 16 y se deben, principalmente, a una mayor tasa de recaídas. Estas alcanzaron un 40% de los casos frente a un 11-30% de otras series coetáneas16, 17. Ante estos resultados, el grupo SHOP realizó cambios en su protocolo SHOP/LLA-99 destinados a disminuir las recaídas en los pacientes con LLA-T. Las principales modificaciones fueron el aumento de dosis de ciclofosfamida y de L-asparaginasa, citostáticos con gran actividad en la LLA-T16. Con el mismo objetivo, en el protocolo SHOP/LLA-2005, la dosis de metotrexato sistémico se incrementó y pasó de 3 a 5g/m2. Esta última dosis la aplican otros grupos1, 18 y viene refrendada por estudios farmacodinámicos que demuestran que el linfoblasto de línea T necesita estas dosis para alcanzar concentraciones intracelulares adecuadas19. Otro cambio de este último protocolo consistió en la estratificación de los pacientes según los niveles de ERM. Con las modificaciones realizadas en los 2 últimos protocolos se consiguió una mejoría importante y con significación estadística de los resultados de supervivencia. Así, se ha pasado de una SLE a 60 meses de 44 a 63% en los protocolos SHOP/LLA-89+94 y los protocolos SHOP/LLA-99+2005, respectivamente (Figura 3). Si bien creemos que la mejoría se debe en gran medida a los cambios descritos en la quimioterapia entre los 2 primeros protocolos y los 2 últimos, deben tenerse en cuenta las limitaciones inherentes a toda comparación con controles históricos.

En este trabajo se han identificado varios factores pronósticos clínicos en el subgrupo de pacientes con LLA-T. Dos de ellos están presentes ya en el momento del diagnóstico (leucocitosis superior a 200×109/l e infiltración del SNC) y 2 son variables evolutivas obtenidas durante el primer mes de tratamiento (respuesta al tratamiento en el día +14 y al final de la inducción). La edad no tuvo valor pronóstico. Precisamente, el valor pronóstico de la edad en los pacientes con LLA-T, a diferencia de lo que ocurre en la LLA de línea B, varía según las series publicadas6, 16. Lo mismo sucede con los demás factores pronósticos identificados14, 20, con excepción de la respuesta precoz al tratamiento21. Estas discrepancias entre series podrían deberse a diferencias en el tratamiento que neutralizaran el efecto adverso de algunos de ellos. Sin embargo, el factor pronóstico más relevante de nuestra serie, la respuesta precoz al tratamiento, sí concuerda con lo hallado en otros grupos de trabajo2, 21. Así, resultaron factores pronósticos significativos tanto la respuesta precoz en el día +14 (SG a 60 meses de 69 frente a 38%, p=0,005), como al final de la inducción (SG a 60 meses de 64 frente a 0%, p=0,0000). Otras variables de respuesta al tratamiento con gran importancia pronóstica en otras series son la respuesta a una semana de prednisona (más una dosis de metotrexato intratecal) y la ERM7. La respuesta a una semana de prednisona permite la identificación de alrededor de un 25-30% de pacientes con LLA-T que son malos respondedores (>1.000 blastos/microlitro en sangre periférica en el día +7) y que tienen un elevado riesgo de recaída13. Este parámetro no se pudo analizar en nuestra serie por carecer los protocolos SHOP/LLA de esta prefase de tratamiento con prednisona. Respecto a la ERM, esta se analiza desde el último protocolo (SHOP/LLA-2005) y el análisis de su valor pronóstico debe esperar a alcanzar una mayor mediana de seguimiento, por ahora muy corta. Si bien todavía no podemos analizar el valor pronóstico de este parámetro en nuestra serie, este es en la actualidad uno de los principales factores pronósticos en la LLA. La ERM no solo tiene valor pronóstico, sino que se ha incorporado en los protocolos terapéuticos para estratificar a los pacientes y dirigir la intensidad de tratamiento, de acuerdo con los niveles alcanzados de ERM en distintos momentos del tratamiento1, 15.

En cuanto a factores biológicos con valor pronóstico, a diferencia de la LLA de línea B, en la LLA-T estos están poco definidos y dependen del protocolo de tratamiento en el que se analicen. Esto sucede tanto para parámetros favorables (mutaciones en NOTCH1)22, 23 como para otros adversos (sobreexpresión de TLX3/HOX11L2)24, 25. Recientemente, se ha descrito un subgrupo de LLA-T con muy mal pronóstico, que corresponde a un estadio madurativo muy precoz del linfoblasto T (earlyT precursor) y que se puede identificar fácilmente por su inmunofenotipo26. Con excepción de este subgrupo (12% de las LLA-T), el inmunofenotipo y el estadio madurativo del linfoblasto T no permite distinguir claros grupos pronósticos27, 28. Se hace, pues, necesario identificar factores biológicos en la LLA-T que contribuyan a estratificar mejor a los pacientes o incluso que permitan aplicar tratamientos dirigidos a las lesiones moleculares subyacentes, como ya sucede en la LLA Filadelfia positiva29, 30. Los resultados de este trabajo pueden servir de plataforma para el estudio de factores biológicos y su correlación clínica.

En conclusión, en este trabajo se describe una serie amplia de pacientes con LLA-T tratados con 4 protocolos sucesivos del grupo SHOP, en la que se obtuvo una mejoría significativa en los resultados con los 2 últimos protocolos. Asimismo, se identificaron factores clínicos asociados a mal pronóstico: leucocitosis superior a 200×109/l, infiltración en SNC, presencia de más de 5% de blastos en médula ósea en el día +14 de tratamiento de inducción y la falta de obtención de la RC al finalizar dicho tratamiento. Estos factores pronósticos, junto con la posible identificación de factores biológicos en próximos estudios, podrán contribuir a una mejor estratificación de este subgrupo minoritario de pacientes en los próximos protocolos de tratamiento.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Anexo 1.

Listado de los centros integrantes del grupo SHOP/SEHOP (Sociedad Española de Hemato-Oncología Pediátrica) y los médicos responsables en cada uno de ellos.

Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona (Jesús Estella, Susana Rives, Mireia Camós, Albert Català, Teresa Toll, Montserrat Torrebadell, Rubén Berrueco), Hospital Reina Sofía de Córdoba (Pedro Gómez, Antonia Rodríguez), Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander (Encarna Bureo, Mónica López-Duarte), Hospital Universitario La Paz, Madrid (Purifación García de Miguel), Hospital Universitario La Fe, Valencia (Amparo Verdeguer, José María Fernández-Navarro), Hospital Virgen de las Nieves, Granada (María José Moreno, Emilia Urrutia), Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid (José Luis Vivanco, Carmen Melero), Hospital Xeral de Galicia, Santiago de Compostela (José Miguel Couselo), Hospital Clínico de Valencia (Rafael Fernández-Delgado), Hospital Ramón y Cajal, Madrid (Marisol Maldonado, Arturo Muñoz), Hospital Universitario de Alicante (María Tasso), Hospital Montepríncipe, Madrid (Blanca López-Ibor, Marta Villa), Hospital Torrecárdenas, Almería (Francisco Lendínez, María Ángeles Vázquez), Hospital Universitario de Canarias, San Cristóbal de la Laguna, Tenerife (Ricardo López-Almaraz, José Cayetano Rodríguez-Luis), Hospital Universitario de Donostia, San Sebastián (Javier Úriz), Hospital Parc Taulí, Sabadell, Barcelona (Montserrat Melo), Hospital Virgen de la Macarena, Sevilla (Ana Fernández-Teijeiro), Hospital María Teresa Herrera/Juan Canalejo, La Coruña (Isidoro Rodríguez),Hospital Virgen del Camino (Javier Molina), Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona (Isabel Badell, Montserrat Torrent, Marta García-Bernal, Nuria Pardo), Hospital Son Espases/Hospital Son Dureta, Mallorca (Isabel Hernández, Mercedes Guibelalde), Hospital Materno-Infantil de Badajoz (José Manuel Vagace), Hospital Gregorio Marañon, Madrid (Elena Cela, Cristina Beléndez, Paloma Galarón), Hospital Universitario de Salamanca (Dorotea Fernández, Manuela Muriel, Gabriel Mateos), Hospital de Jaén (Irene Peláez, Ana Belén López), Hospital Virgen de la Salud, Toledo (María Rosario Velasco, Marcos Zamora), Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona (Francisco Almazán, Javier Germán), Hospital Universitario de Albacete (Miguel Lillo), Hospital Clínico Universitario de Valladolid (Carmen Valbuena, Blanca Quirós, A. Blanco), Hospital Xeral de Ourense (Arturo Fuentes), Hospital de Basurto (José María Indiano), Hospital Sant Joan, Alicante (Raúl González, César Gavilán), Hospital Central de Asturias, Oviedo (Soledad González), Hospital Xeral Cies, Vigo, Pontevedra (Manuel Fernández-Sanmartín), Hospital Materno-Infantil de Las Palmas, Gran Canaria (Antonio Molines), Hospital de Basurto, Bilbao, Bizkaia (José María Indiano), Hospital de Cruces, Bilbao, Bizkaia (Aurora Navajas).

Centros de referencia para el estudio de la enfermedad residual mínima en el protocolo SHOP/LLA-2005:

Laboratorio de Hematología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona (Dr. J. Nomdedeu), Laboratorio de Hematología, Hospital Pediátrico Sant Joan de Déu, Barcelona (Dra. E. Tuset, Dra. M. Camós), Hospital Universitario de Salamanca (Dra. B. Vidrales), Unidad de Histocompatibilidad y Biología Molecular, Centro de Transfusión de Madrid (Dr. F. García Sánchez), Hospital Universitario La Fe, Valencia (Dra. A. Sempere), Hospital de Cruces, Bilbao, Bizkaia (Dra. M. Riñón Martínez Gallo), Hospital Marqués de Valdecilla, Santander (Dra. M.A. Cuadrado), Sección de Inmunología, Hospital General de Alicante (Dra. M.L. de la Sen y Dr. C. Muñoz), Hospital de Murcia (Dr. F. Ortuño), Hospital Clínico, Santiago de Compostela, La Coruña (Dra. I. Abuín), Servicio de Inmunología, Hospital Ramón y Cajal, Madrid (Dr. E. Roldán).


☆ La primera firmante, Susana Rives, presenta este trabajo como parte de la investigación realizada para la obtención del título de Doctor en Medicina por la Universidad de Barcelona.

Recibido 7 Septiembre 2011
Recibido 19 Diciembre 2011
Aceptado 20 Diciembre 2011

Autor para correspondencia. srives@hsjdbcn.org

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