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Med Clin 1999;112:337-9
Las especialidades farmacéuticas genéricas en España
The generic pharmaceutical drugs in Spain
Xavier Carnéa, Marival Díez Rodrigálvarezb, Fernando García-Alonsoc
a Servei de Farmacologia Clínica. Hospital Clínic i Provincial. Barcelona.
b Subdirección General de Evaluación de Medicamentos. Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid.
c Centro Nacional de Farmacobiología. Instituto de Salud Carlos III. Madrid
La normativa legal vigente La Ley del Medicamento (Ley 25/90, de 20 de diciembre de 1990)1 define como su objetivo primordial el de «contribuir a la existencia de medicamentos seguros, eficaces y de calidad, correctamente identificados y con información apropiada». Además, contempla que esta información debe ser permanentemente actualizada según el progreso técnico, «...lo cual se garantiza con estudios analíticos, farmacológicos, toxicológicos y clínicos, controles de calidad, denominaciones, etiquetado, envase, ficha técnica y prospecto reglados y autorización de validez quinquenal, todo ello conforme a las directivas comunitarias». El concepto de medicamento «genérico» no se introduce legalmente en España hasta una fecha muy reciente, mediante una modificación de la citada Ley del Medicamento (la Ley 13/96, de 30 de diciembre de 1996) en la que se define la «Especialidad farmacéutica genérica» (EFG) como «la especialidad con la misma forma farmacéutica e igual composición cualitativa y cuantitativa en sustancias medicinales que otra especialidad de referencia, cuyo perfil de eficacia y seguridad esté suficientemente establecido por su continuado uso clínico». La «EFG» debe «demostrar la equivalencia terapéutica con la especialidad de referencia mediante los correspondientes estudios de bioequivalencia». Los criterios básicos aplicados en la evaluación de la calidad, la seguridad y la eficacia de los genéricos son los establecidos por la Ley del Medicamento y su mencionada modificación, desarrollados por el Real Decreto 767/932, por el que se regula la evaluación, autorización y registro, y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente, que fue modificado por el Real Decreto 2000/953. Junto a esta normativa legal, los aspectos técnicos son los marcados por la directriz europea sobre «estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia» publicada por el Comité de Especialidades Farmacéuticas de la Unión Europea en el año 1991 y actualmente en proceso de revisión, y por las circulares 3/974 y 24/975 de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios (DGF y PS).

Clasificación de las especialidades farmacéuticas que coexisten en el mercado español Tras la puesta en marcha de toda esta normativa, las especialidades farmacéuticas que coexisten en el mercado español podrían clasificarse en cuatro categorías: a) especialidad farmacéutica original (EFO); b) especialidad farmacéutica licenciada (EFL); c) «copia» o «especialidad esencialmente similar», y d) EFG. Veamos qué caracteriza a cada una de ellas:

Especialidad farmacéutica original Se trata de la especialidad que contiene una entidad química de investigación original desarrollada por el laboratorio fabricante o titular. Este desarrollo incluye los estudios que avalan su calidad, y los ensayos preclínicos y clínicos pertinentes en los que se demuestra la eficacia y la seguridad de la especialidad para las indicaciones clínicas y en las condiciones de uso autorizadas. Especialidad farmacéutica licenciada Es aquella especialidad igual a la especialidad original, comercializada por otra compañía farmacéutica con autorización expresa del investigador, que proporciona al licenciatario toda la información relativa al proceso de fabricación del producto (a menudo el innovador es también el fabricante para la licencia), así como la documentación de los ensayos preclínicos y clínicos realizados por el laboratorio propietario de la especialidad. De esta manera, el titular de la licencia asume la responsabilidad del medicamento en todos los aspectos de calidad, seguridad y eficacia.

Copia Entendemos por «copia» a la especialidad farmacéutica comercializada por un laboratorio farmacéutico, sin la cesión de derechos de comercialización que caracteriza a las EFL. Esto ha sido posible debido a la no existencia de patente de producto en España hasta fecha muy cercana (octubre de 1992). Las innovaciones y modificaciones que introdujo la Ley Española de Patentes de 20 de marzo de 1986 (Ley 11/86), respecto a la legislación anterior contenida en el Estatuto sobre Propiedad Industrial de 1930, cambiaron sustancialmente la regulación relativa a la protección de las invenciones con una especial incidencia en las patentes químicas y farmacéuticas. En las excepciones a la patentabilidad establecida por dicha ley (es decir, aquello que no puede ser objeto de patente), no se incluye la, hasta entonces tradicional, prohibición de patentar las invenciones de productos químicos y farmacéuticos. Sin embargo, mediante una disposición transitoria se estableció que no se podían patentar los productos químicos y farmacéuticos hasta el 7 de octubre de 1992. Por tanto, hasta esa fecha sólo eran legales las patentes de procedimiento de preparación del medicamento. En este contexto legal, un laboratorio farmacéutico ha podido fabricar cualquier medicamento protegido por una patente de procedimiento, siempre que el método de obtención de éste fuera sustancialmente distinto a la EFO, originándose así las llamadas especialidades «copia». En el proceso de registro de estas especialidades «copia», se le exigen al fabricante los datos que avalan su calidad. Sin embargo, dicho fabricante no está obligado a presentar evidencia directa de eficacia y seguridad (ensayos clínicos, fundamentalmente) de sus propias especialidades. Se asume que ésta proviene de los estudios realizados con las moléculas originales y, en muchos casos, sólo está avalada por la bibliografía existente. La normativa vigente desde el año 1993 (Real Decreto 767/93) alude a este tipo de especialidades como «esencialmente similares» a otras ya autorizadas, y establece que se ha de demostrar que el medicamento es intercambiable con el ya autorizado, manteniendo la misma eficacia y seguridad2. Por esta razón, desde ese año se ha exigido bioequivalencia (véase más adelante) a las «copias». Es por ello por lo que actualmente conviven en el mercado español «copias» con demostración de bioequivalencia y sin ella. Este importante aspecto técnico es imposible de distinguir a partir del nombre de la especialidad copia (ya sea denominación común o marca comercial), ya que la Ley del Medicamento permite para ellas ambas posibilidades.

Especialidad farmacéutica genérica Como se ha comentado, en España existen EFG desde principios de 1997. Desde entonces, nuestra legislación permite identificar mediante estas siglas a las especialidades que cumplen los requisitos que la definición de genérico implica (mismo principio activo, misma forma farmacéutica y misma dosis, así como bioequivalencia demostrada). En el proceso de su evaluación, autorización y registro, se aplica el procedimiento abreviado establecido en el Real Decreto 767/932, detallado para el caso de los genéricos mediante una circular de la DGF y PS3. La presentación de un expediente abreviado supone una gran ventaja en cuanto a la documentación clínica necesaria, pero en ningún caso supone una reducción en la información de la parte químico-farmacéutica, ya que el fabricante debe demostrar una calidad contrastada del producto, con especial hincapié en lo que se refiere a la obtención del principio activo, que debe documentarse mediante lo que se denomina «Drug Master File» o por la presentación de un certificado de conformidad con su monografía de la farmacopea europea6. Por el contrario, como se ha mencionado anteriormente, la eficacia y la seguridad de las EFG no se deben demostrar directamente (ensayos clínicos propios), sino de forma indirecta. Esto supone un ahorro muy importante, puesto que la parte más cara del I + D de un producto es, precisamente, la que corresponde a su desarrollo clínico. En nuestra normativa, dicha evidencia indirecta se obtiene gracias a la demostración de lo que se denomina «equivalencia terapéutica con la especialidad de referencia, mediante los correspondientes estudios de bioequivalencia». Para informar a prescriptores, dispensadores y usuarios de que se trata de un genérico, se debe indicar convenientemente en la ficha técnica, el prospecto y el material de acondicionamiento. Según la Ley del Medicamento, «la denominación de las EFG estará constituida por la denominación oficial española o, en su defecto, por la denominación común internacional o científica, acompañada del nombre o marca del titular o fabricante». «Se identificarán por llevar la sigla EFG en el envase y etiquetado general.»

Condiciones que deben reunir las EFG para ser autorizadas La primera es que la EFG debe estar formulada con la misma composición cualitativa y cuantitativa en principio activo, y con la misma forma farmacéutica que una EFO de referencia autorizada en España a partir de un expediente completo y que, por tanto, contenga los datos experimentales originales preclínicos y clínicos. La segunda es que el medicamento contenido en dicha especialidad de referencia debe tener un perfil de eficacia y seguridad bien establecido por su continuado uso clínico. En general, esta condición se entenderá cumplida por haber transcurrido 10 años desde que fue autorizada en España la EFO de referencia, o por estar autorizada como EFG en un país de la Unión Europea que acepte la patente de producto. La tercera condición es que el principio activo de la especialidad en cuestión no debe estar incluido en una relación de principios activos que no pueden formularse como EFG. En dicha lista, definida por el Ministerio de Sanidad y Consumo, se incluyen principios activos con un estrecho margen terapéutico o con unas características específicas de biodisponibilidad que hacen que no sea aconsejable su sustitución en un paciente concreto.

La demostración de bioequivalencia con el medicamento de referencia Para que una especialidad sea considerada EFG debe demostrar que es terapéuticamente equivalente a la EFO, mediante estudios de bioequivalencia en los que se comparan sus respectivas biodisponibilidades (tanto en velocidad como en magnitud) tras la administración de ambas formulaciones a la misma dosis molar. Los estudios de bioequivalencia se acostumbran a realizar con un número de voluntarios sanos que varía, en función de la variabilidad de los parámetros estudiados, entre 12 y 36 individuos. Generalmente, se llevan a cabo en dosis única pero, en determinados casos, se requieren datos tras la administración de dosis repetidas. En dichos estudios, se calculan los parámetros farmacocinéticos más relevantes: área bajo la curva (AUC), Cmáx, tmáx, etc. El objetivo es demostrar que el intervalo de confianza al 90% de los distintos parámetros analizados de las dos especialidades se encuentra dentro de un intervalo de aceptación predeterminado (generalmente ± 20%). Éste es el aspecto clave de todo el proceso. Si se demuestra que las dos especialidades son bioequivalentes, se establece la intercambiabilidad de ambos productos (el de referencia y el genérico) en el contexto de la práctica clínica. Esta garantía no está clara en el caso de las «copias», con las cuales (como hemos observado) se puede haber demostrado la bioequivalencia o no. Como las EFG poseen menos costes de I + D que las EFO, aquéllas pueden salir al mercado con un precio sustancialmente menor que éstas. Dado que se acepta que las EFO y las EFG son intercambiables en la práctica clínica, la presencia de EFG (genéricos) en el mercado permite la puesta en marcha de políticas de racionalización del uso de medicamentos, mediante, por ejemplo, la incentivación de la prescripción utilizando la denominación común internacional, y, a su vez, posibilita la puesta en marcha de políticas de reducción de costes (véase más adelante).

Condiciones que debe cumplir el medicamento de referencia con el que se compara la EFG En un ensayo de bioequivalencia, el medicamento de referencia ha de estar autorizado en España, y debe estar o haber estado comercializado en nuestro país. Si la formulación utilizada en el ensayo no es la española, sino una europea o norteamericana de la misma compañía o sus filiales, ha de demostrarse que su composición cualitativa y cuantitativa es equiparable a la española y que ambas poseen los mismos perfiles de disolución in vitro. El medicamento de referencia (EFO) ha de ser el de la compañía investigadora de la molécula original (innovador). En caso de que haya dudas sobre cualitativa es el innovador en nuestro país, se considerará como fármaco de referencia al líder de ventas en nuestro mercado. Finalmente, se acepta como referencia válida una formulación que, habiendo sido autorizada en España, haya sido posteriormente reformulada y por tanto sustituida, siempre que esta variación no haya requerido ensayo de bioequivalencia o, en caso de haberlo requerido, no haya modificado el perfil de impurezas, ni haya supuesto un cambio de biodisponibilidad, ni haya afectado a la posología autorizada para la especialidad. Con este criterio, se pretende evitar que mediante reformulaciones por parte de los innovadores se impida la aparición de genéricos en el mercado.

Hacia una política de incentivación del uso de genéricos La introducción de los genéricos (EFG) por sí sola no parece una condición suficiente para modificar sustancialmente los hábitos de prescripción de nuestros profesionales. Se requiere una política de incentivación de su uso en todos los ámbitos de la práctica clínica. Dicha política, entre otras medidas, permitiría el replantear la cuantía del pago de cada medicamento no genérico a partir de un precio de referencia, precisamente un precio que podría fijarse teniendo en cuenta el del genérico correspondiente, cuando éste existiera. Esta medida permitiría al sistema público financiar íntegramente el producto genérico o el del precio de referencia. Todo coste adicional (p. ej., el de las otras marcas) podría correr a cargo del asegurado. Esta posibilidad fue introducida por la ley 13/96 al modificar la Ley del Medicamento. La normativa legal vigente permite la conversión de especialidades «copia» presentes en el mercado en EFG, tras la comprobación de que cumplen todos los requisitos exigibles para la obtención del distintivo EFG. Este procedimiento es muy deseable para clarificar a prescriptores, dispensadores y usuarios el confuso panorama actual, al identificar de forma inequívoca las especialidades que cumplen el requisito de intercambiabilidad.
Bibliografía
1
Modificación introducida por la Ley 13/1996 de Medidas Fiscales, Administrativas y de Orden Social. BOE n.o 315, de 31 de diciembre de 1996.
2
de 21 de mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente. BOE n.o 157, de 2 de julio de 1993.
3
de 7 de diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente.
4
Procedimiento de tramitación de solicitudes de especialidades farmacéuticas genéricas.
5
Inclusión de las siglas EFG y para obtener la condición de especialidad farmacéutica genérica.
6
Note for guidance. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. En: The rules governing medicinal products in the European Union (Vol. III). Guidelines on the quality, safety and efficacy of medicinal products for human use in the European Union (3C615A), 1998