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© Thomson Reuters, Journal Citation Reports, 2016

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Med Clin 2005;125:382-8 - DOI: 10.1157/13079179
Grupos sanguíneos y enfermedad
Blood groups and disease
Ángel José González-Ordóñeza
a Servicio de Hematolog��a. Hospital San Agust��n. Avil��s. Asturias. Espa��a.
Resumen
The erythrocyte membrane was used as general model for the plasma membrane knowledge. Some of their structures are antigens from blood group systems being characterized at molecular and functional level as specific receptors, transporters or enzymes, even receptors for infectious agents. Plasmodium vivax malarial parasites require the Duffy blood group glycoprotein to penetrate into human red blood cells and the main antigen of P system (P1) is also the Parvovirus B19 receptor. Furthermore, these substances have an effect on several tissues, plasma and secretions involving pathogenic relationships. Certain aggressive Escherichia coli strains require the P1 antigen to attach to the urothelial cells, the Lewis(b) antigen is the gastric receptor for H. pylori, the anti-B from O or A individuals might protect them against the sepsis produced by E. coli, the Lewis group determines the CA-19.9 serum levels or the protective effect of breast milk. However, the most important effect could be the plasma hypocoagulability observed among the O blood group population (with lower factor VIII levels) in association with a reduced prevalence of thromboembolic diseases.
Palabras clave
Diversidad genética, Polimorfismos, Grupo sanguíneo, Trombosis, Antígeno, Factor VIII, Eritrocito
Keywords
Genetic diversity, Polymorphisms, Blood group, Thrombosis, Antigen, Factor VIII, Erythrocyte

Los estudios bioquímicos están revelando que los diversos antígenos de los sistemas de grupos sanguíneos eritrocitarios son sólo la expresión inmunológica del polimorfismo mostrado por numerosas estructuras ­a menudo funcionalmente activas­ de su membrana. Indudablemente, estas estructuras no deben estar presentes para limitar las posibilidades de supervivencia de nuestros pacientes con hemorragia ni para complicar el trabajo en las unidades de hemoterapia, sino que deben responder a la necesidad de los hematíes de poseer transportadores específicos, receptores y enzimas, que les permitan desarrollar sus funciones de intercambio con el medio (a través de su membrana). Los genes responsables de codificar estas estructuras siguen las leyes del azar y la necesidad. Experimentan variaciones puntuales aleatorias (en escalas temporales difíciles de imaginar) que posteriormente la presión selectiva se encargará de modular en su difusión: si la variación genética aporta alguna ventaja significativa para la adaptación o supervivencia, se verá favorecida y tenderá a generalizarse a través de la herencia y, en caso contrario, retrocederá hasta desaparecer. Los cambios que resulten neutrales (sin ventajas o desventajas aparentes en el actual nicho ecológico) se mantendrán en una tasa baja, aunque pueden considerarse auténticas reservas de biodiversidad (podrían permitir afrontar con éxito las variaciones futuras del medio).

Así, consideramos que los sistemas de grupos eritrocitarios deben tener algún tipo de función o utilidad biológica no siempre bien conocida en el presente. Estos conceptos también nos están insinuando que, dentro de la variabilidad de cada sistema de grupos sanguíneos, las frecuencias antigénicas observadas ­en un determinado momento­ podrían ser proporcionales al «éxito adaptativo» que el correspondiente antígeno otorga a sus portadores (en ese nicho). En cualquier caso, el conocimiento molecular de las membranas está impulsando el avance de numerosas aplicaciones a la fisiología y a la patología, tanto animal como humana1, y ha servido además, en el caso del glóbulo rojo, como un auténtico modelo para el estudio de la membrana plasmática.

El conocimiento serológico/inmunológico de estos sistemas de grupos sanguíneos eritrocitarios es antiguo (supera el siglo en el caso de Landsteiner y el sistema ABO). Sin embargo, su conocimiento molecular es bastante más reciente, especialmente en sus aspectos genéticos (en poco más de 20 años se han identificado los genes que codifican para 28 de los 29 sistemas de grupos eritrocitarios).

El comité específico de la Sociedad Internacional de Transfusión Sanguínea (ISBT) reconoce actualmente 278 antígenos en la superficie eritrocitaria (los 240 mejor sistematizados están incluidos en los 29 sistemas de grupos sanguíneos)2. Muchas de las referencias publicadas acerca de la asociación estadística entre grupo eritrocitario y enfermedad no han podido ser confirmadas por grupos diferentes de investigadores, por lo que su validez científica podría ser limitada. Pues bien, para revisar las conexiones fisiopatológicas contrastadas de los principales grupos sanguíneos, seguiremos la ordenación propuesta por la ISBT (basada en la cronología de su descubrimiento).

ISBT-1. Grupo sanguíneo ABO

El primero en ser descubierto y también, sin duda, el más importante desde el punto de vista inmunohematológico. Fue descrito en 1900 por Karl Landsteiner, tras observar los patrones de aglutinación (o tolerancia) que aparecían al combinar las muestras de sangre obtenidas de sus colegas/discípulos. Sus antígenos fueron inicialmente conocidos de manera indirecta, desde un punto de vista serológico o inmunológico. Su posterior conocimiento molecular retó durante mucho tiempo a bioquímicos y genetistas, dado que su estructura era sacárida, es decir, no proteica. Si ciertamente los genes codificaban fundamentalmente proteínas y los genes deberían portar la diversidad observada, ¿cuál era la explicación para la indiscutible variabilidad de grupos sanguíneos que, como el ABO, pero también el Hh, el Lewis o el P, se componían de cadenas de carbohidratos? La respuesta integradora debió esperar hasta 1974 cuando Watkins confirmó la hipótesis de las glucosiltransferasas: unas enzimas (es decir, proteínas codificadas por genes) serían las encargadas de añadir eslabones de azúcares específicos a estas cadenas situadas en la cara exterior de la membrana3.

Dos transferasas, cuyos genes se sitúan en 9q34.2, producen las dos especificidades características de este sistema (fig. 1):

Fig. 1. Ejemplo de grupo sanguíneo de naturaleza hidrocarbonada. Representación esquemática de los componentes del grupo sanguíneo ABO (ABH).

­ *3GalNacT. Galactosaminil-N-acetiltransferasa (354 aa): especificidad A.

­ *3GalT. Galactosiltransferasa (354 aa): especificidad B.

La mutación de un solo nucleótido en el gen A (secuencia consensus A1), desplaza el marco de transcripción creando una parada prematura (stop-codon) con una transferasa truncada (117 aa) que es inactiva, lo que produce muchos de los casos de grupo O (alelo O1)2.

Sus 6 combinaciones producen los 4 grandes fenotipos ABO según el azúcar terminal inmunodominante (ya que serológicamente no podemos diferenciar los genotipos):

­ Combinación de alelos AA/AO: grupo A.

­ Combinación de alelos BB/BO: grupo B.

­ Combinación de alelos AB: grupo AB.

­ Combinación de alelos OO: grupo O.

El alelo minoritario A2 se origina por otra mutación puntual que produce una transferasa algo más larga (375 aa) pero menos activa (con un menor número de determinantes antigénicos por célula)2.

Este sistema de antígenos aparece ya ­prácticamente idéntico­ en primates superiores (chimpancé, gorila y orangután). Sus sacáridos también abundan en diversos líquidos orgánicos (especialmente en el fenotipo secretor) y en otros tejidos, y afecta no sólo a la compatibilidad transfusional sino también a la de los trasplantes, comportándose como auténticos histoantígenos.

Dada la abundancia de estas cadenas de azúcares en bacterias y helmintos, los lactantes se verán expuestos (a través del tubo digestivo) en los primeros meses de vida, de modo que el suero/plasma de todos los individuos tiene la aglutinina complementaria frente a los antígenos ausentes de la membrana de sus hematíes en una forma que llamamos natural (es decir, sin aparente inmunización). Las aglutininas naturales desarrollarían así funciones defensivas de forma que los sujetos del grupo O (que disponen de ambas, anti-A y anti-B) disfrutarían de mayor protección frente a infecciones y parasitaciones, dada la reactividad cruzada por coincidencia de sacáridos. Dada la similitud entre los sacáridos de membrana de Escherichia coli y los azúcares del grupo B, no sorprenden las investigaciones que sugieran la predisposición a sufrir infecciones de las vías urinarias en los sujetos carentes de anti-B (grupos B4 y B/AB5), ni la protección de los individuos de grupo A frente a la sepsis por este microorganismo6. Otro fenómeno relacionado de gran interés hemoterápico (por la discrepancia de grupo sérico-hemático que origina) es el llamado «B adquirido» de sujetos A1 con carcinomas colorrectales o sepsis por gérmenes gramnegativos ante la difusión de sustancias de grupo B7. Con los micoplasmas ocurriría un fenómeno similar al observado con E. coli.

Sin embargo, en áreas endémicas para Vibrio cholerae se describió el fenómeno inverso en relación con la protección frente al cólera (ésta podría ser una de las explicaciones para la alta prevalencia de grupo sanguíneo B en razas procedentes de la India)8.

De hecho, las aglutininas naturales ABO (conjuntamente con el carácter secretor y el grupo P) mantienen conexiones con el sistema defensivo del organismo. En la raza caucásica parecen haber títulos superiores de anti-A que de anti-B (contrariamente a lo observado en la población africana y otras poblaciones indígenas). Además, en general, los títulos de aglutininas naturales son superiores en poblaciones indígenas, lo que guardaría relación con el mayor grado de inmunización infecciosa que soportan. Como contrapartida, desarrollarían formas de enfermedad hemolítica neonatal por anti-A o anti-B más frecuentes9 y quizá más graves10 o una mayor tasa de abortos en caso de incompatibilidad maternofetal ABO.

Algunos patógenos infecciosos del tubo digestivo y vías urinarias podrían precisar sacáridos del grupo ABO o Lewis para su anclaje, aunque los trabajos clínicos no siempre confirman estos hallazgos experimentales. Se publicó que en el grupo O habría más infección por Helicobacter pylori y que esto estaría en consonancia con la descrita prevalencia superior de gastritis y ulcus péptico (relación de prevalencias próxima a 1,35)11. El fenómeno sería debido a la tendencia de H. pylori a efectuar su anclaje sobre azúcares de grupo, fucosilados de modo que la fijación resultaría más eficiente12 en los sujetos O-Leb que en los A-Leb, B-Leb y que en los Lea. Sin embargo, esta relación no siempre ha obtenido confirmación clínica dada la influencia de numerosos factores13-15.

Se ha sugerido la relación del grupo A con Le(a+b­) y carácter no secretor con el esófago de Barret y adenocarcinoma del esófago16. En la literatura médica antigua también se había relacionado al grupo A con una mayor tendencia a presentar cáncer gástrico, colorrectal y de cérvix uterino11 (aunque la relación sería 1,1-1,3 y aún persiste una cierta controversia). Todo ello sería debido a que algunos tumores de individuos O/B desarrollan neoantígenos similares al grupo A que sufrirían el ataque inmunológico de la correspondiente aglutinina anti-A.

También se han descrito diversos tumores que presentan una pérdida de los azúcares de grupo (A o B) en sus células, lo que les confiere mayor motilidad, invasividad y agresividad clínica, pero esto no afecta al grupo eritrocitario salvo en lo referido a los síndromes mielodisplásicos o las leucemias (en estas hemopatías malignas de tipo mieloide el fenómeno puede ser bastante prevalente si empleamos técnicas sensibles)17.

Pero sin duda, la mayor influencia del grupo sanguíneo ABO en las enfermedades humanas se relaciona con el mayor riesgo tromboembólico de los individuos no O debido a sus concentraciones de factor von Willebrand (FvW) y a sus actividades de factor VIII coagulante (FVIIIc) en plasma (hasta un 30% superiores). Dado que el FvW es el transportador del FVIIIc, ambos tienden a seguir una evolución paralela que oculta la aportación de cada uno, pero en cualquier caso parecen ejercer la totalidad de la influencia del grupo ABO en el riesgo tromboembólico.

Conocemos la relación entre el grupo ABO y el FVIII desde 196518 y hace más de 30 años que se describió el riesgo superior de trombosis en sujetos no O19, el cual se ha confirmado en diversos estudios; incluso se ha observado una mayor tendencia a experimentar infartos mortales que no mortales en los sujetos AB20 (el mayor riesgo de los sujetos AB se debería a la ausencia de alelos O y ocurre también en los AA y BB cuando se comparan con los AO y BO).

La relación entre FvW/FVIIIc y enfermedad tromboembólica ya se conocía indirectamente, dado que estos problemas son excepcionales en pacientes hemofílicos o enfermos graves de von Willebrand grave. En 1995 algunos investigadores de Leiden atribuyeron un riesgo de tromboembolia venosa (TEV) 4,8 veces mayor a los sujetos con FVIIIc superior al 150% frente a los que no llegan al 100%21. No es tan alto el riesgo atribuible al grupo (dado que los sujetos O pueden presentar en torno al 90% y los no O al 120%), que oscila entre 1,7 y 2 veces más22.

Parece que la protección que brinda el grupo O puede llegar a anular específicamente alguna de las clásicas trombofilias como el factor V Leiden22, ya que tienen el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) algo más largo23,24 y probablemente un menor grado de resistencia a la proteína C activa.

Lo cierto es que los valores de FVIIIc y de su transportador (FvW) muestran una alta heredabilidad25, que además parece independiente de las variaciones identificadas en sus respectivos genes; se relaciona con el locus del grupo ABO24,26 y, probablemente, con los de otros genes proinflamatorios pendientes de determinar.

El polimorfismo ABO parece afectar a la tasa de síntesis endotelial del FvW y, especialmente, a la vida media del complejo FvW/FVIIIc27. El grupo sanguíneo O puede acortar incluso la vida media de los concentrados comerciales de factor VIII infundidos a pacientes con hemofilia debido a la presencia de determinantes antigénicos de grupo ABO, lo que tendría implicaciones terapéuticas27.

Igualmente, se demostró un riesgo superior de recurrencias tromboembólicas en individuos de grupos no O28. También se relacionó la pertenencia a un grupo no O con mayor riesgo de ictus isquémico, mientras que los sujetos de grupo O tendrían más hemorragias cerebrales29. De forma paralela, podría haber un mayor riesgo hemorrágico en el grupo O en caso de sufrir una lesión digestiva potencialmente sangrante (ulcus péptico o neoplasia)30.

ISBT-2. Grupo sanguíneo MNS

Fue descrito serológicamente en 1927 por Landsteiner y Levine (en experimentos en los que inmunizaban conejos frente a hematíes humanos). Hoy sabemos que sus antígenos representan los productos de los genes GYPA y GYPB (situados en 4q28.2-q31.1) que codifican para glucoforina A (M/N) y glucoforina B (S/s), respectivamente.

Así, la forma predominante de glucoforina A sería el antígeno M y una variación puntual (Ser1 * Leu o Gly5 * Glu) da lugar a al antígeno N. Igualmente, la glucoforina B puede presentarse como antígeno S o como antígeno s según su aminoácido 29 (Met29 * Thr, respectivamente)2 (fig. 2). Múltiples variantes moleculares (mutaciones y deleciones) producen más de 40 antígenos infrecuentes (M1, M2, Ma, Mg, N2, S2).

Fig. 2. Ejemplo de grupo sanguíneo de naturaleza proteica. Cada proteína puede expresar polimorfismos que representan dierencias antigénicas. Gly: glicina; Glu: glutamato; Ser: serina; Leu: leucina; Met: metionina; Thr: treonina.

La glucoforina A es una proteína integral extensamente representada en la membrana que evita la agregación eritrocitaria en la circulación (con 106 copias por hematíe contribuye a la glucocalix y funciona como chaperona de la proteína del canal de aniones)31. Sin embargo, no se conoce el papel fisiológico de la glucoforina B, que no resulta obvio, dado que su fenotipo nulo (S-s-U-/S-s-Uw+) no asocia ninguna anomalía hematológica clara.

Su relación con las enfermedades no está bien acreditada dado que las descripciones realizadas no han sido suficientemente contrastadas por grupos diferentes de investigadores; así, se atribuye al fenotipo NS cierta protección frente a la bronquitis crónica en fumadores moderados32. Igualmente, resta por confirmar el papel del sistema MNS en la hipertensión arterial.

ISBT-3. Grupo sanguíneo P

Fue descrito también serológicamente por Landsteiner y Levine en los mismos experimentos (1927). Sin embargo, el conocimiento de su bioquímica y genética están resultando de mayor complejidad33. Actualmente se relaciona, en gran medida, con el producto del gen P1 situado en 22q11.2-ter, codificando para una galactosiltransferasa que añade galactosa sobre una cadena precursora de azúcares (conocida como paraglobósido) y ceramida (un precursor de lípidos abundante en las membranas plasmáticas)33. Su principal forma molecular determina el antígeno P1 en la membrana eritrocitaria, coexistiendo con P y Pk. Por el contrario, en los sujetos P2 (un 20% de blancos y un 6% de negros) como no aparece la forma P1 (disponen sólo de P y Pk) se desarrolla un anticuerpo anti-P1 con gran frecuencia (de forma prácticamente natural).

Aunque los portadores excepcionales de su fenotipo nulo (P1-P-Pk­ o Tja­) no tienen asociada ninguna anomalía hematológica clara, destacan por la aparición de un anticuerpo hemolizante de alta peligrosidad hemoterápica (anti-Tja) causante también de abortos de repetición34. Esta situación podría ser menos excepcional en los grupos de población Amish.

Debido al parecido estructural con la cubierta de algunos virus y espiroquetas, ciertas infecciones (especialmente las viriasis en los niños y la sífilis en los adultos) cursan (por reacción cruzada) con la aparición de un auto-anti-P con características de «hemolisina bifásica» (por su afinidad térmica en el laboratorio, denominada también de Donath-Landsteiner), que produce el cuadro clínico de hemoglobinuria paroxística a frigore35.

Ciertas cepas (altamente patógenas/nefritógenas) de la bacteria E. coli sólo pueden fijarse a las células epiteliales del tracto urinario si presentan antígeno P136,37. Se han descrito infecciones urinarias más agresivas y prolongadas en sujetos P1 que en P24. Este antígeno P1 sirve también de receptor eritrocitario para el parvovirus B19 de forma que los individuos negativos para P1 resultan resistentes a esta infección (mantienen una eritropoyesis normal incluso en plena viremia36,38).

ISBT-4. Grupo sanguíneo Rh

Fue descrito por Landsteiner y Wiener en experimentos con el macaco Rhesus y por Levine en pacientes entre 1939 y 1940. Es el sistema de mayor importancia clínica y transfusional tras el ABO, con aparición frecuente de enfermedad hemolítica neonatal (por anti-D) y el de mayor complejidad. Depende de la expresión de 2 genes, RHD y RHCE (situados en 1p36.13-p34.3, que codifican para las proteínas CD240D y CD240CE, respectivamente). La presencia del antígeno RhD define a los sujetos D+ (Rh+) y su ausencia (por deleción del gen RHD) a los D­ (Rh­), mientras que 2 lugares polimórficos de la proteína CE dan lugar a los 4 posibles antígenos (C, E, c, e): la variación Ser103 * Pro determina el cambio C * c y Pro226 * Ala, el cambio E * e2,39.

La herencia transmite los alelos de ambos genes unidos, formando un haplotipo en el que se producen frecuentes pérdidas de material o intercambios de exones, lo que conforma un sistema de elevadísima complejidad (con más de 45 antígenos, D débiles y D parciales)39.

Su importancia hemoterápica radica en la frecuencia con que puede originar reacciones transfusionales hemolíticas (incluso mortales) y en la gravedad de muchas formas de isoinmunización Rh maternofetal con enfermedad hemolítica del recién nacido. Asimismo, suele ser una especificidad anti-Rh global la que se obtiene del suero (o se eluye de los hematíes sensibilizados) en caso de la anemia hemolítica autoinmune (AHAI) caliente.

Se supone que se trata de proteínas estructurales de membrana dado que el raro fenotipo Rh null (debido generalmente a la ausencia de un precursor RHAG) origina anomalías morfológicas eritrocitarias (estomatocitosis) con anemia hemolítica1,2.

ISBT-5. Grupo sanguíneo Lutheran

En 1945 Callender describe el primer anti-Lua en un receptor de hemoderivados llamado Lutheran. Los antígenos de este sistema dependen de la expresión del gen LU (situado en 19q13.2), que codifican para la glucoproteína Lutheran (de la que se conocen 19 formas antigénicas diferentes); los 2 antígenos principales, denominados Lua o Lub, dependen también de un único polimorfismo localizado en el aminoácido 77 (His * Arg)2,40.

Las formas moleculares de la proteína Lutheran representan las variantes de un tipo de molécula de adhesión (basal cell adhesion molecule, B-CAM/LU) que reacciona con la laminina vascular2.

Aunque los raros individuos Lu (a-b­) suelen cursar con abundancia de hematíes espiculados (acantocitosis), el origen del trastorno pocas veces se localiza en el locus LU sino que se debe a la presencia de un gen inhibidor dominante, independiente: In(LU)41.

Parece que tienen importancia clínica en la anemia falciforme donde se ha probado su sobreexpresión (que podría agravar las crisis vasooclusivas)1,42.

ISBT-6. Grupo sanguíneo Kell

Este importante sistema (el segundo en inmunogenicidad tras el Rh) fue descrito por Coombs poco tiempo después (1946) a partir del hallazgo de un anti-Kell causante de EHRN. Hoy sabemos que depende de la expresión del gen KEL (situado en 7q33) codificando para la glucoproteína Kell de 732 aminoácidos2 (incluye 24 antígenos diferentes, como K1, KEL2 o Celano, KEL3 o Kpa, KEL4 o Kpb). Funciona como metaloproteasa con capacidad para activar endotelinas (como ET3) pero su ausencia (Kell nulo o Ko) no lleva asociada patología.

Sin embargo, debemos mencionar el llamado fenotipo McLeod K-Kx- (forma grave de Kell nulo en el que no hay ninguna variante de antígenos Kell por ausencia de un precursor codificado desde el cromosoma X, llamado Kx, que constituye un auténtico sistema: ISBT-19)1,2. Afecta sólo a varones que sufren anemia hemolítica (moderada), que cursa también con acantocitosis43 (como se debe a una deleción más o menos extensa del cromosoma X, puede cursar también con distrofia muscular tipo Duchene [neuroacantocitosis44] y/o enfermedad granulomatosa crónica).

ISBT-7. Grupo sanguíneo Lewis

El primer anticuerpo de este sistema (anti-Lea) fue descrito también en 1946. Hoy conocemos que depende del gen FUT3 (situado en 19p13.3), que codifica para una fucosiltransferasa de 361 aminoácidos, cuya actividad se relaciona con el carbohidrato que sirve de sustrato para el grupo ABO(H)2; este gen transforma la sustancia H en sustancia Lea pero los individuos secretores (Se/Se o Se/se) la transforman de nuevo en Leb (incluye 6 antígenos diferentes).

Singularmente, es un sistema de antígenos solubles (sintetizados en el tubo digestivo, abundantes en el plasma y las secreciones) que secundariamente se incorporan a los hematíes por adsorción, motivo por el que los hematíes de los neonatos son transitoriamente de fenotipo Le (a-b-). Esto también explicaría los cambios de fenotipo que pueden aparecer en caso de tumores y gestación.

Los isómeros de Lea y Leb (Lex y Ley, respectivamente) son producidos por diferentes fucosiltransferasas homólogas (FUT4, FUT6, FUT7 y FUT9); resultan relevantes por controlar la migración celular durante la embriogénesis pero su mayor interés depende de su capacidad para regresar como neoantígenos en los tejidos malignizados (de donde deriva su uso como marcadores tumorales).

Junto con los sistemas ABH y secretor, puede influir sobre determinados procesos:

­ La actividad de fosfatasa alcalina intestinal.

­ La composición en oligosacáridos de la leche materna con distinto grado de protección frente a las diarreas del lactante: las madres Le (a-b­) generan la máxima protección45.

­ Diversos aspectos de la función inmune (mencionados al tratar el grupo ABO).

­ La concentración de algunos marcadores tumorales de la serie CA. La presencia de sialil-Le(a) o sialil-Le(x) (considerados auténticos marcadores tumorales CA19-9 que funcionan como ligandos de selectinas) facilitarían las interacciones con el endotelio de órganos distantes requeridos por el proceso metastásico36, lo que proporciona un mal pronóstico a diversos cánceres. Pero lo realmente interesante (ciñéndonos al grupo eritrocitario) es que influya de forma tan notable en la concentración de estos marcadores tumorales; así, los valores límite entre normalidad y anormalidad del marcador CA19-9 (útil en el manejo del cáncer de páncreas) dependen también de los genotipos Lewis y secretor46.

­ El riesgo tromboembólico debido a la interacción fenotípica con el gen Se. Los sujetos de grupo Leb tendrían (como los no O) un nivel superior de FvW y FVIIIc con mayor riesgo de tromboembolia, aunque la responsabilidad se imputa al gen Se47.

Se estableció experimentalmente que Leb era el receptor de H. pylori en la mucosa gástrica (en secretores)48.

La ausencia del gen FUT3, auténtico fenotipo nulo * Le (a-b­) es frecuente (presente en el 5% de los adultos caucásicos) y no produce enfermedad, aunque si estos sujetos son trasplantados, sus injertos podrían experimentar supervivencias inferiores.

ISBT-8. Grupo sanguíneo Duffy

Este sistema fue descrito serológicamente en 1950, al encontrarse el primer anti-Fya en el suero de un hemofílico multitransfundido (al año siguiente se describe el primer anti-Fyb en el suero de una multípara). Hoy conocemos que depende del gen DARC (Duffy antigen/receptor for chemokines en 1q22-q23), que codifica para una glucoproteína Duffy de 338 aminoácidos (CD234) que funciona como un receptor de quimiocinas (se ha especulado que podría funcionar como un sumidero para el exceso de quimiocinas circulantes)2. Sus 2 alelos más comunes en individuos de raza caucásica (Fya/Fyb) suponen otro polimorfismo: se diferencian en el aminoácido 42 (glicina/aspártico, respectivamente).

Plasmodium vivax, causante de malaria, requiere necesariamente este receptor para penetrar en el interior del hematíe y desarrollar su fase intracelular del ciclo vital. Una mutación puntual que bloqueó el promotor del gen habría dejado sin expresión Duffy eritrocitaria a algunos individuos negros del África occidental hace miles de años y hoy se aproximan al 100%, dada la presión selectiva que ha causado la enfermedad. Estos sujetos ­Fya-Fyb­ están completamente protegidos frente a esta forma de malaria, por lo que P. vivax prácticamente ha desaparecido de estas zonas1,2. Se da el fenómeno curioso de que estos individuos sí que expresan proteína Duffy en otros tejidos49.

Pero la lucha por la vida supone un cambio y adaptación constantes y afecta a todas las especies, de modo qtrada al hematíe como glucoforinas A, B, C y D, entre otras) perpetúa la epidemia; así, con más de un millón de niños muertos que P. falciparum produce cada año, está comenzando a afectar a otros sistemas de grupos sanguíneos (como el Gerbich) en áreas endémicas y se relaciona con la abundancia y la alta prevalencia de hemoglobinopatías (drepanocitosis y talasemias entre otras) de estas zonas (estas anomalías suponen una ventaja adaptativa, ya que permiten bloquear el ciclo eritrocitario del parásito)49.

ISBT-9. Grupo sanguíneo Kidd

Este sistema fue descrito en 1951 a partir de un anticuerpo circulante en una gestante sensibilizada (Mrs. Kidd). Depende del gen UT1 (urea transporter, situado en 18q11-q12), que codifica para una glucoproteína Kidd de 389 aminoácidos que funciona como transportador de urea2. Sus 2 antígenos más comunes (Jka y Jkb) suponen también un polimorfismo que afecta al aminoácido 280.

Aunque los sujetos con fenotipo nulo Jka-Jkb­ sufren un ligero defecto en el transporte de agua y urea, no están clínicamente enfermos; destacan por su posibilidad de desarrollar un anticuerpo contra ambas especificidades simultáneamente, tras una gestación o una transfusión, denominado anti-Jk3. No se conoce bien el motivo de su abundancia en poblaciones asiáticas50.

ISBT-10. Grupo sanguíneo Diego

El primer anticuerpo (anti-Dia) fue descrito en Venezuela (1955), y causa también la enfermedad hemolítica del recien nacido. El correspondiente antígeno sería la denominada banda 3 o proteína del canal de aniones (AE1, o anion exchanger). Recibe ambos nombres pues desempeña ambas funciones (sus dominios intracitoplásmicos tendrían función estructural [banda 3] y sus dominios transmembrana serían el canal para el paso del Cl­ y el CO3H­).

Nuestros hematólogos no conocen este sistema tan bien como los anteriores, dado que no se encuentran con sus correspondientes anticuerpos anti-Diego(a) transfusionales o isoinmunes. El fenómeno se debe a que el 100% de los individuos de raza caucásica son Dia­, lo que reduce las oportunidades de inmunización (se considera un antígeno marcador de raza mongoloide y afecta al 20-30% de indígenas en Latinoamérica).

Es una proteína estructural muy abundante en la membrana, a la que aporta estabilidad por su interacción con la anquirina y la espectrina del citosqueleto eritrocitario51. Así, muchos casos de la conocida esferocitosis hereditaria (algunos con acidosis tubular renal) se deben a mutaciones de esta proteína (que involucra sus dominios intracitoplásmicos); sin embargo, no afectan a antígenos Diego. Su importancia estructural es tal que la ausencia total de banda 3 podría ser incompatible con la vida. Por otro lado, también se relaciona con la prevalencia de la malaria49.

Otros sistemas relevantes

ISBT-18. Grupo sanguíneo Hh

Debido a otra fucosiltransferasa (FUT1) aparece un residuo de fucosa como azúcar terminal inmunodominante en los sujetos con grupo sanguíneo O (sobre la que se añadirían los azúcares de grupo A o B en presencia de las transferasas específicas).

Su característica más destacada proviene de los sujetos homocigotos para su forma variante (hh), dado que carecen de grupo ABO (son los individuos con grupo Bombay equivalente a un ABO nulo) con importantes repercusiones transfusionales (al disponer de un anti-H natural junto al anti-A y anti-B, no pueden tampoco recibir sangre O). El fenotipo Bombay, descrito en esa ciudad en 1952, es relativamente abundante en la India (hasta 1/10.000) y no se asocia con ninguna enfermedad hematológica.

ISBT-27. Grupo sanguíneo I

Representa otro sacárido relacionado con el grupo ABO. En la mayoría de adultos la sustancia fetal denominada i se transforma en I52. La pérdida de la correspondiente transferasa produce un fenotipo I nulo, que en la población asiática se asocia con una catarata congénita. En hemoterapia su interés proviene de la frecuencia con que podemos observar autoanticuerpos anti-I fríos. En los casos de mayor potencia y amplitud térmica, éstos pueden fijar el complemento y producir una anemia hemolítica autoinmune fría (la llamada «enfermedad por crioaglutininas», frecuentemente asociada con linfomas). Los anticuerpos de especificidad anti-i se observan transitoriamente en algunas viriasis (mononucleosis infecciosa) y hemopatías malignas.

Grupo Secretor

El 80% de los individuos, como resultado del gen Se (combinaciones SeSe o Sese), expresan antígenos de grupo ABO(H) en sus secreciones epiteliales. Ello permite que aparezca el Leb sobre los eritrocitos si existe el correspondiente gen. Los sujetos homocigotos SeSe (es decir, algunos de los Leb+) tienen (como los no O) un valor más alto de FvW47,53, que podría incrementar los procesos tromboembólicos. También se afirmó que los sujetos no secretores tenían más infecciones urinarias5.

Conclusiones

Cuando los hemoterapeutas extendían el conocimiento de los sistemas de grupos sanguíneos (tras describir cientos de polimorfismos durante la segunda mitad del siglo xx) estaban únicamente interesados en desvelar la variabilidad genética que afectaba a la seguridad transfusional (y, eventualmente, a la compatibilidad maternofetal). Sin embargo, establecieron las bases para los minuciosos análisis (efectuados por bioquímicos y biólogos moleculares en las últimas décadas) que han hecho de la membrana eritrocitaria un auténtico modelo teórico de la membrana plasmática. Sus proteínas fueron sistematizadas como estructurales (o integrales) y funcionales (receptores, transportadores o enzimas), se clonaron sus genes y se relacionaron frecuentemente con alguno de los grupos sanguíneos conocidos. Sin embargo, hay también antígenos de grupo eritrocitario (ABO, Hh, Lewis, P y Secretor) constituidos por carbohidratos (con control genético indirecto a través de glucosiltransferasas presentes en el aparato de Golgi).

Al estudiar fenotipos nulos o silentes ­para algún antígeno relevante­ podemos deducir de la función perdida las actividades moleculares en que estaba implicado. El conocimiento de algunos receptores utilizados como puerta de entrada de patógenos al hematíe tiene también gran interés; así ocurre con la glucoproteína Duffy y P. vivax o el antígeno P1 y el parvovirus B19 (causante de crisis eritroblastopénicas).

Pero, sin duda, el principal interés patogénico proviene de la expresión extraeritrocitaria de los grupos sanguíneos (especialmente en el plasma, los epitelios o las secreciones). Así, algunas cepas agresivas de E. coli precisan antígeno P1 para anclarse en el epitelio urinario, y el antígeno Lewis(b) sería el receptor de H. pylori en la mucosa gástrica. Muchos individuos de grupos O y A podrían beneficiarse de su aglutinina natural anti-B en caso de bacteriemia por cepas de E. coli que muestren determinantes antigénicos similares al grupo sanguíneo B. De igual modo, los individuos O y B podrían beneficiarse de su aglutinina natural anti-A en caso de aparición y diseminación de tumores que desarrollan neoantígenos similares al grupo sanguíneo A. Además, el grupo sanguíneo Lewis condiciona los valores séricos de algunos marcadores tumorales de la serie CA (especialmente CA-19.9 relacionado con el páncreas) y el efecto protector de la leche materna. Sin embargo, la principal influencia sería la hipocoagulabilidad observada entre los individuos de grupo O (valores inferiores de factor VIII) claramente asociada con una menor prevalencia de enfermedades tromboembólicas.

Todo ello indica que las frecuencias relativas con que se distribuyen los antígenos de grupo sanguíneo, que observamos actualmente en la población, serían proporcionales al grado de ventaja adaptativa que han aportado y aportan a los individuos de nuestra especie.

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