x

¿Aún no está registrado?

Cree su cuenta. Regístrese en Elsevier y obtendrá: información relevante, máxima actualización y promociones exclusivas.

Registrarme ahora
Ayuda - - Regístrese - Teléfono 902 888 740
Buscar en

FI 2014

1,417
© Thomson Reuters, Journal Citation Reports, 2014

Indexada en:

Current Contents/Clinical Medicine, Journal Citation Reports, SCI-Expanded, Index Medicus/Medline, Excerpta Medica/EMBASE, IBECS, IME, MEDES, PASCAL, SCOPUS, SciVerse ScienceDirect

Índice SCImago

SCImago Journal & Country Rank
doi: 10.1016/j.medcli.2011.12.018

Factores clínicos y biomarcadores asociados a lesión vascular subclínica en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

Clinical factors and biomarkers associated with subclinical atherosclerosis in the human immunodeficiency virus infection

Sergio Serrano-Villar a, , Vicente Estrada a, Dulcenombre Gómez-Garre b, Mario Ávila a, Manuel Fuentes-Ferrer c, Clara Sánchez-Parra a, Talía Sainz d, María de Carranza a, Arturo Fernández-Cruz e

a Servicio de Medicina Interna III, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España
b Laboratorio de Biología Vascular, Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico San Carlos (IdISSC), Madrid, España
c Servicio de Medicina Preventiva, Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico San Carlos (IdISSC), Madrid, España
d Laboratorio de Inmunobiología, Instituto de Investigación Sanitaria, Hospital Gregorio Marañón, Madrid, España
e Servicio de Medicina Interna III, Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico San Carlos (IdISSC), Madrid, España

Artículo Relacionado

Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana como modelo de envejecimiento prematuro, perspectivas e implicaciones

Human immunodeficiency virus infection as a model of premature aging, perspectives and implications

Jorge Joven, Javier A. Menendez
Med Clin (Barc). 2012;139:249-51.

Palabras Clave

Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Aterosclerosis carotídea. Factores de riesgo cardiovascular. Marcadores clínicos.

Keywords

Human immunodeficiency virus infection. Carotid atherosclerosis. Cardiovascular risk factors. Clinical markers.

Resumen

Fundamento y objetivos

Los pacientes con VIH presentan aterosclerosis acelerada y la enfermedad cardiovascular es una de las principales causas de mortalidad de estos pacientes. Nuestro objetivo fue identificar biomarcadores y factores clínicos relacionados con la aterosclerosis carotídea en pacientes con VIH.

Pacientes y método

Estudio transversal en pacientes con VIH. Se determinó el grosor íntima-media carotídeo (GIMc) y diferentes biomarcadores séricos en 235 sujetos. Los pacientes con GIMc≥p75 y/o placa fueron diagnosticados de enfermedad vascular subclínica (EVS).

Resultados

Edad 46 (11) años. El GIMc medio fue 0,58 (0,13)mm. Sesenta y cinco (27,8%) pacientes presentaron EVS. En comparación con los pacientes sin EVS, estos mostraron mayor frecuencia de lipodistrofia (OR:2,7; IC95%:1,4-4,9) e inmunodepresión (OR:2,5; IC95%:1,1-5,8), mayor tiempo de diagnóstico del VIH (≥p50 [10 años], OR:1,4; IC95%:1,1-2,9), exposición a análogos de nucleósidos (≥p50 [132 meses], OR:3,2; IC95%:1,7-6) e inhibidores de proteasa (≥p50 [24 meses], OR:2,2; IC95%:1,1-3,6). Mostraron mayores niveles de diferentes biomarcadores séricos, destacando el NT-proBNP (≥p75 [72,6pg/ml], OR:2,0; IC95%:1,0-4,1) y el cociente albúmina/creatinina en orina (≥p50 [5mg/g], OR:3,8; IC95%:1,3-11). Tras el análisis multivariado, la EVS se relacionó con la edad (≥p50 [46 años], (OR:6,6; IC95%: 2,2-19,5; p=0,001), el tiempo de diagnóstico del VIH (≥p50 [10 años], OR:3,1; IC95%:1,0-11,0; p=0,044) y la inmunodepresión (OR:2,8, IC95%:1-8,3; p=0,048).

Conclusiones

En pacientes con VIH, la edad, el tiempo de evolución de la infección y la inmunodepresión se relacionan independientemente con la EVS. Los pacientes con EVS presentaron niveles aumentados de biomarcadores de daño vascular, destacando el cociente albúmina/creatinina en orina y el NT-proBNP.

Abstract

Background and objective

HIV-infected patients present accelerated cardiovascular disease (CVD) and CVD is among the most important causes of mortality in this population. We aimed to identify biomarkers and clinical factors associated with subclinical atherosclerosis in HIV-infected patients.

Patients and methods

Carotid intima-media thickness (cIMT) and cardiovascular biomarkers were measured in 235 HIV-infected patients. Individuals with a cIMT≥75th percentile or plaque were classified as having subclinical atherosclerosis and compared with patients without subclinical atherosclerosis.

Results

Age was 46 (11) years old. Mean cIMT was 0.58 (0.13)mm. Sixty-five (27.8%) patients had subclinical atherosclerosis. These subjects had more frequently lipodystrophy (OR:2.7; CI95%:1.4-4.9), immunosuppression (OR:2.5; CI95%:1.1-5.8), longer time to HIV diagnosis (≥p50 [10 years], OR:1.4; CI95%:1.1-2.9), longer exposure to nucleoside analogues (≥p50 [132 months], OR:3.2; CI95%:1.7-6) and to protease inhibitors (≥p50 [24 months], OR:2.2; CI95%:1.1-3.6). They also showed higher levels of several biomarkers such as NT-proBNP (≥p75 [72.6pg/ml], OR:2.0; CI95%:1-4.1) and albumin/creatinine urine ratio (≥p50 [5mg/g], OR:3.8; CI95%:1.3-11). After the multivariate analysis, subclinical atherosclerosis was associated with age (OR:6.6; CI95%:2.2-19.5; P=.001), a longer time to HIV diagnosis (OR:3.1; CI95%:1.0-11.0; P=.044) and immunosuppression (OR:2.8; CI95%:1-8.3; P=.048).

Conclusions

Among HIV-infected patients, time to HIV diagnosis and immunosuppression were independently associated with subclinical atherosclerosis. Patients with subclinical atherosclerosis showed increased levels of vascular damage biomarkers, especially albumin/creatinine urine ratio and NT-proBNP.

Artículo

Introducción

La supervivencia de los pacientes infectados por el VIH ha mejorado drásticamente desde la introducción en 1996 del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA). Si bien la mortalidad debida al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) ha disminuido, se ha observado un aumento relativo de la mortalidad asociada a enfermedades no definitorias de sida1. Se ha comprobado un aumento de casi el doble en la incidencia de infarto de miocardio respecto a población no infectada tras ajustar por factores de riesgo cardiovascular (FRCV)2, y se ha demostrado la existencia de aterosclerosis acelerada en estos sujetos3. Por otro lado, debido a que la precisión de la ecuación de Framingham parece no ser satisfactoria cuando se aplica en pacientes con VIH4, se está extendiendo el uso del grosor íntima-media carotídeo (GIMc) como marcador de riesgo cardiovascular (RCV), ya que ha demostrado predecir de manera fiable la incidencia de episodios cardiovasculares5. En un metaanálisis de 26 estudios, se demostró que los sujetos con VIH presentan mayor GIMc que la población general, aunque no se encontró una mayor prevalencia de placas carotídeas6. En España, las principales series con pacientes con VIH han demostrado asociación con factores relacionados con el VIH, como el TARGA7, y se ha demostrado que el VIH comparte mecanismos patogénicos con la aterosclerosis8, 9.

Debido a la dificultad para estratificar el RCV en los sujetos con VIH4, 10, resulta también interesante conocer si existe asociación entre el GIMc y aquellos biomarcadores que reflejan la presencia de daño miocárdico (troponina i , creatincinasa-fracción miocárdica [CK-MB]), disfunción ventricular (N-terminal pro brain natriuretic peptide [NT-proBNP], «N-terminal propéptido natriurético cerebral»), trombosis (dímeros-D, fibrinógeno, homocisteína), insuficiencia renal (filtrado glomerular, cociente albúmina/creatinina en orina), inflamación (proteínaC reactiva [PCR], interleucina-6) o inestabilidad de la placa de ateroma (lipoproteína ligada a fosfolipasa A2 [Lp-PLA2]), situaciones que sí han demostrado asociarse con incremento de RCV y mortalidad y que podrían tener utilidad para evaluar el RCV y predecir la existencia de aterosclerosis subclínica10, 11, 12, 13, 14.

El objetivo de nuestro estudio fue esclarecer qué factores relacionados con la infección por VIH y qué biomarcadores de RCV se asocian con la presencia de aterosclerosis carotídea.

Métodos Diseño del estudio, participantes y criterios de selección

Estudio observacional, transversal, en sujetos infectados por el VIH reclutados en las consultas de Enfermedades Infecciosas de un hospital terciario, entre 2009 y 2010. Los criterios de exclusión fueron: enfermedad cardiovascular conocida (ictus o infarto de miocardio), claudicación intermitente o insuficiencia renal crónica. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética y todos los pacientes firmaron un consentimiento informado.

Variables clínicas y antropométricas

En toda la población del estudio se recogió la siguiente información: sexo, edad, antecedentes familiares de cardiopatía isquémica precoz (infarto de miocardio antes de los 55 años en varones y 65 años en mujeres), historia de tabaquismo y tratamiento para control de los FRCV (tratamiento actual con antihipertensivos, estatinas y otros hipolipidemiantes, antidiabéticos orales o insulina). La hipertensión arterial y el síndrome metabólico se definieron según los criterios del Adult Treatment Panel III15. La diabetes mellitus se diagnosticó según los criterios de la Sociedad Americana de Diabetes16. Se tomó la presión arterial tras reposo de al menos 15 minutos, con el paciente en decúbito supino, en 2 determinaciones separadas 10 minutos entre sí, anotando solo la segunda de ellas. Se diagnosticó la lipodistrofia mediante la escala de severidad de lipodistrofia de la cohorte HOPS17.

Las medidas de laboratorio se realizaron en sangre recogida en ayunas de 12 horas y en una muestra de orina. Las concentraciones de glucosa, hemoglobina glucosilada, insulina, albúmina, creatinina, fibrinógeno, colesterol total y triglicéridos se determinaron por métodos enzimáticos estandarizados. El colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (cHDL), apoA-I, apoB y lipoproteína(a) se determinaron mediante nefelometría (Sistema Vista®, Siemens Diagnostics, Deerfield, EE. UU.). Se determinó la presencia de insulinorresitencia mediante el cálculo del índice HOMA (Homeostasis Model Assessment)=insulina (μU/ml)×glucosa (mg/dl)/22,5. Las concentraciones de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) se calcularon por el método Friedewald, salvo en pacientes con niveles de colesterol por encima de 400mg/dl (cLDL=colesterol total-[triglicéridos/5]+cHDL).

El recuento de linfocitos CD4+ se realizó por citometría de flujo estándar y la carga viral de VIH-1 por reacción en cadena de la polimerasa (método Cobas TaqMan, Roche®, Branchburg, EE. UU.). La infección por VHC se diagnosticó mediante serología positiva para dicho virus por enzimoinmunoanálisis. La PCR ultrasensible y la cistatina C fueron determinadas por nefelometría (sistemas Vista® y BN-Prospect®, respectivamente, Siemens Diagnostics, Deerfield, EE. UU.), la interleucina-6 y la homocisteína por quimioluminiscencia (IMMULITE 2000®, Siemens Diagnostics, Deerfield, EE. UU.), los dímeros-D por turbidimetría (Beckman-Coulter, Münster, Alemania), la CK-MB y el NT-proBNP por inmunoanálisis LOCI (sistema Vista®, Siemens Diagnostics, Deerfield, EE. UU.) y la Lp-PLA2 por inmunoanálisis turbidimétrico (Lp-PLA2 control kit y diaDexus PLAC® Test Reagent Kit®, San Francisco, EE. UU.).

Determinación del grosor íntima-media carotídeo

Dos técnicos previamente entrenados y con una experiencia similar determinaron el GIMc mediante ultrasonografía con transductor lineal de alta resolución de 12MHz de frecuencia (modelo HD7, US-Philips®, Eindhoven, Países Bajos). Se siguieron las recomendaciones del consenso de Mannheim18. Las medidas se efectuaron en la pared más lejana de la carótida común, 1cm proximalmente a la bifurcación. Se adquirieron imágenes de segmentos de al menos 10mm en soporte informático y se utilizó un software de detección del GIMc previamente calibrado, programa QLab (Advanced Quantification Software)19. Mediante este programa se determinó la media del GIMc de más de 400 medidas realizadas sobre cada segmento estudiado. Para la detección de placa se efectuaron cortes longitudinales y transversales en el modo B a nivel de carótida común, bulbo y carótida interna y a continuación se utilizó el modo doppler-color. La placa se definió como una estructura focal invadiendo la luz arterial de al menos 0,5mm o del 50% del valor del IMT circundante; también se consideró placa un grosor mayor de 1,5mm medido desde la interfase media-adventicia a la interfase íntima-luz. Dado que el GIMc ha demostrado correlacionarse de manera lineal con la incidencia de eventos coronarios5, se clasificó a los pacientes en 2 grupos: aquellos que presentaron un GIMc ≥percentil 75 o en los que se demostró la presencia de placa se consideró que presentaban mayor RCV y se categorizaron como sujetos con enfermedad vascular subclínica (EVS). Los demás sujetos fueron incluidos en el grupo de pacientes sin EVS.

Análisis estadístico

Las variables cualitativas se presentan con su distribución de frecuencias. Las variables cuantitativas se resumen en su media y su desviación estándar (DE) y las variables que no siguen una distribución normal se expresan con mediana y rango intercuartílico (p25-p75).

Se estudió la relación lineal entre el GIMc y la edad como variables continuas mediante el coeficiente de correlación paramétrico de Pearson. Se evaluó la asociación entre variables cualitativas y la EVS mediante el test de Chi-cuadrado. Como medida de efecto se calculó la odds ratio (OR) junto a su intervalo de confianza al 95% (IC95%). Para las variables cuantitativas que se distribuyeron de manera normal se utilizó la prueba t de Student para grupos independientes. Se calcularon las diferencias de medias junto a sus IC95%. Para las variables que no se distribuyen de manera normal se utilizó el test no paramétrico U de Mann-Whitney. Se ajustó un modelo de regresión logística con el objetivo de identificar aquellas variables que se relacionaban de manera independiente con la EVS. Se introdujeron en el modelo aquellas variables que en el análisis univariado fueron estadísticamente significativas y/o aquellas clínicamente relevantes. Se realizó un análisis estratificado evaluando la modificación del efecto entre la edad y cada una de las variables seleccionadas para su introducción en el modelo, y la EVS. Se presentan las OR ajustadas junto a sus IC95%. Se introdujeron en el modelo las interacciones significativas identificadas en el análisis estratificado. Para todos los análisis, se rechazó la hipótesis nula cuando el nivel de significación estadística alcanzado fue <0,05, para contrastes de 2 colas. Previamente al inicio del análisis, se realizó un estudio piloto para determinar el coeficiente de correlación intraclase interobservador, tanto para el GIMc como para la presencia o no de placa. Se estudiaron un total de 29 pacientes, en los que ambos técnicos demostraron un índice de correlación intraclase superior a 0,926 (IC95%: 0,849-0,965). El grado de concordancia para la presencia de placa calculado mediante el índice kappa fue de 0,782 (IC95%: 0,372-1,000). Ambos observadores identificaron solo en 3 casos la presencia de placa con un grado de acuerdo absoluto del 96,5% (28/29).

Resultados

La muestra de pacientes se compuso de 234 individuos con infección por VIH, con una edad media de 46,7 (11,2) años, mayoritariamente varones (85,9%). El 10,3% de los pacientes no habían iniciado TARGA. Respecto a los FRCV, existe una frecuencia destacable de tabaquismo (44,0%), con una hipertensión arterial del 16,7%, diabetes en el 9,8% y obesidad únicamente en el 2,7%. La frecuencia de hipercolesterolemia (colesterol LDL >130mg/dl o colesterol noHDL >160mg/dl) fue del 65,8%, y la de hipertrigliceridemia (triglicéridos ≥150mg/dl) del 42,9%. El 12,4% cumplió criterios de síndrome metabólico. El 7,3% recibía estatinas y todos los pacientes hipertensos usaban inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (IECA) o antagonistas del receptor de aldosterona ii .

El GIMc se correlacionó positivamente con la edad (r=0,484; p<0,001). Según la ecuación de la recta de regresión, en los varones el GIMc aumentaba 0,0133mm por año de edad (r=0,454; p<0,001), siendo en mujeres el incremento anual de GIMc de 0,0071mm (r=0,757; p<0,001). La distribución de los valores de GIMc encontrados, distribuidos por edad y sexo, se resume en la Tabla 1.

Tabla 1. Valores del grosor íntima-media carotídeo por rango de edad en 234 sujetos con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

Sexo Grupo de edad (años) N = 233 Media (mm) Desviación estándar (mm) Percentil 25 (mm) Mediana (mm) Percentil 75 (mm)
Varón (N=201) ≤ 35 25 0,48 0,05 0,44 0,49 0,52
  36-45 70 0,57 0,12 0,49 0,55 0,62
  46-55 72 0,58 0,10 0,51 0,57 0,64
  56-65 20 0,72 0,19 0,56 0,70 0,80
  > 65 14 0,69 0,12 0,61 0,67 0,78
Mujer (N=33) ≤ 35 6 0,43 0,06 0,40 0,43 0,45
  36-45 11 0,54 0,07 0,51 0,53 0,58
  46-55 13 0,58 0,07 0,56 0,57 0,61
  56-65 2 0,60 0,02 0,58 0,60 0,61
  > 65 1 0,72     0,72  

Se encontraron placas carotídeas en 13 casos (18%). La proporción de placas varió también según el grupo de edad (Tabla 2), encontrándose en mayor medida en el grupo de 46-55 años (36,5% del total de placas, p=0,024). La presencia de placas no se relacionó con el tabaquismo, la prevalencia de hipertensión arterial, diabetes mellitus ni lipodistrofia.

Tabla 2. Frecuencia de presencia de placa por edad y sexo en 234 sujetos con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

Sexo Grupo de edad (años) N Placa de ateroma, N (% de grupo de edad)
      No
Varones (N=200) ≤ 35 25 25 (100) 0
  36-45 70 68 (97,1) 2 (2,9)
  46-55 72 68 (94,4) 4 (5,6)
  56-65 20 18 (90,0) 2 (10,0)
  > 66 14 10 (71,4) 4 (28,6)
Mujeres (N=33) ≤ 35 6 6 (100) 0
  36-45 11 11 (100) 0
  46-55 13 12 (92,3) 1 (7,7)
  56-65 2 2 (100) 0
  > 66 1 1 (100) 0

Sesenta y cinco sujetos (27,8%) presentaron EVS. Sus características generales se resumen en la Tabla 3. Estos pacientes presentaron mayor edad, mayor perímetro de cintura y con mayor frecuencia hipertensión arterial, diabetes mellitus y síndrome metabólico, con significación estadística para todas estas diferencias. Todos los sujetos hipertensos se encontraban en tratamiento con IECA o antagonistas del receptor de aldosterona ii . La proporción de pacientes con EVS fue mayor en varones que en mujeres, rozando la significación estadística. No se encontraron diferencias en la proporción de fumadores, el índice de masa corporal, el uso de estatinas o antidiabéticos.

Tabla 3. Análisis comparativo de los pacientes con enfermedad vascular subclínica

  Sin EVS, % Con EVS, % p
N=234,N (%) 169 (72,2) 65 (27,8)  
Edad (años) 44,3 (8,9) 53,9 (10,5) < 0,001
 
Sexo      
Varón, N (%) 141 (83,4) 60 (92,3) 0,057
Mujer, N (%) 28 (16,6) 5 (7,7)  
 
En TARGA, N (%) 147 (87,0) 62 (96,9) 0,017
Tabaquismo, N (%) 76 (45,0) 27 (41,5) 0,373
Hipertensión arterial, N (%) 23 (13,6) 16 (24,6) 0,036
Uso de IECA/ARAII, N (%) 23 (13,6) 16 (24,6) 0,036
Diabetes mellitus, N (%) 10 (5,9) 13 (20,0) 0,006
Uso de antidiabéticos orales, N (%) 3 (1,8) 4 (6,3) 0,188
Uso de insulina, N (%) 3 (1,8) 3 (4,7) 0,236
Hipercolesterolemia, N (%) 109 (65,7) 45 (70,3) 0,502
Uso de estatinas, N (%) 9 (5,4) 8 (12,3) 0,151
Hipertrigliceridemia, N (%) 65 (38,9) 34 (53,1) 0,051
Síndrome metabólico, N (%) 15 (9,9) 12 (21,1) 0,032
AF cardiopatía isquémica precoz, N (%) 22 (14,1) 10 (6,0) 0,589
Coinfección por VHC, N (%) 42 (27,5) 17 (28,8) 0,843
Lipodistrofia, N (%) 42 (26,1) 30 (48,4) 0,001
Cintura (cm) 87,6 (10,4) 91,2 (8,5) 0,013
IMC (kg/m2) 23,7 (2,8) 24,2 (2,7) 0,220
Duración infección VIH (años) 10 (4-15) 13 (6-17,5) 0,021
Carga viral > 50 copias/ml, N (%) 48 (28,6) 12 (19,0) 0,095
Linfocitos CD4 (cél/μl) a 528 (383-725) 489 (325-699) 0,319
Nadir CD4 (cél/ml) a 278 (167-405) 245 (110-360) 0,045
CD4 < 250 cél/ml, N (%) 13 (7,8) 11 (17,2) 0,036
Duración TARGA (meses) a 58 (16-123) 102 (47,5-144) 0,002
Duración ITIAN (meses) a 104 (30-216) 212 (90-258) < 0,001
Duración análogos timidínicos (meses) a 0 (0-50,25) 32 (0-80) 0,002
Duración ITINAN (meses) a 19 (0-47) 27 (0-81) 0,172
Duración IP (meses) a 11 (0-91,25) 38 (6-92) 0,029

Medidas expresadas como media (DE), salvo si se indica otra medida.
AF: antecedentes familiares; EVS: enfermedad vascular subclínica; IMC: índice de masa corporal; IP: inhibidores de la proteasa; ITIAN: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos; ITINAN: inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos; TARGA: tratamiento antirretroviral de gran actividad; VHC: virus de la hepatitis C.

a Expresado como mediana (rango intercuartílico).

Los pacientes con EVS se diferenciaron también en aquellas variables relacionadas con la infección por VIH. Se encontraban mayoritariamente en TARGA y presentaron mayor duración de la infección por VIH. El tiempo acumulado en TARGA fue también mayor, hallando diferencias significativas con un mayor tiempo acumulado de exposición a inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN), a análogos timidínicos (AZT, d4T) y a inhibidores de la proteasa (IP). Finalmente, el grupo de estudio presentó una frecuencia significativamente superior de lipodistrofia e inmunosupresión, así como menor nadir de linfocitos CD4. No se encontraron diferencias entre ambos grupos en la carga viral ni la duración del tratamiento acumulado con inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINAN) ni en la prevalencia de coinfección por VHC.

Perfil glucémico, perfil lipídico y biomarcadores de daño vascular

La Tabla 4 resume las diferencias encontradas en el perfil glucémico, lipídico y los biomarcadores de daño vascular. Los niveles de glucosa sérica, hemoglobina glucosilada, insulina e índice HOMA fueron similares en ambos grupos, excluyendo para este subanálisis a los pacientes diabéticos. Llamativamente, no encontramos diferencias en el perfil lipídico entre los 2 grupos de pacientes (colesterol, cHDL, cLDL, apolipoproteína A, apolipoproteína B, lipoproteína [a]); únicamente la frecuencia de hipertrigliceridemia fue superior en los sujetos con EVS, rozando la significación estadística (53,1 frente a 38,9%, p=0,051). De los parámetros de función renal estudiados, estos pacientes presentaron mayor cociente albúmina/creatinina en orina (≥p50 [5mg/g] 57,1 frente a 29,2%; p<0,001). Sin embargo, no se encontraron diferencias en los valores de creatinina ni en el filtrado glomerular estimado por la ecuación MDRD.

Tabla 4. Variables analíticas relacionadas con la presencia de enfermedad vascular subclínica

  Sin EVS, % Con EVS, % p
N=234,N (%) 170 (72,2) 65 (27,8)  
Glucosa (mg/dl) a 93,4 (11,1) 96,6 (13,9) 0,088
Hemoglobina glucosilada a 5,4 (0,4) 5,5 (0,6) 0,442
Insulina (μIU/ml) a , b 7,3 (3,4-13,2) 9,2 (4,5-17,3) 0,072
Resistencia a la insulina (HOMA) a , b 2,2 (1,1-3,3) 2,3 (1,5-4,8) 0,142
Creatinina (mg/dl) 1,1 (0,2) 1,2 (0,8) 0,109
FG (ml/min/1,73 m2), a , b 78,5 (1,1) 74,5 (13,7) 0,058
Cociente albúmina/creatinina en orina (mg/g) a , b 4 (3-7) 7 (4-16) < 0,001
 
Perfil lipídico      
Colesterol (mg/dl) 186,7 (42,0) 189,2 (37,7) 0,654
cHDL (mg/dl) 50,3 (12,6) 49,2 (12,3) 0,721
cLDL (mg/dl) 105,7 (34,4) 107,6 (30,7) 0,566
Colesterol noHDL (mg/dl) 137,2 (41,1) 140,1 (35,2) 0,646
Triglicéridos (mg/dl) 128,0 (93-189) 155,0 (108-277,8) 0,191
Apolipoproteína (A) (mg/dl) 148,2 (33,8) 145,0 (30,6) 0,526
Apolipoproteína (B) (mg/dl) 93,9 (26,6) 95,7 (25,1) 0,663
Lipoproteína (a) (mg/dl) 12,8 (5,5-31,9) 10,9 (3,9-26,2) 0,506
 
Marcadores de inflamación/trombosis
Proteína C reactiva (mg/l) 1,4 (0,6-3,5) 2,1 (0,8-4,8) 0,040
Interleucina-6 (pg/ml) 1,9 (1,9-2,6) 1,9 (1,9-3,3) 0,132
Lp-PLA2 (ng/ml) 235,5 (76,6) 233,7 (68,8) 0,569
Fibrinógeno (mg/dl) 320,1 (74,1) 323,1 (97,1) 0,823
Homocisteína (μmol/l) 10,7 (8,6-13,3) 11,5 (10,2-12,4) 0,114
Dímeros-D (ng/ml) 180 (84-320) 195 (75-466) 0,023
Troponina i 0,010 (0,002) 0,016 (0,044) 0,356
Creatincinasa-MB (ng/ml) 0,7 (0,1-1,5) 1,1 (0,6-1,91) 0,019
NT-proBNP (pg/ml) 36 (20-65) 43 (20-108) 0,037

Medidas expresadas como media (DE), salvo si se indica otra medida.
FG: filtrado glomerular estimado; Lp-PLA2: lipoproteína asociada a fosfolipasa ácida A2; NT-proBNP: N-terminal propéptido natriurético cerebral.

a Seleccionando a los sujetos no diabéticos.
b Expresado como mediana (rango intercuartílico).

Se compararon también los niveles de distintos biomarcadores de inflamación, daño vascular y trombosis. Estos pacientes presentaron niveles superiores de PCR, CK-MB, dímeros-D y NT-proBNP. Sin embargo, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en los niveles de interleucina-6, Lp-PLA2, fibrinógeno ni homocisteína. No obstante, los niveles de Lp-PLA2 se encontraron aumentados por encima del valor de referencia (235ng/ml) en el 39,3% del global de los individuos.

Para el análisis multivariado (Tabla 5) se ajustó un modelo de regresión logística por aquellas variables estadística y/o clínicamente relevantes. En un paso previo, se realizó un análisis multivariado únicamente con las variables relacionadas con el VIH, observándose una pérdida del efecto de algunas de ellas. Finalmente, las variables introducidas en el modelo fueron: edad, sexo, hipertensión, diabetes, duración de la infección por VIH, tiempo de tratamiento acumulado con ITIAN y PCR. En el análisis bivariado se observó una modificación del efecto significativa (p=0,030) entre la edad y los años de evolución del VIH, que se introdujo también en el análisis multivariado.

Tabla 5. Modelo de regresión logística para las variables relacionadas con la presencia de enfermedades cardiovasculares

  Odds ratio IC95% p
Edad a 6,6 2,2-19,5 0,001
Sexo (varón) 2,1 0,7-6,2 0,202
Diabetes 2,2 0,8-6,2 0,130
Hipertensión arterial 0,9 0,4-2,2 0,876
Hipertrigliceridemia 1,6 0,8-3,2 0,185
Años de diagnóstico de VIH b 3,4 1,0-11,0 0,044
Interacción entre edad y años VIH     0,030
Linfocitos CD4<250 (cél/μl) 2,8 1,0-8,3 0,048
Tiempo en ITIAN 1,5 0,6-3,6 0,341
Tiempo en ITINAN 1,2 0,5-2,8 0,640
Proteína C reactiva>1,6mg/l 1,7 0,9-3,3 0,134

Variables categorizadas por la mediana: edad, 46 años; años de diagnóstico de VIH, 10 años.
Variables categorizadas por p75: tiempo en ITIAN, 247 meses; tiempo en IP, 24 meses.
IP: inhibidores de la proteasa; ITIAN: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos; ITINAN: inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos.

a Efecto de la edad en el grupo de pacientes con mayor antigüedad del diagnóstico de VIH.
b Efecto de la antigüedad del diagnóstico de VIH en el grupo de pacientes jóvenes.

Tras el análisis multivariado, se mantuvo la interacción entre edad y tiempo de evolución del VIH, se mantuvo la demostrada en el análisis bivariado. En el grupo de pacientes más jóvenes (edad<46 años), una mayor duración de la infección condicionó la presencia de EVS (OR:3,4; IC95%:1,1-11; p=0,044). Sin embargo, este efecto del VIH desapareció en el grupo de individuos de mayor edad (≥46 años), en los que el aumento del GIMc pareció condicionado esencialmente por la mayor edad (OR:0,7; IC95%:0,2-1,8; p=0,41). La presencia de inmunodepresión se asoció también a EVS (OR:2,8; IC95%:1,0-8,3).

Discusión

Hemos descrito los valores de GIMc en una amplia serie de pacientes con VIH y analizado los biomarcadores y factores asociados con la presencia de mayor GIMc, hallando que la edad, el tiempo de evolución del VIH y la inmunodepresión se relacionan independientemente con la EVS. Como biomarcadores asociados con la presencia de EVS, destacan el cociente albúmina/creatinina en orina y el NT-proBNP.

La fisiopatología de la infección por VIH es un fenómeno de gran complejidad, ya que al efecto proaterogénico de los FRCV tradicionales se suman los efectos directos del VIH sobre el endotelio vascular20, la inmunoactivación crónica21 o los efectos secundarios del TARGA22, como la dislipidemia23. Estudios previos han demostrado que el VIH y el TARGA se asocian independientemente a mayor GIMc6, 24. En España, diferentes trabajos han analizado el GIMc en sujetos con VIH. Un estudio transversal demostró que esta asociación entre GIMc y TARGA ocurre independientemente de la estratificación previa del riesgo cardiovascular según la ecuación de Framingham7. El TARGA, en concreto los IP, se ha asociado a otros marcadores subrogados de RCV como el índice tobillo-brazo25. Un estudio prospectivo encontró asociación independiente entre el GIMc y una mutación en un alelo de la proteína quimioatrayente de monocitos-1, una citoquina inflamatoria que promueve la migración de los monocitos al subendotelio y que además actúa como correceptor del VIH, demostrando que este comparte mecanismos patogénicos con la aterosclerosis8. En el análisis de seguimiento de este estudio, los autores hallaron asociación entre una mayor progresión del GIMc y polimorfismos en algunos genes implicados en estas vías de la aterosclerosis, así como con un recuento bajo de linfocitos CD49. Aunque se ha prestado más atención al efecto del TARGA sobre el RCV que al papel de la inmunodepresión, es posible que cuando esta es crónica sea más nociva a nivel cardiovascular que el propio TARGA. En un estudio multicéntrico de casos y controles con casi 2.000 pacientes con VIH, se encontró que el recuento bajo de linfocitos CD4 fue la variable asociada con mayor consistencia a la aterosclerosis carotídea26. Si bien las relaciones fisiopatológicas entre inmunosupresión y aterosclerosis están por aclarar, es probable que desempeñen un papel central la activación inmune y la traslocación bacteriana crónicas asociadas a la infección por VIH27. Son necesarios más estudios para aclarar estas relaciones.

Resulta también interesante estudiar los biomarcadores asociados a la EVS en una población de mayor RCV como son los pacientes con VIH, debido a que más de la mitad de los episodios coronarios ocurren en sujetos sin FRCV28. En nuestro estudio analizamos un extenso panel de biomarcadores relacionados con la inflamación y la trombosis crónicas, que en diferentes trabajos se habían asociado a enfermedad cardiovascular, algunos de ellos poco estudiados en el contexto de la infección por VIH.

La PCR es el marcador de RCV con un mayor cuerpo de evidencia para su uso como predictor de eventos cardiovasculares. Se ha observado que los sujetos con VIH presentan mayor GIMc que aquellos no infectados, incluso en ausencia de replicación viral o de TARGA, y que esto se relaciona con niveles aumentados de PCR29. En este estudio, los pacientes con EVS presentaron niveles superiores de PCR, aunque estas diferencias desaparecieron tras el análisis multivariado. Los valores de PCR hallados en nuestra muestra sí se han asociado en la población general a un incremento moderado del RCV30. Sería interesante estudiar prospectivamente si la PCR se relaciona con una mayor progresión del GIMc en sujetos con VIH.

Respecto a la Lp-PLA2, una enzima específica de inflamación vascular implicada en la formación de placas de ateroma inestables que es objeto de intensa investigación en la actualidad31, no hemos encontrado asociación con la presencia de aterosclerosis carotídea. Pocos trabajos han buscado asociación entre los niveles de Lp-PLA2 y la aterosclerosis carotídea y, hasta donde conocemos, ninguno en sujetos infectados por el VIH. En nuestro estudio, no hallamos diferencias entre ambos grupos de pacientes. Creemos que esta ausencia de relación puede deberse a que la Lp-PLA2 es más un marcador de la calidad de la placa de ateroma que de la carga aterosclerótica total32 y los sujetos de nuestro estudio, de edad media y sin enfermedad cardiovascular conocida, posiblemente se hallen en una fase relativamente precoz del proceso aterosclerótico.

Otros marcadores que se han relacionado en nuestro estudio con el GIMc han sido los dímeros-D (marcador de trombosis), la CK-MB (marcador de necrosis miocárdica), el cociente albúmina/creatinina en orina (marcador de alteración en la microvasculatura glomerular renal) y el NT-proBNP (marcador de sobrecarga ventricular izquierda). Estos biomarcadores, o bien reflejan diferentes consecuencias del proceso aterosclerótico, o bien pueden estar relacionados con factores predisponentes de base. Es importante el estudio de biomarcadores para identificar a los sujetos con mayor RCV, y en este sentido creemos que, a la luz de nuestros datos, el cociente albúmina/creatinina en orina y el NT-proBNP son los que podrían resultar más rentables.

Conviene remarcar la interacción observada entre la edad y la antigüedad de la infección por VIH, que permaneció significativa tras el análisis multivariado, ya que no hemos encontrado alusión a la misma en estudios de diseño similar. El efecto aterogénico de la infección por VIH se tradujo en una mayor frecuencia de aterosclerosis carotídea en los pacientes más jóvenes; sin embargo, dicho efecto no fue significativo en el grupo de mayor edad. Esto sugiere que es posible que el VIH ocasione el mayor efecto sobre el proceso aterosclerótico en los primeros años de la infección, en el contexto prooxidativo e inflamatorio que caracteriza a la infección por VIH sin TARGA.

Este estudio tiene varias implicaciones clínicas. En primer lugar, describe los valores de GIMc hallados en una amplia serie de pacientes con VIH sin enfermedad cardiovascular en España, lo que puede ser de utilidad para estudios comparativos. En segundo lugar, identifica las variables relacionas con la aterosclerosis carotídea de forma independiente en estos sujetos, lo que sugiere que los pacientes con menor número de linfocitos CD4 y aquellos con larga duración de la infección por VIH deberían ser objeto del mayor esfuerzo en vigilancia del RCV. En tercer lugar, describimos asociaciones entre la aterosclerosis carotídea y diferentes biomarcadores séricos, que pueden ayudar a diseñar herramientas de estratificación del RCV en los pacientes con VIH en un futuro próximo; sugerimos que el uso del cociente albúmina/creatinina y el NT-proBNP puede ser de especial utilidad.

Nuestro estudio está sujeto a una serie de limitaciones. La principal es el diseño transversal, que imposibilita demostrar relaciones de causalidad. Otra limitación es el no utilizar valores de referencia poblacionales para la definición de aterosclerosis carotídea. Sin embargo, se tuvieron en cuenta las siguientes consideraciones antes de decidir EVS a través del p75 del GIMc o la presencia de placa: en primer lugar, el GIMc se correlaciona con la incidencia de episodios cardiovasculares sin efecto umbral5. En segundo lugar, el GIMc depende en gran medida de la edad, y la dispersión en la variable edad de nuestra muestra fue pequeña. En tercer lugar, el p75 indica RCV aumentado según el Grupo de Grosor Íntima-Media Carotídeo de la Sociedad Americana de Ecocardiografía33. Creemos que el hecho de usar percentiles asegura que identificamos 2 grupos homogéneos de pacientes de mayor y menor RCV.

El hecho de no haber encontrado diferencias entre ambos grupos en el perfil lipídico, salvo en los triglicéridos, sugiere que es probable que se haya producido un sesgo de canalización debido al diseño transversal del estudio. La dislipidemia ocasionada por los fármacos antirretrovirales de primera generación al inicio de la epidemia por VIH pudo favorecer durante años la progresión de la aterosclerosis carotídea. A estos pacientes, con mayores alteraciones lipídicas, probablemente se les modificó el tratamiento por esquemas de TARGA con menor toxicidad metabólica, no pudiendo detectarse este hecho con un estudio transversal. Finalmente, el limitado tamaño muestral y la frecuencia de aparición de la variable dependiente imposibilitó incluir en el análisis multivariado variables que habría sido interesante analizar, como algunos biomarcadores séricos.

Financiación

Fondo de Investigación Sanitaria (09/2322, 10/1009)y Red Española de Investigación en Insuficiencia Cardiaca (REDINSCOR, RD06/0003/0011), Instituto de Salud Carlos III (Contratos de Formación en Investigación Río Hortega).

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Recibido 11 Agosto 2011
Aceptado 20 Diciembre 2011

Autor para correspondencia. serranovillar@gmail.com

Bibliografía

1.Palella FJ, Baker RK, Moorman AC, Chmiel JS, Wood KC, Brooks JT, et al. Mortality in the highly active antiretroviral therapy era: changing causes of death and disease in the HIV outpatient study. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006; 43:27-34.
Medline
2.Triant VA, Lee H, Hadigan C, Grinspoon SK. Increased acute myocardial infarction rates and cardiovascular risk factors among patients with human immunodeficiency virus disease. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92:2506-12.
Medline
3.Hsue PY, Lo JC, Franklin A, Bolger AF, Martin JN, Deeks SG, et al. Progression of atherosclerosis as assessed by carotid intima-media thickness in patients with HIV infection. Circulation. 2004; 109:1603-8.
Medline
4.Law MG, Friis-Moller N, El Sadr WM, Weber R, Reiss P, d’Arminio Monforte A, et al. The use of the Framingham equation to predict myocardial infarctions in HIV-infected patients: comparison with observed events in the D:A:D Study. HIV Med. 2006; 7:218-30.
Medline
5.Lorenz MW, Markus HS, Bots ML, Rosvall M, Sitzer M. Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-analysis. Circulation. 2007; 115:459-67.
Medline
6.Hulten E, Mitchell J, Scally J, Gibbs B, Villines TC. HIV positivity, protease inhibitor exposure and subclinical atherosclerosis: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Heart. 2009; 95:1826-35.
Medline
7.Jerico C, Knobel H, Calvo N, Sorli ML, Guelar A, Gimeno-Bayon JL, et al. Subclinical carotid atherosclerosis in HIV-infected patients: role of combination antiretroviral therapy. Stroke. 2006; 37:812-7.
Medline
8.Alonso-Villaverde C, Coll B, Parra S, Montero M, Calvo N, Tous M, et al. Atherosclerosis in patients infected with HIV is influenced by a mutant monocyte chemoattractant protein-1 allele. Circulation. 2004; 110:2204-9.
Medline
9.Coll B, Parra S, Alonso-Villaverde C, Aragones G, Montero M, Camps J, et al. The role of immunity and inflammation in the progression of atherosclerosis in patients with HIV infection. Stroke. 2007; 38:2477-84.
Medline
10.Gutierrez F, Masia M. Enfermedad arterial periférica: un nuevo desafío para los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Med Clin (Barc). 2010; 135:546-8.
11.Smith A, Patterson C, Yarnell J, Rumley A, Ben Shlomo Y, Lowe G. Which hemostatic markers add to the predictive value of conventional risk factors for coronary heart disease and ischemic stroke? The Caerphilly Study. Circulation. 2005; 112:3080-7.
Medline
12.Duprez DA, Neuhaus J, Tracy R, Kuller LH, Deeks SG, Orkin C, et al. N-terminal-proB-type natriuretic peptide predicts cardiovascular disease events in HIV-infected patients. AIDS. 2011; 25:651-7.
Medline
13.Ridker PM, Rifai N, Rose L, Buring JE, Cook NR. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med. 2002; 347:1557-65.
Medline
14.Daniels LB, Laughlin GA, Sarno MJ, Bettencourt R, Wolfert RL, Barrett-Connor E. Lipoprotein-associated phospholipase A2 is an independent predictor of incident coronary heart disease in an apparently healthy older population: the Rancho Bernardo Study. J Am Coll Cardiol. 2008; 51:913-9.
Medline
15.National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation. 2002; 106:3143-421.
Medline
16.Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care. 2003; 26(Suppl 1):5-20.
17.Lichtenstein KA, Ward DJ, Moorman AC, Delaney KM, Young B, Palella FJ, et al. Clinical assessment of HIV-associated lipodystrophy in an ambulatory population. AIDS. 2001; 15:1389-98.
Medline
18.Touboul PJ, Hennerici MG, Meairs S, Adams H, Amarenco P, Bornstein N, et al. Mannheim carotid intima-media thickness consensus (2004-2006). An update on behalf of the Advisory Board of the 3rd and 4th Watching the Risk Symposium, 13th and 15th European Stroke Conferences, Mannheim, Germany, 2004, and Brussels, Belgium, 2006. Cerebrovasc Dis. 2007; 23:75-80.
Medline
19.Secil M, Altay C, Gulcu A, Cece H, Goktay AY, Dicle O. Automated measurement of intima-media thickness of carotid arteries in ultrasonography by computer software. Diagn Interv Radiol. 2005; 11:105-8.
Medline
20.Eugenin EA, Morgello S, Klotman ME, Mosoian A, Lento PA, Berman JW, et al. Human immunodeficiency virus (HIV) infects human arterial smooth muscle cells in vivo and in vitro: implications for the pathogenesis of HIV-mediated vascular disease. Am J Pathol. 2008; 172:1100-11.
Medline
21.Kaplan RC, Sinclair E, Landay AL, Lurain N, Sharrett AR, Gange SJ, et al. T cell activation and senescence predict subclinical carotid artery disease in HIV-infected women. J Infect Dis. 2011; 203:452-63.
Medline
22.Friis-Moller N, Reiss P, Sabin CA, Weber R, Monforte A, El Sadr W, et al. Class of antiretroviral drugs and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med. 2007; 356:1723-35.
Medline
23.Gallego M, Palacios R, Olalla J, Orihuela F, Roldán J, Santos J, et al. Colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad en una serie de pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Med Clin (Barc). 2010; 135:202-4.
24.Lorenz MW, Stephan C, Harmjanz A, Staszewski S, Buehler A, Bickel M, et al. Both long-term HIV infection and highly active antiretroviral therapy are independent risk factors for early carotid atherosclerosis. Atherosclerosis. 2008; 196:720-6.
Medline
25.Salas D, Olalla J, del Arco A, de La Torre J, Prada JL, Pombo M, et al. Factores asociados a índice tobillo-brazo alterado en una cohorte de pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1. Med Clin (Barc). 2010; 135:533-6.
26.Kaplan RC, Kingsley LA, Gange SJ, Benning L, Jacobson LP, Lazar J, et al. Low CD4+ T-cell count as a major atherosclerosis risk factor in HIV-infected women and men. AIDS. 2008; 22:1615-24.
Medline
27.Hunt PW, Brenchley J, Sinclair E, Bredt B, Hagos E, Lampiris H, et al. Relationship between T cell activation and CD4+ T cell count in HIV-seropositive individuals with undetectable plasma HIV RNA levels in the absence of therapy. J Infect Dis. 2008; 197:126-33.
Medline
28.Akosah KO, Schaper A, Cogbill C, Schoenfeld P. Preventing myocardial infarction in the young adult in the first place: how do the National Cholesterol Education Panel III guidelines perform?. J Am Coll Cardiol. 2003; 41:1475-9.
Medline
29.Hsue PY, Hunt PW, Schnell A, Kalapus SC, Hoh R, Ganz P, et al. Role of viral replication, antiretroviral therapy, and immunodeficiency in HIV-associated atherosclerosis. AIDS. 2009; 23:1059-67.
Medline
30.Sabatine MS, Morrow DA, Jablonski KA, Rice MM, Warnica JW, Domanski MJ, et al. Prognostic significance of the Centers for Disease Control/American Heart Association high-sensitivity C-reactive protein cut points for cardiovascular and other outcomes in patients with stable coronary artery disease. Circulation. 2007; 115:1528-36.
Medline
31.Lavi S, McConnell JP, Rihal CS, Prasad A, Mathew V, Lerman LO, et al. Local production of lipoprotein-associated phospholipase A2 and lysophosphatidylcholine in the coronary circulation: association with early coronary atherosclerosis and endothelial dysfunction in humans. Circulation. 2007; 115:2715-21.
Medline
32.Kolodgie FD, Burke AP, Skorija KS, Ladich E, Kutys R, Makuria AT, et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 protein expression in the natural progression of human coronary atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006; 26:2523-9.
Medline
33.Stein JH, Korcarz CE, Hurst RT, Lonn E, Kendall CB, Mohler ER, et al. Use of carotid ultrasound to identify subclinical vascular disease and evaluate cardiovascular disease risk: a consensus statement from the American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force. Endorsed by the Society for Vascular Medicine. J Am Soc Echocardiogr. 2008; 21:93-111.
Medline