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Estudio de la utilización de ticlopidina en oficinas de farmacia de España

Ticlopidine use in Spain: a pharmacy-based drug utilization study

Ana María del Pino a, Francisco José de Abajo a, Dolores Montero a, Mariano Madurga a, Gloria Martín-Serrano a

a División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia. Agencia Española del Medicamento. Madrid.

Palabras Clave

Ticlopidina. Utilización. Farmacia. Espana.

Keywords

Ticlopidine. Use. Pharmacy. Spain.

Resumen

Fundamento: En 1997 se puso en marcha un programa dirigido a los prescriptores a fin de mejorar la utilización de ticlopidina. Se analiza si se alcanzó dicho objetivo.

Pacientes y métodos: Se realizó un estudio de corte transversal en oficinas de farmacia.

Resultados: De los 346 pacientes entrevistados, el 56% presentaban una indicación de ticlopidina que no se encontraba entre las especificaciones de la ficha técnica, el 23% utilizaban dosis diferentes de las recomendadas y sólo el 28% se realizaron todos los análisis quincenales correspondientes.

Conclusiones: El uso de ticlopidina en España no es coherente con la ficha técnica, y el programa diseñado para mejorarlo no ha dado resultados satisfactorios.

Abstract

Background: In 1997 a program was set up to improve the use of ticlopidine. In the present study we assess whether this objective was achieved.

Patients and methods: We carried out a pharmacy-based cross-sectional study.

Results: Out of 346 patients interviewed, 56% presented an off-label indication for ticlopidine. In 23% of patients the daily dose used was lower or higher than the recommended. Only 28% patients had the fortnightly blood monitoring performed at the time of interview.

Conclusions: The use of ticlopidine in Spain is not consistent with the summary of product characteristics and the program set up to improve it did not achieve a satisfactory result.

Artículo

La ticlopidina es un antiagregante plaquetario de utilización creciente en España. Su uso se asocia a reacciones hematológicas graves, razón por la que se encuentra clasificada como «especialidad de diagnóstico hospitalario». En la ficha técnica se especifica la necesidad de realizar recuentos hematológicos quincenales durante los primeros tres meses, período en el que se concentra el mayor riesgo1.

En 1995, Domínguez et al2 publicaron un estudio en el que se detectaba que la ticlopidina se utilizaba para indicaciones que no aparecían reflejadas en la ficha técnica, a dosis inferiores a las recomendadas y apenas se realizaban los análisis hematológicos. Paralelamente a esta publicación, el Sistema Español de Farmacovigilancia (SEFV) venía registrando un aumento preocupante de las notificaciones de reacciones hematológicas graves, en clara correspondencia con el incremento del uso del medicamento. Ambos factores motivaron que la entonces Comisión Nacional de Farmacovigilancia (actualmente Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano) recomendara restringir la indicación de prevención secundaria del ictus isquémico a aquellas situaciones en las que el ácido acetilsalicílico (AAS) no se tolerara o se juzgara inadecuado. Los titulares de la autorización de comercialización desarrollaron, a instancias de la Comisión, el Programa para la Adecuada Utilización de Ticlopidina, que fue supervisado en su diseño por expertos de la Agencia Española del Medicamento. Con el Programa se pretendía facilitar la utilización del medicamento conforme a las especificaciones de la ficha técnica (los detalles del programa están disponibles a petición). Se difundió a 4.000 especialistas (cardiólogos, neurólogos y cirujanos vasculares) y a 10.000 médicos de atención primaria, a lo largo del segundo semestre de 1997, distribución que se repitió en febrero de 1998.

Con el fin de conocer si el programa había contribuido a mejorar el uso de ticlopidina, se realizó, seis meses después de iniciado el programa, un estudio de utilización, que se extendió durante el año 1998. El propósito del presente trabajo es comunicar sus resultados. Para situarlos en su contexto, el estudio se ha complementado con los datos de la evolución del consumo de antiagregantes en España y con datos de reacciones adversas hematológicas asociadas a ticlopidina comunicadas al SEFV.

Pacientes y métodos

La información de consumo se ha obtenido a través de la base de datos ECOM, del Ministerio de Sanidad y Consumo3. Los consumos se han expresado como dosis diarias definidas (DDD) por 1.000 habitantes y día (DHD). Se han considerado las prescripciones de AAS a dosis inferiores a 500 mg/día (no se incluye el AAS dispensado sin receta). Las DDD de antiagregantes son las establecidas por la Organización Mundial de la Salud (OMS)4. El consumo del preparado que combina dipiridamol y AAS a dosis fijas se expresa como dosis diarias recomendadas de la asociación (DDR) por el titular de la autorización (3 tabletas/día). Los datos demográficos se han conseguido a partir de las estimaciones del Instituto Nacional de Estadística5 para el período de 1989 a 1998. La información sobre las reacciones adversas se ha obtenido de la base de datos FEDRA (Farmacovigilancia Española Datos de Reacciones Adversas) desde 1995 a 1998.

Para evaluar el uso cualitativo de ticlopidina, se diseñó un estudio de corte transversal. La recogida de los datos se llevó a cabo en oficinas de farmacias de Albacete, Alicante, Barcelona, Cuenca, Guadalajara, Ibiza, Madrid, Mallorca, Menorca y Sevilla, desde enero a diciembre de 1998 a través de una encuesta estructurada. Ésta se realizó siempre por farmacéuticos voluntarios. Un Comité Científico elaboró el protocolo y supervisó el desarrollo del estudio. En noviembre de 1997 se realizó un estudio piloto para evaluar la comprensión de las preguntas del cuestionario. Los datos relativos a la utilización de ticlopidina se obtuvieron a través de entrevistas a los pacientes que acudían a la farmacia solicitando alguna de las dos especialidades que contenían ticlopidina y que cumplían los siguientes criterios de selección: a) fecha de inicio de tratamiento con ticlopidina posterior al día 1 de octubre de 1997, y b) consentimiento oral para participar en el estudio y realizar la entrevista.

Cuando el paciente llevaba más de 20 días en tratamiento desde la fecha del alta hospitalaria, o desde el inicio del tratamiento, se le efectuaba la entrevista completa. En caso contrario, se le volvía a citar o se le pedía el número de teléfono para completar la entrevista cuando se hubiese cumplido ese tiempo. Cuando no era posible entrevistar al propio paciente, se recogían los datos de familiares y/o allegados. Se procuró contrastar los datos referentes al diagnóstico del paciente con el informe de alta, un informe clínico u otros documentos válidos, o bien directamente con el médico.

Resultados

El consumo de los inhibidores de la agregación plaquetaria con cargo al Sistema Nacional de Salud ha experimentado un crecimiento lineal, habiéndose cuadruplicado desde 1989 (6,4 DHD) a 1998 (24,6 DHD). Todos los antiagregantes, excepto el dipiridamol, contribuyen al incremento, aunque el crecimiento más notable es el del AAS (0,7 DHD en 1989; 16 DHD en 1998). El dipiridamol ha experimentado un descenso progresivo de su consumo, en particular la especialidad que lo contiene como fármaco único (2,08 DHD en 1989; 0,56 DHD en 1998). El consumo de la asociación a dosis fijas de AAS y dipiridamol alcanzó en 1998 0,62 DDR/1.000 habitantes/día. A partir de 1993, la ticlopidina ocupa el tercer lugar dentro de los antiagregantes plaquetarios. En 1998 su uso se situaba en 1,7 DHD. Triflusal ha sido el antiagregante más consumido hasta 1993, habiendo mantenido un crecimiento lento en su utilización en los últimos 10 años (3,6 DHD en 1989; 5,8 DHD en 1998).

La evolución de las reacciones adversas de ticlopidina moderadas y graves presenta una tendencia creciente relacionada con el consumo del fármaco (tabla 1). La «incidencia notificada» se mantiene en torno a 2 por 10.000 años de tratamiento para la agranulocitosis y de 0,5 por 10.000 años de tratamiento para la anemia aplásica.

Se recogieron 346 encuestas, correspondientes a otros tantos pacientes entrevistados en las provincias participantes durante los 12 meses de estudio. En el 63% (217) de los casos, el diagnóstico fue confirmado mediante documentación escrita (historia clínica e informe de alta), en el 58% la entrevista fue realizada al propio paciente, y en el resto se realizó a familiares o allegados. La media de edad se situó en 68 (12) años; 229 pacientes (67%) eran varones.

Los médicos especialistas que iniciaron el tratamiento con ticlopidina fueron fundamentalmente cardiólogos/cardiocirujanos (42%) y neurólogos/neurocirujanos (32%). El médico de atención primaria fue responsable de la prescripción de continuación del tratamiento en un 83% de los casos.

Ciento cincuenta y un pacientes (44%) entrevistados utilizaban ticlopidina para las indicaciones contempladas en la ficha técnica. El resto, 195 (56%), refería tomar ticlopidina para enfermedades que no pudieron ser asimiladas a las indicaciones autorizadas (tabla 2). Cuando se hizo el análisis sólo entre los pacientes que aportaron informe clínico, la proporción con indicaciones no autorizadas fue del 48% (tabla 2).

El 77% (265) de los pacientes tomaban la dosis diaria recomendada de ticlopidina (500 mg/día). De los restantes pacientes, 70 (20%) recibían dosis inferiores (250 mg/día), y 7 (2%) pacientes recibían dosis superiores a la recomendada.

Setenta y tres (21%) pacientes en tratamiento con ticlopidina no se habían realizado ningún control hematológico, 40 (12%) solamente el basal, 117 (33%) se habían realizado alguna analítica a lo largo del tratamiento, y 97 (28%), la serie completa de análisis quincenales correspondientes hasta la fecha de la entrevista. En 18 casos no se obtuvo respuesta (5%). En suma, el 72% de los pacientes no cumplían con las recomendaciones de la ficha técnica respecto a los recuentos hematológicos.

Discusión

A lo largo del período de estudio, el consumo de antiagregantes plaquetarios en España se ha cuadruplicado, a expensas de un incremento sostenido del uso de AAS a dosis bajas, triflusal y ticlopidina. Este último antiagregante, que apenas contribuía al consumo global al comienzo de los noventa, explicaba el 7% del consumo de antiagregantes en 1998. De manera paralela, y tal vez como consecuencia del incremento del consumo, el SEFV sigue detectando un número creciente de reacciones hematológicas graves asociadas al fármaco, algunas con resultado mortal.

El programa para la adecuada utilización de ticlopidina ha tenido una escasa repercusión. Es obligado preguntarse por las razones de este fracaso. La difusión de la información a los médicos fue, a juicio de las compañías farmacéuticas, completa y extensa. Hemos de pensar, por tanto, como hipótesis más probables, que una mayoría de los médicos ignoró el contenido del programa o que, conociéndolo, hizo caso omiso de las especiales condiciones de uso del medicamento. El aspecto más conflictivo es tal vez el que hace referencia a las indicaciones no contempladas en la ficha técnica. El 56% de los pacientes recibieron ticlopidina para alguna de ellas. Al margen de indicaciones abiertamente irracionales, como su uso en la enfermedad periférica venosa, la mayor parte de estas indicaciones tenían relación con la cardiopatía isquémica. Puede pensarse que, en parte, se trataría de pacientes con alguna contraindicación absoluta o relativa para el AAS, o bien que el médico considerase la ticlopidina tan eficaz como el AAS en dicha indicación. Sin embargo, la ficha técnica no recoge ninguna de las dos situaciones porque la evidencia actualmente disponible se considera insuficiente. Se tiene constancia de la existencia de un ensayo clínico abierto6 (no ciego) que compara con «no tratamiento» (esto es, con la terapia convencional) en pacientes con angina inestable en el que los resultados fueron favorables a ticlopidina, pero las limitaciones del diseño impidieron a la compañía presentarlo como prueba suficiente para solicitar la autorización de dicha indicación.

Un grupo también numeroso de indicaciones «no autorizadas» corresponde a la prevención secundaria del ictus sin una contraindicación clara para el AAS a dosis bajas. Este caso es diferente del anterior porque el motivo de dicha restricción vino motivado por razones de seguridad, en el convencimiento de que el AAS es más seguro para esta indicación clínica que la ticlopidina. Esta restricción está presente en los Estados Unidos7 y en diversos países europeos, como Alemania, Austria, Italia, Noruega, Suecia y Suiza (datos de archivo de la Agencia Española del Medicamento), aunque es objeto de debate por dos razones: a) la evidencia de la eficacia del AAS en la prevención secundaria tras un ictus completo es limitada, y b) el riesgo de hemorragia digestiva asociada a AAS, se argumenta, podría ser comparable al riesgo hematológico que presenta la ticlopidina8,9.

La utilización de dosis subterapéuticas observada en nuestro estudio es difícilmente justificable. Cabe pensar que los médicos relacionan las reacciones adversas graves con la dosis, argumento que es erróneo, porque las reacciones hematológicas graves no son dependientes de la dosis. La utilización de dosis bajas es doblemente equivocada, ya que no se garantiza la eficacia del producto y se somete a los pacientes al mismo riesgo.

Cuesta más esfuerzo entender que no se lleven a cabo los recuentos hematológicos quincenales durante los tres primeros meses de tratamiento. Podría darse la circunstancia de que el paciente se negara a realizarse el seguimiento. En ese caso, el médico, si considera que la ticlopidina es imprescindible, debería recabar del paciente el consentimiento informado por escrito, después de darle a conocer los riesgos a que se expone. Tenemos la impresión, no obstante, de que si esta situación existe, apenas explicará una minoría de casos. Conviene subrayar que el médico responsable de la continuación del tratamiento y, por tanto, del seguimiento hematológico, en la mayor parte de los casos, fue el médico de atención primaria.

El presente es el segundo estudio de utilización10 que nuestro grupo realiza en oficinas de farmacia para obtener indicadores de uso cualitativo de los medicamentos. La experiencia ha sido en ambas ocasiones muy positiva. La oficina de farmacia es una magnífica atalaya para observar el uso de los medicamentos, situación que ha sido infrautilizada hasta ahora con fines públicos.

 

Agradecimiento

Este estudio fue financiado en parte por la Agencia Española del Medicamento. Sanofi-Synthelabo prestó el apoyo logístico necesario para su realización.

Los autores de este trabajo expresan su agradecimiento a FACOR y al resto de las oficinas de farmacia por la realización de encuestas; a los farmacéuticos Francisca Álvarez, Encarnación Gómez y Tomeu Llull, por la recogida y recepción de datos, así como a Pilar Rayón, Ángel Montes y a los Centros Regionales de Farmacovigilancia.

Bibliografía

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2.Domínguez JC, Nieto P, Guerra F, Beltrán C, Molina T, Hidalgo ML. Utilización de ticlopidina en atención primaria. Aten Primaria 1995; 16: 137-140.
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3.Bases de datos de medicamentos de la Dirección General de Farmacia y Productos sanitarios. Monografía Técnica n.o 9. MSC, 1989.
4.Anatomical Therapeutic Chemial (ATC) classification index. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, 1995.
5.Página web del Instituto Nacional de Estadística: INE poblaciones totales y proyecciones calculadas para el total nacional: http://www. ine.es/htdocs/daco/daco42/demogra/proynac1.htm [fecha de consulta: 14-05-1999].
6.Balsano F, Rizzon P, Violi F, Scrutinio D, Cimminiello C, Auglia F. Antiplatelet treatment with ticlopidine in unstable angine. A controlled multicenter clinical trial. Circulation 1990; 82: 17-26.
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10.Rayón P, Serrano-Castro MA, Del Barrio H, Álvarez C, Montero D, Madurga M et al. Hypnotic drug use in Spain: a cross-sectional study based on a network of community pharmacies. Ann Pharmacother 1996; 30: 1092-1100
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