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© Thomson Reuters, Journal Citation Reports, 2015

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© Thomson Reuters, Journal Citation Reports, 2015

Med Clin 2007;129:292-4 - DOI: 10.1157/13109117
Concentraciones elevadas de homocisteína en el síndrome de ovario poliquístico
Increased homocysteine levels in polycystic ovary syndrome
María de la Callea, Teresa Gallardoa, M. Dolores Diestroa, Ángel Hernanzb, Elia Pérezc, Consuelo Fernández-Mirandad
a Servicio de Ginecología y Obstetricia. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
b Servicio de Bioquímica. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
c Servicio de Estadística. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
d Unidad de Lípidos y Aterosclerosis. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España.
Resumen
Background and objective: Women with polycystic ovary syndrome (PCOS) exhibit frequently risk factors that predispose to cardiovascular disease. Hyperhomocysteinemia is an independent risk factor for this disease. The aim of this study was to know whether young women with PCOS have increased homocysteine levels. We also analyzed their possible relation with folate and vitamin B12 levels. Patients and method: Thirty nine patients with PCOS were studied; (age: mean [standard deviation] 28.9 [5.8] years), and 39 healthy women similar in age. We evaluated in all of them: smoking, menstrual cycles, hirsutism, body mass index, metabolic syndrome and levels of homocysteine, lipids, glucose, creatinine, folate, vitamin B12, follicle-stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH) and androstendione. Results: Menstrual cycles, hirsutism, androstendione, LH levels and LH/FSH were higher, as we expected, in patients with PCOS. Moreover, patients had increased homocysteine (9.1 [2.1] vs 6.4 [1.8] mmol/L; p < 0.001) and glucose levels (99 [13] vs 88 [10] mg/dl; p < 0.001), a higher frequency of abnormal fasting glycemia (> 110 mg/dl) (23% vs 2.5%; p =.01) and lower folate levels (7.6 [3.7] vs 10.2 [3.6] ng/ml; p = 0.02). A multiple linear regression showed a negative association between homocysteine and folate levels (r2 = 0.05; p =.02). Conclusions: Homocysteinemia is increased in women with PCOS, and it is negatively associated with folate levels.
Palabras clave
Síndrome de ovario poliquístico, Homocisteína, Folato, Glucosa anormal en ayunas
Keywords
Polycystic ovary syndrome, Homocysteine, Folate, Abnormal fasting glucose

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es una alteración endocrina que afecta entre el 4 y el 7% de las mujeres en edad reproductiva. La etiopatogenia del SOP aún no se ha aclarado, debido a la gran heterogeneidad de alteraciones clínicas y metabólicas con las que puede manifestarse, como son la oligoamenorrea, el hirsutismo, la alopecia, la obesidad, la anovulación, la infertilidad, la resistencia a la insulina, el aumento de los valores de andrógenos y las alteraciones de las gonadotropinas. En las pacientes con SOP, hay una prevalencia más elevada de diabetes mellitus tipo 2, dislipemia, hipertensión arterial, síndrome metabólico y aterosclerosis subclínica, que pueden favorecer el desarrollo de enfermedad cardiovascular1.

La elevación de las concentraciones de homocisteína es otro factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular, relacionada con factores genéticos, nutricionales y metabólicos, y actualmente se considera un marcador muy sensible de déficit de folato y de vitamina B122. En los últimos años, se han descrito concentraciones elevadas de homocisteína en algunos estudios de mujeres con SOP3,4, sin que se hayan comprobado en otros5, y sin haberse realizado ninguno de ellos en mujeres españolas.

El objetivo del presente estudio ha sido comprobar, en un grupo de pacientes con SOP, si las concentraciones de homocisteína están aumentadas y si se asocian con las de folato y vitamina B12.

Pacientes y método

Entre enero de 2004 y febrero de 2005, en el Centro de Especialidades José Marvá, perteneciente al Hospital La Paz de Madrid, se seleccionó a 39 mujeres con diagnóstico de SOP, con una edad media (desviación estándar [DE]) de 28,9 (5,8) años, y 39 mujeres sanas con edad similar y ciclos menstruales normales.

Todas las pacientes cumplían al menos 2 de los 3 criterios diagnósticos de SOP, según el acuerdo de la Reunión Internacional de Rotterdam del año 2003: a) oligo/anovulación; b) signos clínicos de hiperandrogenismo (acné y/o alopecia, y/o hirsutismo y/o infertilidad) o bioquímicos (valores aumentados de androstendiona y/o cociente lutropina folitropina [LH/FSH] > 2), y c) diagnóstico ecográfico de ovarios poliquísticos (volumen ovárico aumentado [diámetro > de 30 mm] y/o aumento del estroma ovárico [>10 mm] y/o más de 10 folículos de diámetro inferior a 8 mm).

En cada participante del estudio, se evaluaron las variables clínicas siguientes: tabaquismo, duración de los ciclos menstruales, presión arterial, perímetro de la cintura, índice de masa corporal, grado de hirsutismo de acuerdo con los criterios de Ferriman-Gallwey que puntúan de 0 a 4 en cada zona capilar, y presencia de síndrome metabólico de acuerdo con el National Cholesterol Education Program/ATP III6. También se evaluaron las variables bioquímicas siguientes: concentraciones séricas de lípidos, glucosa, creatinina, folato, vitamina B12, FSH, LH y andros-tendiona y concentraciones plasmáticas de homocisteína.

Todas las determinaciones bioquímicas y hormonales se realizaron en la primera fase del ciclo menstrual, tras un período de al menos 8 h de ayuno.

Las LH, FSH y androstendiona se determinaron en suero mediante equipos de enzimoinmunoanálisis automatizado (Abbot, Chicago, EE.UU.).

La determinación de lípidos (colesterol total, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad [cHDL], colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad [cLDL] y triglicéridos), glucosa y creatinina séricos se realizó mediante un autoanalizador modular (Hitachi, Roche, Mannheim, Alemania). La vitamina B12 y el folato séricos se determinaron mediante enzimoinmunoanálisis automatizado (Hitachi, Roche, Mannheim, Alemania). Los valores de vitamina B12 se consideraron deficitarios cuando eran inferiores a 250 pg/ml. Se consideró que había déficit parcial de folato cuando los valores eran inferiores a 6 ng/ml, y déficit grave cuando estaban por debajo de 3 ng/ml7.

Para la recogida de muestras de homocisteína, se utilizaron tubos de Vacutainer con tetraacetato de etilendiamina (EDTA) como anticoagulante. Inmediatamente se colocó el plasma en hielo, y se procedió a la separación de éste antes de 4 h, para lo que se utilizó una centrífuga refrigerada a 2.500 rpm durante 10 min. El plasma se recogió con una pipeta y se congeló a ­20 ºC, y posteriormente se cuantificó la homocisteína plasmática mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con detección por fluoresceína (Bio-Rad®). El cromatógrafo de HPLC utilizado era un modelo Alliance 2090 (Waters®). Los valores de homocisteína superiores a 10 mmol/l se consideraron anormales.

Ninguna de las mujeres tenía enfermedad tiroidea, hepática ni renal, ni recibía tratamiento farmacológico. Se obtuvo el consentimiento informado de cada una de ellas para participar en el estudio.

Análisis estadístico

Los datos se han analizado mediante el programa estadístico SPSS 9. La comparación de medias de variables cuantitativas se realizó mediante la t de Student, y la de variables cualitativas mediante las pruebas de la x2. Debido a que las concentraciones de vitamina B12 y folato mostraban distribuciones muy alejadas de la normalidad, se realizó una transformación logarítmica neperiana de sus valores antes del análisis estadístico. Se llevó a cabo un análisis multivariante consistente en una regresión lineal por pasos hacia delante para valorar la fuerza de la asociación entre las concentraciones de homocisteína y las variables independientes: edad, concentraciones de folato y de vitamina B12.

Todas las pruebas estadísticas se han considerado bilaterales, y como valores significativos aquéllos con un valor de p < 0,05.

Resultados

En la tabla 1 se muestran las características clínicas de las pacientes y de los controles. Como se esperaba, en las pacientes era mayor la duración de los ciclos menstruales y el grado de hirsutismo según la escala de Ferriman-Gallwey. La prevalencia del síndrome metabólico no fue más elevada en las pacientes, y tampoco había diferencias en las demás variables clínicas.

Los valores hormonales de androstendiona, LH y LH/FSH, también como se esperaba, eran más elevados en las pacientes (p < 0,01).

Las mujeres con SOP tenían aumentadas las concentraciones de homocisteína (media [DE] de 9,0 [2,1] frente a 6,4 [1,8] mmol/l; p < 0,001) y de glucosa (media [DE] de 99 [13] frente a 88 [10] mg/dl; p < 0,001), presentaban una mayor frecuencia de glucemia anormal en ayunas (> 110 mg/dl) (el 23 frente al 2,5%; p = 0,01), así como unas concentraciones más bajas de folato (media [DE] de 7,6 [3,7] frente a 10,2 [3,6] ng/ml; p = 0,02). En las pacientes era más frecuente la homocisteinemia superior a 10 mmol/l (el 23 frente al 2,5%; p = 0,01) y un déficit de folato, al menos parcial (< 6 ng/ml) (el 33,3 frente al 12,8%; p = 0,03). Las concentraciones de vitamina B12 no eran diferentes en ambos grupos de mujeres, ni había un déficit más elevado de esta vitamina en las pacientes. Tampoco hubo diferencias significativas en las demás variables bioquímicas (tabla 2).

En el análisis de regresión lineal múltiple, sólo se observó una asociación negativa entre los valores de homocisteína y los de folato (r2 = 0,05; p = 0,02).

Discusión

En este estudio, se comprueba que las concentraciones de homocisteína son más elevadas en las pacientes con SOP. Dado que el riesgo de aterotrombosis de la homocisteína se incrementa a partir de 10 mmol/l8, el hallazgo en la presente serie de un porcentaje elevado de pacientes con homocisteinemia superior a estos valores podría contribuir en ellas al desarrollo de enfermedad vascular.

Las concentraciones de folato eran más bajas en las pacientes, y se relacionaban negativamente con las de homocisteína. Se considera deficiencia de folato, que es uno de los déficits vitamínicos más frecuentes, cuando los valores séricos son inferiores a 6 ng/ml, y déficit grave, cuando están por debajo de 3 ng/ml7. En la presente serie, la deficiencia de folato en las pacientes era más frecuente. En 2 estudios previos de mujeres con SOP, aunque los valores de folato no eran diferentes de los controles, no se investigó la frecuencia del déficit vitamínico3,5. Estudios recientes apoyan la posibilidad de que la deficiencia de folato produzca por sí misma una disfunción del endotelio, al comprobarse el efecto beneficioso del ácido fólico con independencia de los cambios en las concentraciones de homocisteína, e incluso en pacientes sin hiperhomocisteinemia9.

En el SOP es habitual encontrar algunos componentes del síndrome metabólico, aunque la hipertensión arterial que frecuentemente aparece en este síndrome en pacientes mayores de 45 años es infrecuente en mujeres jóvenes con SOP10. En nuestro estudio, las pacientes presentaban unos valores de glucosa más elevados y era más frecuente la glucemia basal anormal, probablemente en relación con la resistencia insulínica, que tiene un papel importante en la etiopatogenia del SOP. El síndrome metabólico, según los criterios del National Cholesterol Education Program/ATP III6, se encontró en el 18% de las pacientes estudiadas y no era significativamente más frecuente que en los controles, pero hay que tener en cuenta que la prevalencia de este síndrome en el SOP varía de unos países a otros. Así, mientras en pacientes italianas con SOP el porcentaje de síndrome metabólico era del 9%, en las norteamericanas era del 46%, en probable relación en las pacientes italianas con un menor peso corporal y una menor frecuencia de hipertrigliceridemia10.

En definitiva, en el presente estudio de mujeres con SOP, se comprueban concentraciones elevadas de homocisteína asociadas negativamente a las de folato, que podrían contribuir al desarrollo de enfermedad cardiovascular, por lo que sería conveniente que estas pacientes realizaran una dieta rica en folatos.

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