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© Thomson Reuters, Journal Citation Reports, 2016

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Med Clin 2013;140:546-53 - DOI: 10.1016/j.medcli.2012.09.011
Revisión
Alcohol y síndrome de distrés respiratorio agudo:¿casualidad o causalidad?
Alcohol and acute respiratory distress syndrome: casuality or causality?
Xavier Sarmientoa,??, , Juan J. Guardiolab, Manuel Solera
a Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, España
b Veterans Universitary Hospital, Louisville, Kentucky, Estados Unidos
Recibido 30 agosto 2012, Aceptado 06 septiembre 2012
Resumen

El alcohol se considera un importante factor de riesgo en el desarrollo de neumonía desde hace más de un siglo, pero hasta fecha reciente no se creía que tuviera efectos relevantes sobre la función y estructura pulmonares. Sin embargo, estudios epidemiológicos y de experimentación animal han revelado que el alcoholismo aumenta en 2 a 4 veces el riesgo de síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) en pacientes con sepsis o politraumatismo, y puede desempeñar en más del 50% de casos un papel en la patogenia de este síndrome.

Aunque el alcoholismo por sí solo no causa lesión pulmonar aguda, predispone a la disfunción pulmonar en respuesta al estrés inflamatorio presente en situaciones clínicas reconocidas como causa de SDRA, facilitando su desarrollo y empeorando su evolución. Recientes investigaciones realizadas tanto en modelos animales alimentados con etanol, como en humanos con antecedentes de alcoholismo, constatan esta conexión previamente no reconocida entre alcohol y lesión pulmonar aguda y han puesto al descubierto numerosas alteraciones que hoy se conocen como el «pulmón del alcohólico».

Esta revisión se ocupa de la asociación entre alcoholismo y lesión pulmonar aguda/SDRA y pretende explicar su fisiopatología, señalando posibles implicaciones terapéuticas.

Abstract

Alcohol has been considered an important risk factor for the development of pneumonia since the last century. Nevertheless, it was not thought that it had relevant effects on lung structure and functions until recently. Recent studies have shown that the risk for acute respiratory distress syndrome (ARDS) is 2-4 times higher among alcoholic patients with sepsis or trauma, and that alcoholism can play a roll in more than 50% of cases in the pathogenesis of this syndrome.

Although alcoholism per se does not cause acute lung injury it predisposes to pulmonary dysfunction after inflammatory stress, that is present in clinical situations that cause ARDS leading to its development and complicating its outcome. Recent investigations in animals and humans with alcohol abuse have uncovered several alterations currently known as the “alcoholic lung”.

This revision discusses the association between alcohol abuse and lung injury/ARDS and tries to explain the physiopathology along with possible treatments.

Palabras clave
Alcohol, Lesión pulmonar aguda, Síndrome de distrés respiratorio agudo, Insuficiencia respiratoria
Keywords
Alcohol, Acute lung injury, Acute respiratory distress syndrome, Respiratory failure
Introducción: el síndrome de distrés respiratorio como una entidad nosológica y su vinculación con el alcoholismo

El síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) es una forma grave de edema pulmonar no cardiogénico con ocupación de los espacios alveolares aéreos por líquido proteináceo. Se desarrolla como respuesta a un estrés inflamatorio frente a sepsis, politraumatismos, aspiración gástrica, neumonía y transfusiones masivas1.

Descrito originalmente en 19672, el SDRA se caracteriza por una pérdida de continuidad de la barrera endotelial alveolar y disfunción del surfactante, que origina un grave compromiso del intercambio gaseoso e insuficiencia respiratoria.

En este síndrome se distinguen 3 fases con hallazgos anatomopatológicos diferenciados, aunque, de hecho, pueden observarse simultáneamente áreas pulmonares con hallazgos patológicos correspondientes a dichas 3 fases (tabla 1)3. Sin embargo, desde el punto de vista patológico, solo se acepta con certeza el diagnóstico de SDRA si hay presencia de membranas hialinas (traducción anatomopatológica de la exudación alveolar proteinácea) en el espacio alveolar. Se distingue, además, entre SDRA primario (causado por lesión directa del parénquima pulmonar, en general, asociado a neumonía) y secundario, o de causa extrapulmonar (sobre todo por sepsis). El pulmón así dañado se vuelve menos elástico (pérdida de complianza).

Tabla 1.

Fases anatomopatológicas del síndrome de distrés respiratorio agudo

Fase inicial (primeras 48h), con edema alveolar no cardiogénico 
Segunda fase (desde las 24 primeras horas hasta los 10-14 días), con presencia de membranas hialinas en el espacio alveolar e infiltrados inflamatorios 
Fase final: fibrosis, con presencia de abundantes fibras de colágeno y fibroblastos 

La definición clínica del síndrome ha sufrido numerosas modificaciones en las 4 últimas décadas, utilizándose actualmente la definición de la Conferencia de Consenso Americano-Europea (1994)4(tabla 2). La precisión de esta definición clínica es elevada, pero no total, existiendo algunas discrepancias entre el diagnóstico clínico y el anatomopatológico, tanto en el caso del SDRA primario5,6 como del secundario7. La mortalidad de este síndrome es elevada (oscilando según los centros entre el 40-60%) y el tratamiento es exclusivamente de soporte ventilatorio.

Tabla 2.

Criterios de diagnóstico clínico del síndrome de distrés respiratorio agudo

Presencia de infiltrados bilaterales visibles en la radiografía frontal de tórax de frente 
Presión de oclusión de arteria pulmonar<18mmHg cuando esta se determina (catéter de Swan-Ganz), o bien ausencia de hipertensión de aurícula izquierda (es decir, edema no cardiogénico) determinada mediante ecocardiografía o radiografía de tórax 
Hipoxemia grave con una relación de presión parcial arterial de oxígeno en mg dividida por la fracción inspirada de oxígeno en tanto por uno (PaO2/FiO2) <200Inicio agudo de insuficiencia respiratoria 

Diversos estudios8,9 realizados durante décadas han fracasado al intentar identificar factores independientes que explicasen la incidencia variable de SDRA entre pacientes con diagnósticos y gravedad comparables. Sin embargo, en un estudio retrospectivo americano10, se vincula el mayor desarrollo de SDRA a pacientes con cirrosis y sepsis, lo que apoyó la relación entre alcohol y este síndrome.

Complicaciones respiratorias del alcoholismo

Un siglo atrás, William Osler ya citó el alcoholismo como el mayor factor de riesgo de neumonía11. Hasta muy recientemente existían muy pocas evidencias de que la ingesta crónica de alcohol tuviera efectos significativos sobre el parénquima pulmonar12,13. A pesar de la ausencia de un síndrome clínico, como sería por ejemplo una neumonitis alcohólica o una neuropatía alcohólica, de forma análoga a otros síndromes específicos de órgano causados por el alcoholismo, se sospechaba que existía algo más que un aumento de la predisposición a la neumonía, especialmente aspirativa.

Sin embargo, no fue hasta 1996 y 2001, respectivamente, cuando se demostró que el alcoholismo crónico y la cirrosis hepática aumentaban de forma independiente la incidencia de SDRA en pacientes críticos con riesgo de desarrollar este síndrome10,14. En el primer caso, la incidencia de SDRA en pacientes con antecedentes conocidos de alcoholismo fue comparada con la incidencia de SDRA en pacientes sin abuso de alcohol, comprobando que en los primeros las posibilidades de desarrollo de SDRA eran del 43%, mientras que en los últimos eran del 22%. En el subgrupo de pacientes más numeroso, que era el de aquellos con sepsis, la incidencia de SDRA entre los alcohólicos era del 52% comparada con solo el 20% entre los no alcohólicos. El análisis multivariado determinó que el antecedente de alcoholismo aumentaba el riesgo de SDRA independientemente de factores como la gravedad de la enfermedad, hepatopatía u otros factores que pueden asociarse a alcoholismo.

Un estudio multicéntrico posterior15 evaluó prospectivamente 220 pacientes con shock séptico, confirmando la asociación entre alcohol, SDRA y disfunción multiorgánica. En este estudio, la incidencia de SDRA fue del 70% (46/56 pacientes) en pacientes sépticos con antecedentes de alcoholismo, en comparación con solamente el 31% (47/154) en pacientes sépticos sin antecedentes de abuso de alcohol. Tras ajustar para una serie de factores, incluyendo la fuente de infección y la gravedad de la enfermedad, el riesgo relativo de desarrollo de SDRA atribuido al abuso de alcohol era del 3,7 (intervalo de confianza del 95% 1,83 a 7,71). Por tanto, más de la mitad de los pacientes que desarrollan SDRA tiene antecedentes de alcoholismo. Otras investigaciones epidemiológicas han confirmado esta asociación10,16–18.

Independientemente de ello, el alcoholismo predispone a la adquisición de neumonías bacterianas18, y los pacientes alcohólicos tienden a desarrollar neumonías más graves por bacterias gramnegativas, como Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae)19, o a desarrollar bacteriemia y shock séptico por patógenos comunes como el Streptococcus pneumoniae20. En la tabla 3 se relacionan los microorganismos más frecuentes causantes de neumonía en el alcohólico.

Tabla 3.

Microorganismos más frecuentes causantes de neumonía en el alcohólico

Streptococcus pneumoniae 
Haemophilus influenzae 
Klebsiella pneumoniae 
Pseudomonas aeruginosa 
Acinetobacter spp. 
Anaerobios (Fusobacterium nucleatum, Bacteroides melaninogenicus y Bacteroides fragilis
Mycobacterium tuberculosis 
Legionella spp. 
Pneumocystis carinii y otros oportunistas asociados a infección por el VIH 

VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

Además, el alcoholismo es un importante factor de riesgo para el politraumatismo grave21–23, que a menudo se acompaña de complicaciones respiratorias y fracaso multiórgano24.

Todo ello favorece el desarrollo de SDRA, pudiendo el alcohol empeorar la evolución en dichos pacientes, incluso aunque no sucumban per se a la insuficiencia respiratoria.

Al menos 2 estudios implican al alcoholismo en la frecuencia y gravedad de la neumonía asociada al respirador en pacientes traumáticos25,26.

En la figura 1 se exponen las complicaciones respiratorias principales asociadas al alcoholismo.

Figura 1.
(0.2MB).

Consecuencias pulmonares del alcoholismo.

GN: gramnegativos; SDRA: síndrome de distrés respiratorio agudo; VM: ventilación mecánica.

Mecanismos fisiológicos y bioquímicos implicados en la lesión pulmonar inducida por el alcoholMetabolismo del etanol

El metabolismo del alcohol ocurre principalmente en el hígado, a través de la alcoholdeshidrogenasa y de las enzimas inducibles del citocromo P-450 (aunque este último sí tiene importancia en el consumo crónico de alcohol).

El primer metabolito del etanol por ambas vías es el acetaldehído, que causa peroxidación lipídica, dando lugar a generación de moléculas superóxido, responsables del desarrollo de hepatitis y de cirrosis.

Alcoholismo e infección pulmonar

La mayoría de casos de neumonía resultan de la aspiración de secreciones orofaríngeas que contienen el patógeno, con las notables excepciones de la Legionella y del Mycobacterium tuberculosis, que se transmiten a través de aerosol. La saliva contiene agentes bacteriostáticos y citotóxicos, como peroxidasas, histatinas, defensinas, lisozima, lactoferrina e IgA. Por tanto, la inmunidad de la mucosa oral es crucial en la defensa antimicrobiana del tracto aerodigestivo.

El alcohol provoca sialosis, responsable de enfermedad gingival acelerada y formación de cavidades. Esta enfermedad periodontal se ve agravada por el tabaquismo, y conduce al crecimiento de anaerobios y bacterias gramnegativas, en particular K. pneumoniae. Si añadimos la disminución de la secreción ácida gástrica (secundaria a gastritis crónica atrófica) y la relajación del esfínter esofagogástrico, se explica la inoculación respiratoria con esta flora microbiana.

Las barreras anatómicas de la epiglotis y de las cuerdas vocales dificultan la aspiración hacia la tráquea. Ello se ve reforzado por el reflejo de la tos, mediado por fuertes vías de inervación sensitiva de la glotis y vía aérea superior, pero este mecanismo requiere un sistema nervioso intacto, lo que no ocurre en la intoxicación alcohólica, trauma craneal o sedación farmacológica.

Una vez penetrado el inóculo en el árbol traqueobronquial, este puede eliminarse a través del sistema mucociliar. La exposición crónica al alcohol ha demostrado inhibir este sistema, al igual que lo provoca el acetaldehído.

Alteraciones de la inmunidad

El sistema inmunitario se divide en nativo y adquirido. La inmunidad nativa incluye las barreras naturales físicas (piel, mucosas, sistema ciliar), células fagocíticas (macrófagos, granulocitos) y complemento. La inmunidad adquirida incluye los linfocitos tipo T (células CD8+ y CD4+) y B.

El alcohol provoca neutropenia y produce disminución dependiente de la dosis de la adherencia granulocítica, que se correlaciona con una inhibición de la liberación tisular de polimorfonucleares, y también deteriora la fagocitosis por parte de los macrófagos alveolares en respuesta a la amenaza bacteriana27.

Los macrófagos reconocen los agentes infecciosos mediante la interacción con unos receptores de patrones de reconocimiento de la superficie celular, sobre todo los denominados Toll-like receptors(TLR, «receptores tipo Toll»), que les permite responder rápidamente a los patógenos.

Se ha publicado la capacidad del alcohol de inhibir la inducción de citocinas inflamatorias en respuesta a la unión de los microorganismos con una serie de TLR, en particular el TLR4, el receptor responsable de reconocer lipopolisacáridos26.

Las señales del sistema inmunitario nativo (sobre todo citocinas, como el factor de necrosis tumoral, interleucinas y el granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF, «factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos») activan al sistema inmunitario adquirido, de manera que de forma conjunta coordinan la defensa del huésped.

En la tabla 4 se relacionan las alteraciones del sistema inmunitario provocadas por el alcohol.

Tabla 4.

Alteraciones del sistema inmunitario provocadas por el alcohol

Alteraciones de la inmunidad nativaSialosis con aumento de colonización bacteriana gingival 
Depresión del sensorio y riesgo de micro/macroaspiraciones 
Inhibición del movimiento ciliar bronquial 
Hipoventilación alveolar 
Inhibición del TLR4 
Inhibición de la inducción de citocinas inflamatorias en respuesta a la unión con TLR 
Disminución del complemento 
Deterioro de la fagocitosis, migración y producción de citocinas por parte de los macrófagos alveolares 
Neutropenia (atribuida clásicamente a hiperesplenismo, pero el examen de la médula ósea muestra hipocelularidad y detención de la maduración, lo que aumenta la mortalidad por infección pulmonar, en particular la causada por bacteriemia asociada a la neumonía neumocócica) 
Disminución de la producción de GM-CSF 
Disminución de IFN-γ, con aumento de riesgo de infección 
Alteraciones de la inmunidad adquiridaTrastorno de la inmunidad celular 
Inhibición del reconocimiento y procesamiento de antígenos 
Linfopenia, especialmente si presentan hepatopatía alcohólica, mostrando una respuesta disminuida a la estimulación con mitógeno y una respuesta inmunitaria alterada y retardada. Supresión del reclutamiento de linfocitos 
Disminución de linfocitos T CD4 y CD8 con una proliferación disminuida 
Disminución de IL-12, una citocina esencial que gobierna la expresión de IFN-γ 
Reducción del número absoluto de linfocitos T CD4+, que por otra parte producen menos IFN-γ, cuya disminución, junto a la de la IL-12, se asocia con una reducción de la capacidad de eliminación bacteriana pulmonar 
Inhibición de la expresión de CD18 por los polimorfonucleares 
En los monocitos de pacientes alcohólicos se da la supresión de la capacidad de dichas células de presentar el antígeno a las células T antígeno-específicas 
Inhibición de la transformación blástica de los linfocitos en respuesta a la estimulación con mitógeno 
Supresión del reclutamiento pulmonar de linfocitos T CD8+ y CD4+ en respuesta a la infección por Pneumocystis jiroveci 
Trastorno de la inmunidad humoral 
Aunque el alcohol aumenta la producción de inmunoglobulinas, disminuye la producción de anticuerpos específicos en respuesta a amenazas con nuevos antígenos 
Alteraciones en los mediadores de la inflamaciónModificación de la respuesta de liberación de TNF 
Supresión de la expresión neutrófila de las moléculas de adhesión de superficie CD11b/c y CD18 en respuesta a los LPS, dificultando la capacidad de los neutrófilos de adherirse a la superficie endotelial 
Inhibición de la actividad del GM-CSF 
Aumento de la producción de IL-10, la cual es el principal mediador antiinflamatorio, con efectos inmunosupresores 
Disminución del IFN-γ 
Aumento del TGF-β1 
Disminución del factor de crecimiento hematopoyético GM-CSF 

GM-CSF: granulocyte macrophage colony-stimulating factor («factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos»); IFN: interferón; IL: interleucina; LPS: lipopolisacáridos; TGF-β1: transforming growth factor β1 («factor de crecimiento transformante β1»); TLR: Toll-like receptors (receptores tipo Toll); TNF: tumor necrosis factor («factor de necrosis tumoral»).

Alteraciones de la barrera alveoloepitelial y de la membrana alveolocapilar

En condiciones normales, el epitelio alveolar, a pesar de estar inmerso en una red capilar muy densa, permanece relativamente «seco». Existe un equilibrio dinámico entre salida y entrada de agua, manteniéndose una interfase aire-líquido muy fina (fig. 2).

Figura 2.
(0.33MB).

Alvéolo de alcohólico con síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA): mecanismos de equilibrio líquido.

Las evidencias actuales sugieren que se rompe la integridad de las estrechas uniones intercelulares entre células epiteliales adyacentes (de neumocitos tanto tipo i como tipo ii). Como resultado, el transporte paracelular de agua y proteínas hacia el espacio aéreo está aumentado, pero puede ser compensado (en parte) por un transporte de sodio aumentado, hasta que una situación séptica o traumática lo descompensa, generándose un SDRA.

Esta estabilidad de la barrera dinámica se rompe como parte de la fisiopatología del SDRA, y la ingesta crónica de etanol podría precipitar dicha ruptura.

El alcohol provoca depleción de glutatión pulmonar, aumento de la expresión del transforming growth factor β1 (TGF-β1, «factor de crecimiento transformante β1»), disfunción de la barrera epitelial alveolar y edema pulmonar. Asimismo, la ingesta alcohólica estimula el sistema renina-angiotensina, y la angiotensina (AT) II es capaz de inducir estrés oxidativo y expresión de TGF-β1 (fig. 3).

Figura 3.
(0.34MB).

Mecanismos bioquímicos del síndrome de distrés respiratorio agudo en el alcoholismo y posibles tratamientos.

A: administración de cinc; B: administración de GM-CSF; C: administración de acetilcisteína-glutatión; D: administración de inhibidores de la enzima conversiva de angiotensina/bloqueantes de receptores de angiotensina; E: Administración de interferón γ.

GM-CSF: granulocyte macrophage colony-stimulating factor («factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos»); TGF-β1: transforming growth factor β1 («factor de crecimiento transformante β1»).

Las observaciones epidemiológicas y los estudios de experimentación animal apoyan que el alcohol constituye un factor independiente de SDRA. Sin embargo, el alcoholismo por sí solo, en ausencia de un estrés inflamatorio agudo, no causa edema pulmonar, ya que el mecanismo compensatorio de aumento de transporte de sodio y agua mantiene una interfase líquida en el espacio alveolar relativamente normal.

Paralelamente, las células alveolares tipo ii de ratas tratadas con etanol presentaban una menor capacidad de síntesis y secreción de fosfolípidos del surfactante y eran más susceptibles a la muerte celular inducida por oxidantes al exponerse a peróxido de hidrógeno28. Estudios posteriores demostraron que la ingesta crónica de alcohol aumenta el fracaso respiratorio hipoxémico y la permeabilidad alveolar a las proteínas en la sepsis29.

Los estudios de función de la barrera epitelial alveolar realizados en ratas alimentadas con etanol revelan un defecto persistente en la formación de la capa epitelial, siendo de 4 a 5 veces más permeable que en las ratas control30.

Otro factor importante que contribuye a aumentar la permeabilidad de la barrera epitelial alveolar, recientemente identificado, es el papel del TGF-β1, citocina vinculada a lesión y reparación tisular. La expresión de esta proteína está doblemente aumentada en el tejido pulmonar alcohólico con lesión pulmonar31, con liberación aproximadamente 5 veces superior de esta proteína en el espacio alveolar, lo que, con el aumento de expresión de los canales de sodio, origina un aumento de permeabilidad31.

En la tabla 5 y la figura 3 se ilustran los mecanismos de disfunción celular epitelial alveolar que explican la alteración de la barrera alveoloepitelial pulmonar y el edema y exudación proteinácea causantes del SDRA, y de la presencia de membranas hialinas en el alvéolo.

Tabla 5.

Mecanismos de disfunción celular epitelial alveolar

Muerte celular de neumocitos tipo ii y disminución de la secreción de surfactante 
Alteración de la función de los macrófagos, con disminución de la fagocitosis y de la recaptación de surfactante para su reutilización 
Disminución de los valores de ATP en las células epiteliales y agotamiento mitocondrial 
Alteración de la función de barrera alveolar vinculada al déficit de cinc y mecanismo de estrés oxidativo 
Remodelación de la matriz alveolar con apoptosis predominante de neumocitos tipo ii y proliferación de fibroblastos y neumocitos tipo i 

ATP: trifosfato de adenosina.

Papel del estrés oxidativo y del glutatión en la susceptibilidad a la lesión pulmonar inducida por alcohol

Un aspecto fundamental del «pulmón alcohólico» tanto en modelos experimentales como en estudios clínicos es la evidencia de estrés oxidativo y depleción de glutatión antioxidante dentro del espacio alveolar. El etanol reduce un 80-90% el glutatión en las celulas alveolares tipo ii y en el líquido alveolar del pulmón de ratas alcohólicas. Esta depleción de glutatión era consistente con la disfunción hepática alcohólica secundaria a depleción de glutatión (fig. 3).

Debido a ello se compromete la producción epitelial de surfactante y la integridad de la barrera alveolocapilar, reduciendo la función de los macrófagos alveolares, haciendo al pulmón susceptible a la lesión oxidativa. Estos cambios son de carácter subclínico y pueden no manifestarse en forma de un deterioro pulmonar detectable hasta que se produzca un daño agudo del tipo de la sepsis o el trauma32. Su importancia en la alteración de la función pulmonar queda patente en estudios en ratas28 y en sujetos alcohólicos33, por otra parte sanos y con índice nutricional normal, en que se comprueba la reducción de glutatión en líquido alveolar respecto a sujetos no alcohólicos.

Déficit de cinc

El alcoholismo disminuye notablemente los valores de cinc. Aparte del metabolismo proteico, de la función de más de 300 metaloenzimas y de la integridad de membrana, el cinc está implicado en numerosos aspectos de las funciones de los linfocitos B y T, así como en la inmunidad nativa. También es esencial para la síntesis y función de múltiples antioxidantes y en enfermedades pulmonares, incluido el asma.

El déficit de cinc ha demostrado aumentar la susceptibilidad y gravedad de la neumonía, así como reducir la efectividad de la vacunación frente a numerosos microorganismos, como el neumococo. También tiene un efecto particularmente grave en el caso del alcoholismo crónico, demostrándose en modelos animales una mayor incidencia de neumonía a las 24h de inoculación de K. pneumoniae, un patógeno común en alcohólicos. Y la administración de cinc recupera la capacidad de eliminación bacteriana en el pulmón a través de un incremento de la expresión de receptores de GM-CSF34.

Papel de la angiotensina en la lesión pulmonar del alcohólico

La AT II es un péptido vasoactivo pluripotencial que está aumentado en pacientes con SDRA. La AT II se forma a partir del sistema renina-angiotensina, a través de la conversión del angiotensinógeno en AT I y después en AT II.

La ingesta crónica de alcohol aumenta las concentraciones plasmáticas de AT II en ratas y se ha postulado que la activación del sistema renina-angiotensina pueda explicar la asociación entre el abuso de alcohol y la hipertensión en humanos35,36.

Los efectos biológicos de la AT II dependen de su interacción con los receptores específicos de AT II, habiéndose identificado al menos 7 subtipos. Se han caracterizado los receptores tipo 1 (AT1) y 2 (AT2). La estimulación de AT1 produce vasoconstricción, retención de sodio, e hipertrofia e hiperplasia tisulares. Los AT2 se hallan presentes en muy pocos tejidos durante la edad adulta, mientras que durante la embriogénesis y la respuesta a la lesión tisular están abundantemente expresados37,38. Se desconoce mucho más el papel de los receptores de AT2 en el estado postembriónico, aunque están expresados en algunos tejidos del adulto, particularmente los ovarios, la médula suprarrenal y las neuronas. La estimulación de los receptores de AT2 inhibe la proliferación celular y conduce a la apoptosis, acciones directamente opuestas a las respuestas proliferativas que a menudo provoca la activación de receptores de AT138.

El resultado neto de la estimulación de la AT II en un contexto determinado depende de la expresión relativa de estos 2 subtipos de receptores funcionalmente opuestos. En condiciones experimentales, la ingesta crónica de alcohol aumenta marcadamente la expresión relativa de los receptores de AT2 en el epitelio alveolar, haciendo a los neumocitos tipo ii y macrófagos más susceptibles a la apoptosis al exponerse al estrés oxidativo o a las citocinas proinflamatorias, lo que facilita la lesión pulmonar y el déficit de surfactante.

Tratamientos potenciales para la lesión pulmonar asociada al alcohol

A pesar de las crecientes evidencias existentes de que el abuso de alcohol aumenta el riesgo de SDRA y de enfermedades del paciente crítico, como la neumonía asociada a ventilación mecánica, todavía no se dispone de un tratamiento específico eficaz. Aun habiéndose investigado múltiples fármacos para el tratamiento del SDRA, ninguno ha mostrado un efecto sobre la morbimortalidad. Sin embargo, los estudios realizados en torno a los mecanismos subyacentes en dicha asociación están proporcionando nuevas perspectivas respecto a la fisiopatología del SDRA que pueden conducir finalmente al diseño de nuevos tratamientos.

Dado que la incidencia del SDRA es tan alta en pacientes alcohólicos con sepsis (alrededor del 70%), cualquier intervención terapéutica en esta población vulnerable tendría un gran impacto. Solo una reducción de la incidencia de SDRA del 40-50% podría salvar miles de vidas cada año.

Cisteína

Un tratamiento potencial sugerido por los estudios mencionados anteriormente es la terapia de reposición del glutatión. La N-acetilcisteína (NACC) es un precursor del glutatión comúnmente utilizada como antídoto en la intoxicación por acetaminofeno. Además de aumentar la síntesis de glutatión, la NACC tiene per se un efecto de limpieza de radicales libres. Suplementando la dieta de ratas alimentadas con etanol con NACC, se abolió la disfunción alveolar epitelial29. Es importante señalar que dicho fármaco también elimina la alteración del surfactante mediada por etanol y la hipoxemia en un modelo experimental de lesión pulmonar causado por sepsis in vivo29.

Se ignora por qué la NACC restaura y/o mantiene los depósitos de glutatión citosólicos y mitocondriales durante la ingesta crónica de etanol. Estos hallazgos guardan un paralelismo con múltiples estudios que implican la depleción mitocondrial de glutatión en la lesión pulmonar inducida por el alcohol y aumentan la evidencia de que la disfunción mitocondrial constituye un mecanismo común por el que el alcoholismo conduce a lesión pulmonar.

La NACC se ha utilizado en varios estudios con pacientes con SDRA, con resultados modestos, pero estimulantes. En un ensayo con 66 pacientes con SDRA, el tratamiento con NACC se asoció con un aumento de la complianza comparado con el grupo de control, pero no afectó a la tasa de supervivencia39. En otro ensayo, con 61 pacientes con SDRA, el tratamiento con NACC se asoció con una mejoría de la oxigenación y una reducción de la necesidad de ventilación mecánica en pacientes con daño pulmonar agudo de grado ligero o moderado, pero no mejoró la supervivencia40. Finalmente, en un estudio basado en 30 pacientes con SDRA, se asoció con mejorías en la hemodinámica pulmonar y con el intercambio de gases40,41.

Si bien estos estudios demuestran mejoras parciales en la mecánica pulmonar, el intercambio gaseoso o la hemodinámica pulmonar, para poder demostrar incrementos en la supervivencia probablemente sería preciso disponer de un mayor número de pacientes; por otra parte, el paciente alcohólico tiene tal nivel de depleción de sustancias y tal disfunción metabólica, en particular en el terreno de la depleción mitocondrial de las reservas de glutatión, que no se pueden saturar solamente con NACC.

Además, quizás la reposición directa con glutatión podría mejorar los resultados, iniciando su administración precozmente en el curso de la enfermedad crítica de pacientes con alcoholismo.

Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos

Otro tratamiento potencial es el GM-CSF. Se trata de un péptido monomérico glucosilado, de 23kDa, secretado por múltiples tipos de células, incluido el neumocito tipo ii. Fue primeramente identificado en neumocitos de ratas y fue así denominado por su habilidad para estimular el crecimiento de granulocitos y monocitos-macrófagos de células progenitoras hematopoyéticas. La clonación de esta proteína permitió realizar una serie de estudios para caracterizar sus funciones, y, subsiguientemente, se descubrió que estimulaban la producción de eosinófilos, eritrocitos, megacariocitos y células dendríticas, además de granulocitos y macrófagos.

El GM-CSF ha sido ampliamente utilizado clínicamente para mejorar la recuperación de la médula ósea tras la quimioterapia. Sin embargo, la deleción selectiva del gen de la GM-CSF en ratas no produjo sorprendentemente ningún efecto en el sistema hematopoyético, aunque más bien produjo un fenotipo específico pulmonar que era esencialmente idéntico al de la proteinosis alveolar pulmonar (PAP)42. La PAP se caracteriza por una disfunción inmunitaria del macrófago alveolar con alteración del reciclado fosfolipídico del surfactante, produciendo infecciones oportunistas y acúmulo de fosfolípidos y proteínas (es decir, proteinosis) del surfactante en el espacio aéreo alveolar.

Aunque el pulmón alcohólico no está tan gravemente afectado como en el caso del pulmón de la PAP, los defectos funcionales en el macrófago alveolar en estas 2 situaciones son similares. En consonancia con ello, un estudio reciente demostró que el GM-CSF recombinante liberado a través de la vía aérea superior restaura la función de barrera epitelial alveolar y de transporte líquido en ratas alimentadas con etanol, incluso durante la endotoxemia43. Este estudio demostró que el tratamiento con GM-CSF disminuía la lesión pulmonar mediada por endotoxina, pero la magnitud de la respuesta eficaz era claramente superior en las ratas alimentadas con etanol. Además, los macrófagos alveolares de pacientes que reciben GM-CSF mejoraron la función pulmonar, al compararlos con macrófagos de pacientes sépticos tratados con placebo.

Resulta interesante que un ensayo clínico en fase ii con 18 pacientes con shock séptico demostrara que los 10 pacientes que recibieron tratamiento con GM-CSF recombinante presentaron una menor lesión pulmonar que los 8 que recibieron placebo44. Aunque los investigadores en este estudio no evaluaron los pacientes alcohólicos, demostraron, sin embargo, que el tratamiento con GM-CSF podía limitar la incidencia y/o gravedad del SDRA en pacientes con shock séptico, sugiriendo que especialmente los pacientes alcohólicos podrían beneficiarse de este procedimiento.

Inhibidores de la enzima conversiva de angiotensina y bloqueantes de los receptores de angiotensina II

El bloqueo de la AT II representa otro tratamiento potencial en pacientes alcohólicos. La inhibición selectiva de los receptores de AT2 inhibe completamente la apoptosis inducida por AT II en células epiteliales alveolares aisladas de ratas alimentadas con etanol45.

Aunque los bloqueantes selectivos de receptores AT2 no han sido ensayados clínicamente todavía (a diferencia de los de receptores AT1, de uso ya difundido en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares), estos hallazgos experimentales sugieren que el bloqueo selectivo de receptores AT2 pudieran prevenir potencialmente, o al menos limitar, la muerte celular epitelial en el pulmón alcohólico durante el estrés inflamatorio agudo.

La administración de linisopril o losartán limita la depleción de glutatión y normaliza la expresión de TGF-β1. La administración de procisteína, precursor de glutatión, impide la expresión de TGF-β1, lo cual sugiere que el este puede ser inducido indirectamente por el estrés oxidativo mediado por AT II y la depleción de glutatión46. El tratamiento con linisopril normaliza la función de barrera en la capa celular alveolar epitelial y limita la liberación de TGF-β1 hacia el espacio alveolar durante la endotoxemia en ratas alimentadas con alcohol45.

Interferón

La administración de interferón (IFN)-γ en combinación con antibióticos muestra sinergia o efecto aditivo ante infecciones por ciertos patógenos (Staphylococcus aureus, Pneumocystis jiroveci y Cryptoccus neoformans). El IFN-γ atenúa la supresión, inducida por el alcohol, de la respuesta proinflamatoria ante la amenaza intrapulmonar por la lipoproteína bacteriana. Ello también demuestra ser beneficioso en pacientes con sida e infección por Mycobacterium avium complex, y en pacientes con tuberculosis multirresistente, con disminución de las lesiones cavitadas pulmonares27.

Cinc

La administración de cinc previene la disfunción inmunitaria de los macrófagos alveolares y el estrés oxidativo en un modelo animal, lo que sugiere que esta estrategia podría reducir el riesgo de neumonía y de lesión pulmonar aguda en pacientes alcohólicos.

El cinc restaura la función de los macrófagos alveolares y protege el pulmón de la infección y del estrés oxidativo a través de 2 vías47:- Mejorando la unión al mediador de transcripción para la génesis de la señal del GM-CSF.

- El cinc revierte el estrés oxidativo al restaurar el equilibrio en la pareja «redox» cisteína y cistina dentro del espacio alveolar.

Mediante la administración suplementaria de cinc mejora la eliminación bacteriana pulmonar en ratas alimentadas con alcohol. Tratando con cinc, los macrófagos alveolares de ratas alimentadas con alcohol mejoraron la mediación proinflamatoria y recuperaron la capacidad fagocítica bacteriana en 4h48. Además, la administración de cinc aumenta la función de limpieza mucociliar disminuida en el alcohólico49

Traducido al escenario clínico, la administración de cinc podría representar una opción terapéutica segura, eficaz y sencilla para millones de individuos con alteraciones secundarias con un mayor riesgo de neumonía y otras enfermedades pulmonares.

Conclusiones

Hasta hace pocos años se ignoraba que la incidencia de SDRA en pacientes sépticos con antecedentes de alcoholismo es del doble que en pacientes sépticos sin antecedentes de abuso de alcohol, en los que esta es solamente del 30%. La asociación directa entre alcoholismo y SDRA había pasado desapercibida en parte porque los pacientes alcohólicos tienen mayor riesgo de desarrollo de enfermedades graves que predisponen al SDRA.

Diversos estudios de experimentación animal, así como algunos en humanos, han determinado que el antecedente de alcoholismo aumenta el riesgo de SDRA independientemente de factores como la gravedad de la enfermedad, la hepatopatía u otros factores que pueden asociarse a alcoholismo. En resumen, el alcoholismo amplifica el riesgo de SDRA y sus complicaciones.

Los mecanismos a través de los cuales el alcohol facilita el desarrollo de SDRA son, fundamentalmente: la génesis de neumonía, en particular por bacterias gramnegativas (principalmente debido a disfunción de los macrófagos alveolares), y shock séptico, el déficit de cinc, el aumento de angiotensina, la disminución de la liberación de determinados mediadores esenciales para la migración y activación de polimorfonucleares y monocitos/macrófagos (sobre todo el GM-CSF), y el aumento de otros con efecto antiinflamatorio (como la interleucina 10), el aumento de expresión del TGF-β1, pero sobre todo a través del estrés oxidativo por disminución del glutatión. La inhibición del GM-CSF por parte del alcohol es muy notable y este déficit explica la mayoría de mecanismos de lesión pulmonar y SDRA, lo que conlleva importantes implicaciones terapéuticas.

Todo ello conduce a una rotura o dilatación de las uniones intercelulares en la capa epitelial alveolar con un desequilibrio de necesario balance entre entrada y salida de sodio y agua a nivel alveolar, y transporte de agua y proteínas hacia el espacio aéreo alveolar.

Ello explica que el SDRA no solo se genere más frecuentemente en enfermos alcohólicos, sino que su gravedad y mortalidad sean muy superiores en este subgrupo de pacientes.

Cualquier intervención terapéutica en esta población vulnerable tendrá un gran impacto, ya que dada la elevada incidencia del alcoholismo en nuestro país, una reducción de la incidencia de SDRA del 40-50% podría salvar miles de vidas cada año.

Entre las posibilidades terapéuticas, o mejor, preventivas del SDRA en alcohólicos, a investigar, destaca sobre todas la administración de GM-CSF, pero también el cinc, el glutatión y sus precursores (NACC), y los inhibidores de la enzima conversiva de AT II/bloqueantes de receptores de AT II, siendo todos ellos sustancias con relativamente pocos efectos secundarios.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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Autor para correspondencia. (Xavier Sarmiento 16155jsm@comb.cat)
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