El interés clínico y científico en el tejido adiposo epicárdico, la verdadera grasa visceral del corazón, es reciente, pero de gran relevancia. El espesor de la grasa epicárdica puede ser medido directamente mediante ecocardiografía transtorácica bidimensional estándar, teniendo algunas ventajas como índice de alto riesgo cardiometabólico, incluyendo bajo costo, fácil accesibilidad y buena reproducibilidad. La grasa epicárdica se correlaciona clínicamente con la masa del ventrículo izquierdo, las dimensiones auriculares, y la función diastólica. Además, la relación entre tejido adiposo epicárdico y aterosclerosis coronaria está presente en pacientes con enfermedad arterial coronaria manifiesta, y basado en los estudios clínicos se puede argumentar que la grasa epicárdica puede estar envuelta en el proceso aterosclerótico.
Scientific and clinical interest in epicardial adipose tissue, the true visceral fat of the heart, is recent, but of great importance. Epicardial fat thickness can be directly detected and accurately measured with standard 2-dimensional transthoracic echocardiography, which has some advantages as an index of high cardiometabolic risk, including low cost, easy accessibility and good reproducibility. Epicardial fat is clinically correlated with left ventricular mass, atrial dimensions, and diastolic function. Furthermore, the relation between epicardial adipose tissue and coronary atherosclerosis is present in patients with clinically manifest coronary artery disease, and based on the results of clinical studies it can be argued that epicardial adipose tissue may be involved in the process of atherosclerosis.
El reconocimiento del adipocito como un órgano endocrino capaz de secretar moléculas bioactivas relacionadas con los componentes del síndrome metabólico ha originado un mayor interés tanto clínico como científico en el estudio del tejido adiposo, principalmente el tejido adiposo visceral1-3.
En años recientes, se acuñó el término “obesidad no complicada” para referirse a aquellos sujetos obesos que no presentan otros criterios de síndrome metabólico como intolerancia a los hidratos de carbono, hipertensión arterial y dislipidemia4. Esta entidad permitió estimar la influencia per se de la adiposidad general sobre ciertos parámetros cardiovasculares, demostrándose mediante estudios ecocardiográficos que en sujetos con obesidad no complicada el exceso de adiposidad no se asocia con aumento en la masa del ventrículo izquierdo (VI) o con cambios en el patrón geométrico del mismo, es decir, en sujetos con obesidad no complicada inclusive con índice de masa corporal (IMC) ≥50 kg/m2 se encontró una masa de VI apropiada para sexo y talla4,5. Estos hallazgos podrían representar una respuesta adaptativa del VI al depósito difuso de grasa en sujetos con IMC ≥50 kg/m2 pero sin otras comorbilidades; más aún, la hipertrofia no es más que un remodelado compensatorio del VI en respuesta a sobrecargas de presión y de volumen, y la ausencia de sobrecarga de presión y la ocurrencia de una adaptación cardíaca efectiva podrían explicar la baja prevalencia de hipertrofia del VI en esta población6. En el presente artículo de revisión enfocaremos el papel del tejido adiposo epicárdico como marcador nóvel de riesgo cardiometabólico, así como su posible vinculación en la génesis de la enfermedad arterial coronaria en poblaciones de alto riesgo cardiovascular.
Grasa epicárdicaLa adiposidad visceral ha adquirido relevancia por su asociación con patologías como la enfermedad arterial coronaria y la diabetes mellitus tipo 21,3; sin embargo, recientemente se han estudiado depósitos regionales de grasa visceral extrabdominal, incluyendo el tejido adiposo epicárdico7,8. La presencia del tejido adiposo epicárdico sobre el miocardio y alrededor de las arterias coronarias fue reconocida por los anatomistas a mediados del siglo xix9. Este tejido evoluciona del tejido adiposo pardo durante la embriogénesis, y en la edad adulta en el corazón normal tiende a ubicarse en los surcos auriculoventricular e interventricular extendiéndose hacia el ápex. Focos menores de grasa se encuentran localizados a nivel subepicárdico a lo largo de la pared libre de las aurículas7. Dado que el tejido adiposo epicárdico se incrementa en personas obesas o con hipertrofia ventricular, este puede llegar a cubrir los espacios entre los ventrículos y en ocasiones recubrir por completo la superficie epicárdica. Además una pequeña cantidad de tejido adiposo también se extiende de la superficie epicárdica al miocardio, a menudo siguiendo la adventicia de las ramas de las arterias coronarias. Resulta importante destacar que no hay fascia o tejidos similares que separen la grasa epicárdica del miocardio e inclusive de los vasos coronarios, lo cual implica que existe una interacción importante entre estas estructuras7.
En condiciones fisiológicas, el papel de la grasa epicárdica no está del todo claro. El adipocito epicárdico tiene propiedades interesantes, dado que es de menor tamaño que los adipocitos abdominales, el contenido proteico es mayor, la tasa de utilización de glucosa es menor y la síntesis de ácidos grasos y la posterior degradación de los mismos es mayor que la de otros adipocitos viscerales, lo cual sugiere que este tejido ejerce un efecto buffer que protege al corazón de la exposición a niveles circulantes elevados de ácidos grasos y la posterior cardio-lipotoxicidad generada por los mismos, siendo considerado además una posible fuente energética para el miocardiocito, cuya energía proviene de un 50 – 70% de la oxidación de ácidos grasos10,11. Además, el adipocito epicárdico puede ser fuente importante de adipocitoquinas antiinflamatorias y antiaterogénicas como adiponectina y adrenomedulina, las cuales podrían atravesar la pared de las arterias coronarias por difusión de afuera hacia adentro e interactuar con células en cada una de sus capas, o ser liberadas directamente a los vasa vasorum y transportadas luego dentro de la pared arterial por un mecanismo vasocrino de señalización11.
En condiciones patológicas, como la obesidad y la diabetes, hay un deterioro del buffer adipocitario, lo cual determina una menor captación de ácidos grasos libres por parte del adipocito, y por ende mayor cardio-lipotoxicidad11. Además se activan transcriptores de inflamación a nivel del adipocito como el factor nuclear kappa beta (NFκβ, del inglés nuclear factor kappa beta) que induce la producción de mediadores inflamatorios como el factor de necrosis tumoral α (TNF-α, del inglés tumoral necrosis factor-α), interleuquina 1 y 6, visfatina y proteína C reactiva, que una vez liberados por el adipocito epicárdico pueden ser transportados por los vasa vasorum, alcanzando las arterias coronarias en las cuales ejercen sus efectos proaterogénicos11,12; asimismo, la presencia de células inflamatorias en el tejido adiposo epicárdico podría ocurrir en respuesta a la ruptura de la placa y conllevar a la amplificación de la inflamación vascular e inclusive a la inestabilidad de la placa, a través de procesos de apoptosis y neovascularización13.
A pesar de estos conocimientos, no están claros los factores que determinan el equilibrio entre los efectos protectores y los dañinos de la grasa epicárdica. Se ha postulado que un mecanismo masa dependiente expresado en espesor de grasa epicárdica podría ser el que determina el predominio de alguno de estos efectos14.
Medición ecocardiográfica de la grasa epicárdicaEl espesor de la grasa epicárdica puede ser medido con ecocardiografía transtorácica bidimensional (2D) estándar, usando para ello equipos disponibles comercialmente tal y como fue propuesto y validado por Iacobellis et al15,16. La vista en eje paraesternal largo y paraesternal corto en 2D permite medir con mayor exactitud el espesor de la grasa epicárdica en el ventrículo derecho. Ecocardiográficamente, la grasa epicárdica se identifica como el espacio entre la pared externa del miocardio y la capa visceral del pericardio. Este espesor es medido perpendicularmente sobre la pared libre del ventrículo derecho al final de la sístole en 3 ciclos cardíacos14. La razón por la cual la grasa epicárdica debe ser medida al final de la sístole es que durante la diástole esta es comprimida, dando lugar a medidas poco exactas sobre la pared del ventrículo derecho, usando el anillo aórtico como punto de referencia anatómica (fig. 1). Posteriormente se obtiene el valor promedio que resulta de la medición ecocardiográfica de la grasa epicárdica en 3 ciclos cardíacos y este se considerará el valor de espesor de grasa epicárdica del paciente en cuestión14.
Los estudios poblacionales han demostrado poca variabilidad intra-observador e inter-observador14-18. Además, la medición ecocardiográfica del espesor de la grasa epicárdica es un método no invasivo, confiable, fácilmente reproducible y constituye una medida directa de la verdadera grasa visceral del corazón, que puede ser realizado de rutina en pacientes considerados de alto riesgo cardiometabólico sin ningún costo adicional, ya que no requiere preparación previa y se realiza en una vista ecocardiográfica paraesternal larga o paraesternal corta utilizadas a menudo para evaluar otros parámetros cardiovasculares tradicionales. Indudablemente, la medición de la circunferencia abdominal es el marcador de grasa visceral más económico y accesible; sin embargo, resulta poco sensible y específico para medir adiposidad visceral, ya que incluye adiposidad subcutánea, la cual no se asocia con riesgo cardiometabólico19. A pesar de estas ventajas, la ecocardiografía podría no ser la técnica óptima para la cuantificación del tejido adiposo epicárdico, dado que este método nos permite obtener medidas lineales en una localización simple y por ende no refleja el volumen del tejido adiposo epicárdico, a diferencia de otros métodos de imágenes más sensibles y específicos14.
Otros métodos de imágenes para cuantificar el tejido adiposo epicárdicoTanto la tomografía computarizada multicorte (TCM) como la resonancia magnética (RM) son consideradas las pruebas de oro para la cuantificación del tejido adiposo visceral, en virtud de la exactitud en las medidas, la baja variabilidad y la alta reproducibilidad de los resultados, teniendo pocas ventajas un método con respecto al otro20. Con la TCM es posible cuantificar el tejido adiposo epicárdico en términos de volumen, así como obtener información acerca de la calcificación de las arterias coronarias y visualizar los sitios de estenosis y su distribución a lo largo de estos vasos21. Es bien sabido que los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tienen procesos aterogénicos acelerados y por ende mayor riesgo cardiovascular22; sin embargo, estos fenómenos comúnmente permanecen sin ser detectados hasta que alcanzan estadios avanzados, momento en el cual la enfermedad arterial coronaria produce desenlaces fatales23. Por tal motivo la Asociación Americana de Diabetes (ADA)24 publicó un documento de consenso recomendando la TC cardíaca en aquellos pacientes que no alcanzaban las metas de tratamiento, y que por ende se consideraban individuos de muy alto riesgo para enfermedad arterial coronaria.
La medición del volumen del tejido adiposo epicárdico por TC se realiza a menudo mediante el trazado de regiones de interés en una vista de eje corto. Los voxels de tejido adiposo se identifican habitualmente entre -190 a -30 Unidades Houndsfield, y el volumen de grasa epicárdica se obtiene sumando áreas trazadas medidas desde el ápex del corazón al centro de la aurícula izquierda. A pesar de la alta resolución espacial de la TC, este método cuenta con desventajas importantes como la exposición a radiaciones ionizantes, su laboriosidad, y sobre todo su alto costo, lo cual lo convierte en un método poco práctico y accesible para el médico clínico en su praxis diaria.
Dada la alta resolución espacial en las imágenes generadas por TC, pocos estudios han utilizado la RM como herramienta para medir el tejido adiposo epicárdico. Al igual que con la TC, con la RM se realiza un trazado de los contornos del tejido adiposo epicárdico y los voxels de tejido adiposo en los cortes son sumados a fin de calcular el volumen de este tejido; sin embargo, este también constituye una técnica de imagen muy laboriosa, e inclusive de mayor costo que la TC, y además estudios como el realizado por Iacobellis et al,25 han demostrado una buena correlación entre la medición del tejido adiposo epicárdico por ultrasonido y el tejido adiposo visceral por RM.
Grasa epicárdica como predictor de cambios en la morfología cardíacaRecientemente se ha evaluado la asociación entre la grasa epicárdica y los cambios en la morfología del VI26. Se ha demostrado que existe una fuerte asociación entre hipertrofia del VI y espesor de grasa epicárdica independientemente del grado de adiposidad general del individuo26 (fig. 2). Como se mencionó con anterioridad, es posible que un mecanismo masa-dependiente sea el que determine el perfil metabólico del adipocito epicárdico, el cual en condiciones patológicas secreta una alta cantidad de adipocitoquinas proinflamatorias, que conllevan a un estado de resistencia insulínica, y esta podría servir como intermediario entre la grasa visceral y la morfología del VI. Varios mecanismos pueden explicar el efecto inductor de la resistencia insulínica sobre la masa del VI, como por ejemplo la acción mitogénica directa de la insulina en la célula miocárdica mediante la vía de la proteinquinasa asociada a mitógenos (MAPK, del inglés mitogen-activated protein kinase) y la activación del sistema nervioso simpático y el sistema renina angiotensina, particularmente la angiotensina II cuya acción sobre los receptores AT1 es capaz de producir proliferación celular miocárdica y a nivel de la capa glomerular de la corteza suprarrenal estimular la síntesis y secreción de aldosterona, produciendo reabsorción de agua y sodio, expansión del volumen extracelular y por último hipertrofia del VI27-29.
Cabe destacar que incluso los sujetos con obesidad no complicada exhiben disfunción diastólica4. Una evidencia reciente sugiere que el aumento en el espesor de la grasa epicárdica se correlaciona significativamente con alteraciones en el llenado diastólico y crecimiento auricular en la obesidad severa, siendo este un factor de riesgo potencial para el desarrollo de fibrilación auricular29. Por su parte, pacientes obesos e insulino resistentes pueden también exhibir disfunción diastólica del VI. Se ha propuesto que la resistencia insulínica es capaz de afectar el mecanismo bioquímico de relajación diastólica por alteración en la inactivación de los enlaces cruzados de actina y miosina atribuible a una falla en la recaptación de calcio por parte del retículo sarcoplásmico27. De igual forma, la resistencia insulínica podría ser el nexo bioquímico entre grasa epicárdica y disfunción del VI.
Tejido adiposo epicárdico y enfermedad arterial coronariaEn la mayoría de los estudios clínicos el aumento del tejido adiposo epicárdico se ha asociado con estenosis de las arterias coronarias. En el estudio llevado a cabo por Jeong et al30, en 203 pacientes con criterios angiográficos de enfermedad arterial coronaria, se utilizó el score de Gensini para evaluar la extensión y el grado de severidad de la misma, encontrando que los pacientes con mayor espesor de grasa epicárdica medida por ecocardiografía (≥7,6mm) presentaban un mayor score de Gensini (p=0,014). Más aún, Yun et al31 evaluaron a 153 pacientes que ingresaron para angiografía coronaria por dolor torácico, excluyendo del estudio a aquellos con infarto agudo de miocardio previo, insuficiencia cardíaca congestiva y miocardiopatías. A estos pacientes se les realizó la medición del tejido adiposo epicárdico mediante ecocardiografía transtorácica, demostrando que los pacientes sin estenosis significativa presentaron un espesor de tejido adiposo epicárdico de 1,76±1,36mm vs 3,39±1,64mm en pacientes con enfermedad coronaria de un solo vaso y 4,12±2,03mm en pacientes con enfermedad coronaria de múltiples vasos (p<0,001).
Como se mencionó anteriormente los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 presentan un mayor riesgo de enfermedad arterial coronaria. En tal sentido, Wang et al32 compararon un total de 49 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y 78 controles no diabéticos, en los cuales se determinó el volumen del tejido adiposo epicárdico por TCM, y además el score de Gensini y la calcificación de las arterias coronarias, relacionando estos parámetros con los criterios clínicos y bioquímicos del síndrome metabólico; encontraron que los pacientes con diabetes tipo 2 presentaron un mayor volumen de tejido adiposo epicárdico en comparación con los controles no diabéticos (166,1±60,6cm3 vs 123,4±41,8cm3, p<0,0001), y además este volumen se asoció con los componentes del síndrome metabólico y mayor severidad de aterosclerosis coronaria. A pesar de lo contundente de estos estudios, permanece poco claro si el tejido adiposo epicárdico tiene un papel causal en el desarrollo de aterosclerosis coronaria. Inclusive, se podría argumentar que la relación entre ambos es inversa, es decir, que la cantidad de tejido adiposo epicárdico depende del grado de aterosclerosis de la vasculatura adyacente, debido a la inflamación vascular local y los cambios post-isquémicos. Recientemente, dos estudios longitudinales33,34 parecen apoyar la hipótesis de señalización “de afuera hacia adentro” como causa de aterosclerosis. En ellos, se midió el volumen del tejido adiposo intratorácico y epicárdico, encontrando que un incremento en el volumen de los mismos se asoció con una mayor incidencia de enfermedad arterial coronaria y con mayores eventos cardíacos adversos. Estas asociaciones fueron independientes del IMC y otros factores de riesgo, lo cual sugiere que el tejido adiposo epicárdico es uno de los factores que contribuye al desarrollo de enfermedad arterial coronaria.
Así mismo, se ha investigado si existe relación entre el tejido adiposo epicárdico y estadios tempranos del proceso aterosclerótico, demostrándose en modelos animales que el tejido adiposo perivascular, que es aceptado como parte del tejido adiposo epicárdico, es capaz de secretar adipocitoquinas como leptina capaces de inducir disfunción endotelial, mediante la inhibición de la sintasa de óxido nítrico, a través de vías dependientes de la proteinquinasa C (PKC, del inglés protein kinase C) en pacientes con síndrome metabólico35,36. Estos hallazgos confirman que el tejido adiposo epicárdico podría tener un papel determinante en el inicio de la aterogénesis, en virtud de la íntima relación anatómica entre estas estructuras (fig. 3). De igual forma, los estudios in vivo en seres humanos han demostrado una fuerte asociación entre espesor íntima media carotídeo, como marcador de aterosclerosis subclínica, y espesor de tejido adiposo epicárdico medido por ecocardiografía37,38.
Corte transversal de una arteria coronaria enferma, donde se observa la íntima relación anatómica entre el tejido adiposo perivascular (flecha azul) y la arteria coronaria, en la cual se evidencia una placa aterosclerótica excéntrica (flecha roja) que ocluye aproximadamente el 50% de la luz del vaso.
Es importante destacar que el volumen del tejido adiposo epicárdico es un determinante independiente de la presencia de oclusión total de las arterias coronarias39,40, y por ende debido a que la oclusión total de las coronarias causa inestabilidad de la placa, es posible que el tejido adiposo epicárdico se asocie con mayor vulnerabilidad de la misma. Esta hipótesis es reforzada por el hecho de que se ha demostrado un mayor volumen de tejido adiposo epicárdico en pacientes con placas no calcificadas en comparación con pacientes con placas calcificadas41, lo cual influye en el desarrollo del síndrome coronario agudo, ya que las placas no calcificadas tienden a menudo a ser más vulnerables.
Estrategia de búsqueda para la revisiónRealizamos la búsqueda de artículos originales a través de MEDLINE y Pubmed entre los años 1985 y 2010, centrándonos en el tejido adiposo epicárdico. Los términos de búsqueda utilizados, solos o en combinación, fueron “epicardial adipose tissue”, “epicardial fat”, “visceral fat” y “echocardiography”. Cabe destacar que en muchos casos recurrimos a la lista de referencias de algunos artículos por considerarlos de importancia. Todos los artículos identificados fueron en inglés, excepto dos artículos en español de la propia base de datos de los autores, a la cual fue necesario recurrir también en la búsqueda de artículos relevantes.
ConclusiónLa evidencia sugiere que el tejido adiposo epicárdico es capaz de modular localmente la morfología y fisiología del corazón, siendo además un índice de adiposidad visceral que posiblemente juegue un papel protagónico en las alteraciones del VI asociadas a la obesidad, así como en el desarrollo de procesos ateroscleróticos a nivel coronario.
Conflictos de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Los autores agradecen a la Dra. Claudia Blandenier de Suárez, del Instituto Anatomopatológico de Caracas, el facilitarnos amablemente las piezas anatomopatológicas mostradas en las figuras 2 y 3 de este artículo.