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Gastroenterol Hepatol 2015;38:24-30 - DOI: 10.1016/j.gastrohep.2014.10.002
Progresos en Gastroenterología
Recomendaciones del Grupo Español de Trabajo de Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU) sobre el uso de metotrexato en la enfermedad inflamatoria intestinal
Reccomendations of the Spanish Working Group on Crohn's Disease and Ulcerative Colitis (GETECCU) on the use of methotrexate in inflammatory bowel disease
Fernando Gomollóna,, , Saioa Rubiob, Mara Charroc, Santiago García-Lópezd, Fernando Muñoze, Javier P. Gisbertf, Eugeni Domènechg, en representación de GETECCU
a Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, IIS Aragón, España Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD)
b Servicio de Aparato Digestivo, Hospital de Navarra, PamplonaEspaña
c Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Royo Villanova, Zaragoza España
d Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España
e Servicio de Aparato Digestivo, Hospital de León, León España
f Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario de la Princesa, Instituto de Investigación Sanitaria Princesa (IP), Madrid España, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD)
g Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Germans Trías i Pujol, Badalona España, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD)
Recibido 12 septiembre 2014, Aceptado 09 octubre 2014
Resumen

El metotrexato es un inmunosupresor que puede ser útil en diversos escenarios clínicos en las enfermedades inflamatorias intestinales. En este artículo se revisa la evidencia disponible en enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, estableciéndose unas recomendaciones generales para su uso en la práctica diaria. Aunque los datos son limitados, muy probablemente el metotrexato se infrautiliza en las enfermedades inflamatorias intestinales porque se infraestima su eficacia y se sobrestima su toxicidad. Tanto para la inducción de la remisión como para el mantenimiento de la misma, utilizado a la dosis adecuada, el metotrexato resulta útil en la enfermedad de Crohn. Coadministrado con los biológicos disminuye su inmunogenidad, con lo que potencialmente puede mejorar la respuesta a largo plazo. Aunque los estudios publicados son escasos, es muy posible que sea también un fármaco útil en la colitis ulcerosa. Aunque puede asociarse con mielotoxicidad, y toxicidad hepática, es un fármaco razonablemente tolerado incluso a largo plazo.

Abstract

Methotrexate is an immunosuppressant that may be useful in several clinical scenarios in inflammatory bowel disease. In this article, we review the available evidence in Crohn's disease and ulcerative colitis and establish general recommendations for its use in clinical practice. Although the available data are limited, it is very likely that methotrexate is underused because its effectiveness is underestimated and its toxicity is overestimated. Both in induction therapy and in maintenance of remission, methotrexate is useful in Crohn's disease. When prescribed in combination with biologic agents, immunogenicity is less frequent and consequently long-term response could potentially be improved. There are few published studies, but several data suggest that methotrexate could also be useful in ulcerative colitis. Although myelotoxicity and liver toxicity are well known risks, methotrexate is a drug that is well tolerated in many patients, even in the long term.

Palabras clave
Metotrexato, Enfermedad de Crohn, Colitis ulcerosa, Inmunosupresión.
Keywords
Methotrexate, Crohn's disease, Ulcerative colitis, Immunosuppression
Introducción

Aunque originalmente diseñado como un antineoplásico, el metotrexato (MTX) se ha convertido en el fármaco modificador de la evolución de la enfermedad de referencia en la artritis reumatoide (AR) y se usa comúnmente en otras enfermedades inmunológicas, como la psoriasis1,2. Su mayor limitación residía en las dudas sobre su seguridad a largo plazo, por lo que cuando en algunos estudios se demostró una reducción de la mortalidad global en la AR3, tal vez por beneficios cardiovasculares4, se afianzó su posición en los algoritmos terapéuticos. Tras la aparición de los agentes biológicos se convirtió en el fármaco de referencia en muchos estudios en AR, en parte porque su sinergia con los nuevos fármacos conllevaba a una eficacia mayor, muy relevante desde el punto de vista clínico5,6. Tras un uso muy esporádico desde la década de los 60 del siglo pasado, el primer estudio importante en enfermedad inflamatoria intestinal se publicó en 19897. Desde entonces, y a pesar de llevarse a cabo algunos estudios controlados y observacionales que confirmaron su efectividad en el tratamiento de la enfermedad de Crohn (EC) activa y en la prevención de las recaídas de la misma entidad, su uso en la práctica en gastroenterología se ha extendido mucho menos que en reumatología: así en una serie reciente italiana de más de 5.000 pacientes solo un 2% de los pacientes recibía MTX8. El miedo a la toxicidad hepática, la necesidad de uso parenteral, y las dudas sobre su tolerancia digestiva son algunos factores que, tal vez, explican en parte su escasa utilización en las enfermedades inflamatorias intestinales (EII). El propósito de este documento es, precisamente, facilitar el conocimiento más reciente sobre este fármaco ya que puede ser de utilidad en numerosos escenarios clínicos en las EII, y de hecho se ha planteado que probablemente esté infrautilizado, pudiendo beneficiar a segmentos más amplios de pacientes9,10.

Evidencia sobre el uso de metotrexato en las enfermedad inflamatoria intestinalMecanismo de acción

El MTX fue desarrollado como un agente antifólico, pero no hay una evidencia clara de que esta acción sea de importancia en la AR, la enfermedad en la que más ha sido estudiado1. El metabolismo del fármaco resulta en la aparición en los tejidos de poliglutamatos de metotrexato, moléculas que persisten durante días e incluso semanas en los tejidos, que tienen efectos metabólicos que resultan en la acumulación tisular de adenosina, que puede tener efectos antiinflamatorios2, algo que se ha probado puede suceder en humanos. Si la acción dependiera, al menos en parte, de estos metabolitos, se podría explicar cómo el efecto del fármaco es lento y acumulativo, ya que solo 24 horas después de su administración la molécula original ya no es detectable en el organismo2. De hecho, existen variaciones interindividuales en el metabolismo de los poliglutamatos que podrían explicar la resistencia al fármaco en algunos pacientes11 Los efectos del MTX sobre la adenosina podrían ser también de importancia en su toxicidad, porque la adenosina podría estar implicada en la fibrosis hepática12–14. Algunos estudios recientes sugieren que podrían identificarse factores genéticos individuales que podrían ayudar a predecir la respuesta al MTX en la AR15 o en la AR juvenil16, o también la toxicidad hepática17. Sin embargo, la capacidad de predicción individual no se ha demostrado, y son datos que no se han confirmado en las EII por el momento18.

Eficacia

En la inducción a la remisión en la EC disponemos de una reciente revisión Cochrane19 que ha sido actualizada mientras se escribía este manuscrito20, que se fundamenta sobre todo en dos ensayos clínicos de referencia realizados en los años 9021,22. En el primero de ellos se demostró que el MTX es superior al placebo en pacientes corticodependientes, utilizando una dosis de 25mg semanales intramusculares, en mantener la enfermedad clínicamente inactiva mientras se reducía la dosis de corticoides. Así, se mantuvieron en remisión pudiendo retirar los corticoides un 40% de pacientes frente a un 19% de controles en un período de 16 semanas. Los autores sugerían un efecto mayor en los pacientes que habían recibido en las semanas anteriores dosis más altas de corticoides pero con los datos del estudio, muy limitados en número, y tratándose de un análisis post hoc no es posible afirmar que realmente existe esa diferencia21. Estos resultados son difícilmente comparables con los estudios actuales en enfermedad aguda, donde se utiliza habitualmente como criterio no el mantenimiento de la respuesta o remisión, sino su obtención. En el segundo estudio (continuación del anterior) se comprobó que en aquellos pacientes que habían mantenido durante 16 semanas la remisión con MTX, una dosis semanal de 15mg por vía parenteral conseguía mantener la remisión mejor que placebo en un período de 40 semanas de observación22,23. Estos datos se han corroborado en numerosos estudios observacionales24–26, tanto en población adulta25,27–29 como pediátrica30–33 en la EC. La cuestión de la dosis es, probablemente, muy importante ya que incluso en la AR en la que tradicionalmente se utilizan dosis menores, parece que se pueden mejorar la eficacia en algunos con 25 o incluso hasta 40mg semanales, al tiempo que en la EC los estudios con dosis menores no han mostrado eficacia de forma consistente19; por el contrario cuando en la EC se utilizan dosis bajas como en el estudio de Oren34, no se obtienen mejores resultados que con placebo, como también ocurre en otros ensayos35. Es más, en el estudio de Feagan, cuando se perdía la respuesta con 15mg/semana, la reintroducción de 25mg/semana recuperaba la respuesta en la mayoría22. Como ocurre con otros fármacos en las EII una importante limitación es la pérdida de eficacia que es muy frecuente y que hace que a largo plazo solo una proporción de pacientes mantienen la respuesta, como algo menos de un tercio en un estudio a tres años26 o un quinto en otro estudio a cinco años28.

Más allá de estos escenarios, básicamente aquellos pacientes con una EC corticodependiente, existen pocas evidencias de eficacia en otras situaciones clínicas. En la colitis ulcerosa (CU) en concreto hay algunos estudios que sugieren una posible eficacia, pero son de calidad muy variable e incluyen grupos muy heterogéneos de pacientes36–38. En un trabajo retrospectivo de una amplia serie de pacientes tratados con MTX, no parecía haber diferencias entre EC y CU, observándose respuestas clínicas hasta en dos tercios de pacientes refractarios a tiopurinas, lo que indirectamente sugiere que el fármaco también es eficaz en la CU39. Así, en una serie reciente del grupo joven de GETECCU se observó una respuesta clínica que se consideró adecuada (situación de remisión sin recibir esteroides) en un 45% de los pacientes, aunque solo un tercio de ellos mantenían la remisión sin esteroides 24 meses después40. En otra serie retrospectiva reciente, el MTX permitió retirar los corticoides en un tercio de los pacientes corticodependientes41. Todos estos datos en conjunto42, sugieren que MTX podría ser útil en un subgrupo de pacientes con CU, pero no nos permiten ser concluyentes en cuanto a su posición en el algoritmo terapéutico. En estos momentos hay en marcha dos ensayos clínicos, uno en Europa (METEOR) comparando placebo con metotrexato en pacientes con CU corticodependiente, y otro en EE. UU. (MERIT) para evaluar la eficacia en fase aguda del MTX para inducir la remisión. No se dispone de ningún dato de ninguno de los dos estudios por el momento.

La combinación de MTX con infliximab no aumentó la eficacia en el único estudio controlado disponible, aunque el uso concomitante de corticoides no hace sino contribuir a la dificultad en la interpretación de este estudio43. Sin embargo, sí que existen evidencias de su efecto en reducir la inmunogenicidad de los anti-TNF, de forma similar a las tiopurinas44. Se dispone de muy pocas comparaciones con las tiopurinas: en algunos estudios se ha mostrado claramente inferior a las tiopurinas cuando se administra solo45, y en otros cuando se combina con agentes anti-TNF46. En otro pequeño estudio, el MTX fue claramente inferior a las tiopurinas en la cicatrización de la mucosa47. Todos estos estudios en conjunto sugerirían que el MTX es inferior a las tiopurinas, pero no podemos extraer conclusiones definitivas porque no son estudios diseñados para esta comparación48, por lo que su tamaño muestral no es el adecuado para evitar la gran cantidad de sesgos. En realidad, en el único ensayo controlado disponible, que se realizó en pacientes en los que se obtuvo la remisión con corticoides, MTX fue similar a azatioprina en eficacia definida como el mantenimiento de la remisión durante 6 meses, y tolerancia, definida como la frecuencia y gravedad de efectos adversos. Además, el tiempo de latencia hasta la respuesta fue similar con ambos tipos de fármacos49. Los resultados de este estudio indican que como mínimo deberíamos considerar el MTX cuando por cualquier razón no podemos utilizar tiopurinas. Otro punto interesante a considerar, es que el MTX puede ser eficaz incluso en algunos pacientes sin respuesta previa a tiopurinas, por lo que no deberíamos hablar en general de fallo de inmunosupresores si no se ha probado el MTX en el paciente39. La experiencia en EC es pequeña, pero en algunos estudios hay datos que sugieren que podría ser de utilidad en algunos de estos pacientes, tanto solo50 como asociado a biológicos (infliximab)51,52.

Toxicidad

En términos generales la tolerancia al MTX en el contexto de las EII es buena53 y no debería constituir una limitación importante para su uso en la mayoría de los pacientes. La mielotoxicidad y la mucositis, comunes con su uso oncológico y probablemente en relación con su efecto antifólico, son mucho menos frecuentes a las dosis que se usan en las enfermedades inmunológicas. No obstante no solo ocurren sino que la mielotoxicidad puede ser un factor limitante en su uso en las EII aproximadamente en un 5% de los casos8,54. En general, la toxicidad del MTX usado a largo plazo a las dosis estándar en la AR no es muy elevada, con una buena tolerancia en la gran mayoría de los pacientes55. El MTX se asocia, indudablemente, a toxicidad pulmonar pero esta es poco frecuente56, y suele ser reversible si se retira el fármaco y se trata con corticoides57. La mayor preocupación en el caso de las EII se sitúa en el riesgo descrito en otras entidades como en la psoriasis58,59: la hepatotoxicidad, particularmente fibrosis y cirrosis que podría estar ligada a su mecanismo de acción12. Sin embargo, en la AR se ha observado una tasa muy baja de hepatotoxicidad55, y directamente en las EII una dosis acumulada media de más de 2,5 gramos de MTX solo se asoció a un grado leve de fibrosis en uno de veinte pacientes estudiados por biopsia60. De hecho datos indirectos muy recientes sugieren que la hepatotoxicidad grave por MTX es realmente rara61. En las EII disponemos de un metaanálisis reciente, en el que si se medía la hepatotoxicidad por la hipertransaminasemia (>x2 el valor normal), su incidencia era de 0,9 pacientes/mes, con una tasa de retirada del tratamiento de 0,8 pacientes/mes62. Además, muchas de las anomalías son transitorias incluso manteniendo el fármaco, y cuando se lleva a cabo una biopsia es poco frecuente la presencia de fibrosis, y extremadamente infrecuente fibrosis avanzada (grados III o IV de Roeningk)63. Los datos de seguimiento con elastografía también muestran una frecuencia baja de toxicidad a largo plazo64. Un análisis de la experiencia pediátrica, sin embargo, señala una probabilidad mucho mayor de desarrollo de hepatotoxicidad, que se encuentra en uno de cada 10 pacientes, lo que con cierta frecuencia llevó a una disminución de la dosis (6%) o a una retirada del fármaco (4,5%)65. Es posible que estas diferencias se deban a la edad, pero también al tipo de pacientes incluido, así como a los fármacos concomitantes. Las náuseas son un factor limitante frecuente, aunque en condiciones de ensayo controlado pueden ser igual de frecuentes en el grupo placebo43, lo que hace difícil atribuir este síntoma al MTX, máxime en el contexto de una enfermedad intestinal con otros tratamientos simultáneos21. El MTX es teratógeno y puede causar aborto, por lo que está formalmente contraindicado en el embarazo, y si se busca la concepción debe suspenderse 3 a 6 meses antes, en ambos sexos66. El riesgo de tumores no está bien estudiado, no obstante en AR en un amplio estudio observacional canadiense no se encontró asociación de MTX con tumores, ni específicamente con linfomas67; lo que se corroboró en una revisión sistemática55. Sin embargo, en una revisión sistemática en psoriasis, tanto la incidencia de melanoma como de tumores cutáneos no melanoma, estaba aumentada en el grupo tratado con MTX68. Los datos en las EII son, simplemente, insuficientes para extraer ninguna conclusión, por lo que se suele extrapolar de lo conocido en otras entidades69,70.

Posición en el algoritmo terapéutico45,71-73

Aunque podría plantearse su uso como primer inmunosupresor desde un punto de vista teórico9, en la práctica la mayoría de los clínicos utilizan de forma preferente las tiopurinas74. El MTX se suele reservar para los casos en los que las tiopurinas se acompañan de efectos adversos que obligan a su retirada o cuando son ineficaces, siendo mucho más común su uso en la EC que en la CU. Algunos autores sugieren que el MTX podría ser el inmunosupresor a preferir si el paciente no ha tenido una primoinfección por virus de Epstein-Barr (IgG frente a virus de Epstein Barr negativa) o si hay antecedentes de linfoma, basándose en la suposición de que el riesgo de linfoma sería menor que con tiopurinas. Sin embargo, solo hay datos indirectos para esta argumentación. Aunque no se ha demostrado, como en la AR, un aumento de eficacia con la combinación con anti-TNF, sí que su coadministración disminuye la inmunogenicidad44, y puede ayudar a recuperar una respuesta en casos de fallo secundario del biológico75, por lo que su uso concomitante con anti-TNF parece estar justificado.

Posología, duración del tratamiento, estudios previos y seguimientoDosificación76

En la fase de inducción parece adecuada una pauta de 25mg. semanales, parenterales, habitualmente por vía subcutánea. Es posible que dosis mayores, de hasta 40mg semanales, puedan ser útiles pero no hay evidencia directa publicada en las EII, como sí la hay en la AR77. Esta dosis se mantendrá durante al menos 16 semanas, momento en el que se evaluará la respuesta21. En la fase de mantenimiento, y de acuerdo con los resultados del ensayo controlado del grupo de Feagan, se suele recomendar una pauta de 15mg semanales22. Sin embargo, esta dosificación se asocia a una frecuencia muy elevada de pérdida de respuesta26, y probablemente sería razonable mantener la dosis de 25mg semanales durante al menos un año, como se ha hecho en algunos estudios, habiendo sido bien tolerada durante al menos 50 semanas43. Se prefiere la vía parenteral no solo porque sea la que se ha estudiado en la EC, sino porque probablemente sea la mejor incluso en la AR78, desde luego en cuanto a biodisponibilidad79 y tolerancia, y tal vez en cuanto a eficacia. En la EC, desde un punto de vista teórico, cabría esperar más problemas de biodisponibilidad dada la presencia de enfermedad intestinal, aunque podría ser suficiente en algunos casos24,76,80.

Precauciones previas

Se revisará el calendario vacunal del paciente, y si es posible se pondrá al día antes y durante el tratamiento. No hay pruebas de que el MTX por sí mismo aumente los riesgos de infecciones graves en los pacientes con EII, pero es bastante frecuente que se administre junto con otros inmunosupresores como esteroides o anti-TNF, por lo que lo recomendable es seguir las precauciones generales recomendadas81. Parece razonable excluir una hepatopatía previa, realizando analítica, serología de virus de la hepatitis B y C, y en casos seleccionados una ecografía hepática para excluir esteatosis. La obesidad, la esteatohepatitis, el abuso de alcohol y la diabetes mellitus probablemente aumenten el riesgo de hepatotoxicidad, y son contraindicaciones relativas para el uso de MTX. Es recomendable disponer de una radiografía de tórax basal, no solo para excluir patología sino también para servir como referencia en el caso de duda de aparición de toxicidad pulmonar posteriormente. En la información al paciente se debe hacer alusión específica al potencial teratogénico del fármaco. Parece razonable recomendar evitar la ingesta de alcohol y tratar de evitar la obesidad. Se debe insistir en la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces.

Administración oral

Dada la biodisponibilidad variable, la mayor frecuencia de náuseas, y que la evidencia se ha obtenido mayoritariamente con la vía parenteral, se recomienda no utilizar la vía oral24. De hecho, la vía parenteral es más eficaz incluso en la AR77. Sin embargo, en situación estable, si el paciente lo prefiere, puede intentarse la administración oral, que en algunos estudios observacionales se ha mostrado eficaz, probablemente porque la biodisponibilidad es suficiente en algunos casos24,80.

Ácido fólico

El MTX es un agente antifólico, y para prevenir deficiencias y disminuir en parte sus efectos adversos se debe administrar ácido fólico (una dosis semanal de 5mg es suficiente): de hecho los efectos adversos gastrointestinales son más frecuentes en los estudios en los que no se administra ácido fólico, lo que se ha confirmado en varias revisiones sistemáticas, además de que en algún estudio se han reducido los efectos sobre la biología hepática77,82–84.

Ondansetrón

La administración simultánea de ondansetrón demostró una recuperación de la tolerancia en un estudio en niños85. Si las náuseas son el principal inconveniente, cabría probar su utilidad en casos concretos. Es probable que el uso de otros antieméticos pueda ser también eficaz, pero no disponemos de evidencia directa para justificarlo.

Duración del tratamiento

En principio, el tratamiento de mantenimiento es indefinido, y solo estará limitado por la toxicidad o por la pérdida de eficacia.

Seguimiento

Necesariamente las recomendaciones en este punto son arbitrarias, ante la falta de estudios controlados a largo plazo. En los primeros tres meses se llevará a cabo una analítica mensual, y si el fármaco es bien tolerado se pasará a un control cada 3 meses durante 2 años, y posteriormente el control se podrá hacer cada 4 a 6 meses. Como la correlación entre las alteraciones analíticas y la presencia de lesiones hepáticas es muy pobre63,86, si se dispone de elastografía parece razonable llevarla a cabo con periodicidad, en caso de tratamientos prolongados, tal vez cada dos años a partir de los 5 primeros; realizándose una biopsia solo en el caso de que la elastrografía y/o los datos analíticos lo aconsejen64. No se llevarán a cabo radiografías de tórax por control rutinario, pero sí si aparece sintomatología. Probablemente, el seguimiento en la consulta de enfermería de la Unidad de EII ayude a mejorar la eficacia también de esta alternativa terapéutica, como sugieren algunas experiencias publicadas87.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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Autor para correspondencia. (Fernando Gomollón fgomollon@gmail.com)
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