INTRODUCCIÓN
En 1934, Meyer yPalmer aislaron del humor vítreo bovino unpolisacárido que denominaron ácidohialurónico. Se trata de un polímero lineal de altaviscosidad formado por unidades alternas de ácidoglucurónico y N-acetil-D-glucosamina unidas por enlacesglucosídicos β-1,3 y β-1,4 (1).
El ácidohialurónico está ampliamente distribuido en la matrizextracelular del tejido conectivo, en el líquido sinovial,en el humor vítreo y acuoso del ojo y en otros tejidos (2).Es responsable de la viscoelasticidad del líquido sinovialen lo que influye tanto su peso molecular como suconcentración.
En 1986, Balazset al (3) propusieron el nombre de «hyaluronan»(hialuronato) para referirse tanto alácido hialurónico como a su sal (hialuronatosódico). A pH fisiológico los grupos carboxilosestán completamente disociados y el términohialuronato hace referencia a la molécula independientementede su estado de disociación (4). El uso clínico delácido hialurónico es cada vez más amplio (2).Así, su aplicación a concentraciones del 1% comoviscoelástico en cirugía oftálmica hademostrado sobradamente su valor terapéutico, permitiendo lamanipulación de los tejidos oculares, manteniendo lacámara anterior del ojo y protegiendo el endoteliocorneal.
De igual modo,el ácido hialurónico ha mostrado beneficios en eltrasplante de córnea, extendiéndose su uso a lacirugía de cataratas, trabeculectomía en el manejodel glaucoma, reattachment de retina o en cirugía del traumaocular.
Adicionalmente ygracias a sus propiedades lubricantes y amortiguadoras ha idoaumentando el uso terapéutico del ácidohialurónico en la osteoartrosis al disminuir las propiedadesviscoelásticas del líquido sinovial principalmentedebido a tres factores (5):
--Disminución de la interacción entre lasmoléculas de hialuronato.
--Disminución del peso molecular medio de las moléculasde hialuronato.
--Disminución de la concentración de hialuronato en laarticulación, a menudo causado por exceso de agua en ellíquido sinovial como consecuencia de lasinovitis.
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Esto da lugar auna pérdida de la capacidad lubricante y del efectoprotector del hialuronato frente a las fuerzas mecánicas(6). Además, los receptores del dolor del tejido y lacápsula sinovial se sensibilizan porque desaparece elentorno viscoelástico protector que los rodea.
Laviscosuplementación consiste en la administración deinyecciones intraarticulares de soluciones viscoelásticas dehialuronato o sus derivados con el objetivo de restablecer laspropiedades reológicas del líquido sinovial alteradoen la articulación artrósica. Posiblemente estimulela síntesis endógena de más hialuronato,extendiendo el efecto terapéutico más allá dela permanencia del producto inyectado en la articulación (5,7).
El hialuronatoque se utiliza en terapéutica normalmente se extrae delcordón umbilical, cresta de gallo o cultivosbacterianos.
La primera vezque se utilizó la inyección intraarticular dehialuronato en terapéutica fue para artritis en caballos decarreras. La respuesta resultó satisfactoria y desdeentonces es ampliamente utilizado en veterinaria (8).
La FDA haaprobado el hialuronato sódico y el hilano G-F 20 eninyección intraarticular para el tratamiento del dolor derodilla causado por osteoartrosis (9).
En cuanto alhilano G-F 20, es una mezcla de hilanos (A y B) que sonbiopolímeros obtenidos a partir del ácidohialurónico por una serie de enlaces cruzados. Tiene mayorpeso molecular que el hialuronato.
El objetivo deeste trabajo es comparar los distintos productos comercializados enEspaña que contienen hialuronato y sus derivados a la vezque revisar su utilización en la prácticaclínica diaria.
MÉTODO
En el presentetrabajo hemos llevado a cabo la revisión de todos lospreparados comercializados hasta la fecha que contienen hialuronatoo sus derivados. En España existen un total de seisproductos que vienen catalogados como implante clínico(producto sanitario, clase III). De estos seis, cinco estáncompuestos por hialuronato sódico y solamente uno contienehilano G-F 20. Las marcas comerciales son: Adant®;Hyalgan®; Orthovisc®;Ostenil®; Suplasyn® ySynvisc®.
Acontinuación pasamos a describirlos:
Adant® (Lab. Tedec-Meiji Farma, S.A.) (10)
Obtención: Por biotecnología. Se obtiene a partir de loscultivos de la bacteria Streptococcus zooepidermicus.
Composición: Hialuronato sódico al 1% (25 mg/2,5ml).
Peso molecular: 900.000daltons.
Indicaciones:
-- Artrosis dela rodilla.
-- Periartritrisdel hombro.
-- Artrosistrapecio-metacarpiana grados I, II v III.
Posología: Una inyección a la semana durante cincosemanas.
Conservación: Mantener entre 1 y 30°C. Proteger de la luz.
Presentación:
-- Envase conuna jeringa precargada.
-- Envase concinco jeringas precargadas.
Aguja: 22-23 G (calibrerecomendado).
Caducidad: Tresaños.
Hyalgan® (Lab. Bioibérica)(10)
Obtención: A partir de cresta de gallo.
Composición: Hialuronato sódico al 1% (20 mg/2 ml).
Peso molecular: 500.000-750.000daltons.
Indicaciones:
-- Artrosis derodilla.
-- Periartritisdel hombro.
Posología: Una inyección a la semana durante cincosemanas.
Conservación: Mantener a temperaturainferior a 25° C protegido de la luz. Evitarcongelación.
Presentación:
-- Envase con unvial.
-- Envase conuna jeringa precargada.
Aguja: 22-23 G (calibrerecomendado).
Caducidad: Tres años.
Orthovisc® (Lab. Ferrer Internacional, S.A.) (10)
Obtención: A partir de cresta de gallo.
Composición: Hialuronato sódico al 1,5% (30 mg/ 2ml).
Peso molecular: 1.500.000daltons.
Indicaciones: Suplementoviscoelástico o para reemplazamiento del líquidosinovial en articulaciones humanas. Apropiado para el tratamientode los síntomas de las disfunciones de las articulacionessinoviales humanas como es la artrosis de rodilla.
Posología: Una inyección a la semana durante tres semanas;con repetición a los seis meses.
Conservación: Mantener entre 2 y 8° C.No congelar.
Presentación: Envase con una jeringaprecargada.
Aguja: 18-21 G (calibrerecomendado).
Caducidad: Dosaños.
Ostenil® (Lab. Masterfarm)(10)
Obtención: Por biotecnología. Se obtiene a partir de loscultivos de la bacteria Streptococcus zooepidermicus.
Composición: Hialuronato sódico al 1% (20 mg/ 2ml).
Peso molecular: 1.200.000daltons.
Indicaciones: Dolor ylimitación de la movilidad en cambios degenerativos ytraumáticos de la articulación de la rodilla y otrasarticulaciones sinoviales.
Posología:Unainyección a la semana durante tres a cincosemanas.
Conservación: Mantener a una temperaturainferior a 25° C.
Presentación: Envase con una jeringaprecargada.
Aguja: 19-21 G (calibrerecomendado).
Caducidad: Dos años.
Suplasyn® (Lab. Rubió, S. A.)(10)
Obtención: Por fermentación a partir de Streptococcus sp.
Composición: Hialuronato sódico al 1% (20 mg/ 20ml).
Peso molecular: 500.000-800.000daltons.
Indicaciones: Reposición dellíquido sinovial después de artrocentesis.
Posología: Una inyección a la semana durante tres a cincosemanas.
Conservación: Mantener entre 15 y 30°C. No congelar.
Presentación:
-- Envases conuno, tres y cinco viales.
-- Envases conuna, tres y cinco jeringas precargadas.
Aguja: 22-23 G (calibrerecomendado).
Caducidad: Tres años.
Synvisc® (Biomatrix, Inc.)(10)
Obtención: A partir del hialuronato obtenido de cresta de gallo seproducen una serie de entrecruzamientos que dan lugar a loshilanos.
Composición: Hilano G-F 20 (mezcla de hilanos A y B).
Peso molecular: 6.000.000daltons.
Indicaciones: Tratamiento del dolorasociado a la osteoartrosis de rodilla.
Posología: Una inyección a la semana durante tressemanas.
Conservación: Mantener entre 2 y 30°C. No congelar.
Presentación: Envase con tres jeringasprecargadas.
Aguja: 18-22 G (calibrerecomendado).
Caducidad: Dosaños.
A raíz delo expuesto cabría destacar varias diferencias entre estospreparados:
Obtención
En algunos casosse extrae a partir de cresta de gallo y en otros porbiotecnología, concretamente a partir de cultivos deespecies de estreptococo.
Pesomolecular
Ésteoscila entre 500.000 D (daltons) y 6.000.000 de D.
Hay, pues, ungran margen de variedad. Más adelante analizaremos si estasdiferencias realmente van a tener transcendencia en laaplicación clínica.
Concentración
En cuanto a laconcentración del hialuronato sódico en los distintospreparados, vemos que en la mayoría de ellos es del 1%,siendo al 1,5% el Orthovisc® y al 0,8% elSynvisc® (hilano G-F 20).
Posología
Aunque en todosse realiza una inyección intraarticular por semana, enalgunos casos el tratamiento recomendado es de un total de tresinyecciones y en otros casos de cinco.
Conservación
En el caso deOrthovisc® especifica que ésta se realiceentre 2 y 8° C.
En el resto deproductos este margen es mucho más amplio, indicando que nose deben sobrepasar los 25-30° C (según el producto). Encualquier caso hay que evitar la congelación delmismo.
DISCUSIÓN
Vamos aconsiderar distintos apartados:
1. Productosanitario o medicamento.
2. Diferenciasmás significativas entre los productos.
3. Utilidadterapéutica.
1. Producto sanitario omedicamento
Todos estospreparados están comercializados y registrados enEspaña como productos sanitarios (implante clínico,clase III). Lo que cabría preguntarse es hasta quépunto esto es correcto (11). No en vano en el Reino Unido nosencontramos con la paradoja de que existen dos productoscomercializados que contienen «hialuronato» o susderivados y que cada uno de ellos viene catalogado de una formadistinta. Así, el Hyalgan® (hialuronatosódico) aparece como medicamento y en cambioSynvisc® (hilano G-F 20) es considerado productosanitario. La razón para hacer esta diferenciaciónparece estar en que Hyalgan® actuaría através de un mecanismo farmacológico, en tanto queSynvisc® lo haría principalmente através de un mecanismo físico (12).
LaDirección General de Farmacia y Productos Sanitarios,atendiendo a lo preceptuado en la Ley 25/90, de 20 de diciembre,del Medicamento, en su artículo 8, apartado 1, define(13):
Medicamento como «todasustancia medicinal y sus asociaciones o combinaciones destinadas asu utilización en las personas o en los animales que sepresente dotada de propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar,aliviar o curar enfermedades o dolencias o para afectar a funcionescorporales o al estado mental. También se consideranmedicamentos las sustancias medicinales o sus combinaciones quepueden ser administrados a personas o animales con cualquiera deestos fines, aunque se ofrezcan sin explícita referencia aellos».
En su apartado12 define:
Producto sanitariocomo«cualquier instrumento, dispositivo, equipo, material u otroartículo, incluidos los accesorios y programaslógicos que intervengan en su buen funcionamiento,destinados por el fabricante a ser utilizados en seres humanos,solo o en combinación con otros, con fines de:
--Diagnóstico, prevención, control, tratamiento oalivio de una enfermedad o lesión.
--Investigación, sustitución o modificación dela anatomía o de un proceso fisiológico.
--Regulación de una concepción.
Cuyaacción principal no se alcance por mediosfarmacológicos, químicos o inmunológicos, nipor el metabolismo, pero a cuya función puedan concurrirtales medios».
Sin embargo, nosencontramos que no está totalmente claro el mecanismo deacción de estos productos (12).
Parece ser queel hialuronato puede ejercer determinadas accionesfarmacológicas (8) tras su administraciónintraarticular. Ya comentamos que además podríaestimular su síntesis endógena (14), de ahí laprolongación en la duración de la acción (seadministran una vez por semana). Esto es importante porque enestudios en animales se ha visto que la vida media del hialuronatosódico inyectado intraarticularmente es bastante corta,inferior a las 24 horas, porque es degradado por enzimas, radicaleslibres y desgaste mecánico (6). Los productos dehidrólisis se eliminan a través de los vasoslinfáticos y son metabolizados por el hígado (9).Puede, por tanto, comportarse a nivel farmacocinético yfarmacodinámico como un medicamento.
Tantoestudios in vivoen animales comoestudios preliminares en humanos han mostrado que el ácidohialurónico puede ejercer algún efecto en el procesode la inflamación, además de tener propiedadesprotectoras del cartílago y reducir el dolor poracción directa sobre los receptores celulares (8). La figura 1 muestra algunas de las funcionesdel ácido hialurónico (14).
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Figura1.--Funciones fisicoquímicas y celulares delhialuronato.
En cambioexisten argumentos que afirman que en todo caso la acciónprincipal del ácido hialurónico es la acciónmecánica (15), por lo que debe considerarse implante y nomedicamento.
Por otro lado,según Aviad y Hougt, el efecto beneficioso obtenido de estasinyecciones intraarticulares parecen deberse más a laspropiedades farmacológicas del ácidohialurónico que a sus propiedades físicas (16).Destacan la necesidad de nuevos estudios que revelen el mecanismo através del cual estos productos actúan. Éstees clave para poder abordarlos como producto sanitario omedicamento.
2. Diferencias mássignificativas entre los productos
Existe unadiferencia en el pesomolecular (PM), principalmente en uno de ellos (Synvisc®)respecto del resto. Éste tiene un PM considerablementesuperior al de los otros productos. De hecho está compuestode hilano G-F 20 y los demás de hialuronatosódico.
Ahoracabría preguntarse en qué medida el PM podríaser determinante de la efectividad del producto.
Así en unprincipio podría parecer que la efectividad del productosería mayor al aumentar el PM del hialuronato, por lo que elmás efectivo sería el hilano debido a su mayor PM(17). Además encontramos otros estudios en los que laspreparaciones con mayor PM mostraron mayor efectividad yduración de acción (18).
Parece que elhilano G-F 20 tiene una semivida más prolongada (9), aunquetambién aparecen otros estudios en animales que muestranparámetros farmacocinéticos similares parahialuronato sódico e hilano G-F 20 (19).
Por otro lado,Aviad y Hougt (16), en una revisión que efectúanacerca de la importancia del PM, concluyen que los datos queexisten a favor de su relevancia no son sólidos yestán basados en la asunción de que las propiedadesfísicas y reológicas del ácidohialurónico son claves en su efectividad terapéutica,afirmación que también cuestionan. Estos autoresdefienden que el efecto terapéutico se debe en mayor medidaa sus propiedades farmacológicas, por lo que el PM nosería un factor determinante de la efectividad delproducto.
Por tanto sonnecesarios ensayos clínicos más específicosque clarifiquen la importancia en la clínica de lasdiferencias en los PM del hialuronato y sus derivados.
Obtención
Se realiza através de dos procesos:
--Biotecnología: a partir de cultivos bacterianos de especiesde estreptococo.
-- A partir decresta de gallo.
Aunque seobtienen a través de diferentes procedimientos, carecemos dedatos que sostengan que esta diferencia vaya a tener trascendenciaen cuanto al perfil de seguridad de los mismos.
3. Utilidadterapéutica
En cuanto a laefectividad terapéutica y utilización en lapráctica clínica, son necesarios estudios controladosy a largo plazo que avalen la utilización delhialuronato o sus derivados, ya que los estudios de que disponemosno son concluyentes (9).
Sin embargo,algunas publicaciones apoyan la efectividad de las inyeccionesintraarticulares de ácido hialurónico en eltratamiento de la artrosis, siendo la artrosis de rodilla (6) lapatología donde más experiencia existe.
En cuanto a losefectos adversos, aunque poseen buen perfil de seguridad ytolerancia, puede aparecer dolor, hinchazón y derrame en lazona de inyección. También se han descrito algunoscasos de artritis pseudogotosa por deposición de cristalesde pirofosfato cálcico (6).
Ahora bien, lostratamientos convencionales (AINE orales o inyección localde corticoides) (12) han demostrado su eficacia con menor costeeconómico, por lo que hay autores que relegan lautilización de hialuronatos a casos en los que estáncontraindicadas las opciones anteriores o cuando los pacientes noson candidatos a cirugía (8, 12).
No obstante, laviscosuplementación puede ser una opciónesperanzadora (hay pacientes en los que ha resultado eficaz y,además, segura), pero necesitamos ensayos clínicosque demuestren que esta opción es coste-efectiva (17) yademás respondan eficazmente a las preguntas todavíano clarificadas (16) en cuanto a laviscosuplementación.
Porúltimo, reseñar que en nuestro hospital fueronevaluados por la Comisión de Farmacia y Terapéuticalos diferentes productos comerciales compuestos por ácidohialurónico o sus derivados ante la demanda creciente que seestaba produciendo en referencia a este tipo de tratamientos. Lasconclusiones de esta evaluación, basándose en lainformación disponible actualmente, fueron laelección de Adant® frente a los demásproductos dado que en él confluyen algunos aspectos quepueden hacerlo más ventajoso: amplitud de indicaciones(rodilla, hombro y trapecio-metacarpiano), no conservaciónobligatoria en condiciones de refrigeración y caducidad detres años, y con un PM intermedio al de otros productos (noobstante, son necesarios estudios másclarificadores).
Por otro lado,los costes por tratamiento son un factor añadido a valoraren los hialuronatos.
