Sr. Director:
La colchicina es un alcaloide liposoluble que se encuentra en el Colchium autumnale. Por su acción antiinflamatoria está indicada en el tratamiento del ataque agudo de gota, los ataques recurrentes de artritis gotosa y en la esclerodermia1. Es también ampliamente utilizada en la fiebre mediterránea familiar, tanto en la prevención de las crisis como en la prevención de la amiloidosis secundaria2.
La intoxicación por colchicina es una entidad poco frecuente, pero diversos grupos poblacionales tienen un riesgo aumentado al presentar alguna patología en tratamiento con este fármaco, y además contar con factores de riesgo adicionales como la insuficiencia renal, edad avanzada o estar en tratamiento con algún fármaco inhibidor del citocromo P450. Ha de tenerse en cuenta el fácil acceso a la colchicina por parte de los pacientes, con la posibilidad de automedicación, ingesta accidental o intento de suicidio.
La sintomatología inicial de la intoxicación por colchicina coincide con los efectos adversos más frecuentes del fármaco a las dosis recomendadas, pero la clínica va desde molestias gastrointestinales banales en una primera fase hasta la disfunción multi-orgánica con resultado fatal.
Descripción del casoMujer de 56 años, con antecedentes de artritis gotosa, que presentaba dolor en el tobillo derecho con mínimos signos inflamatorios de 4 días de evolución. Con intención de calmar el dolor ingirió 15 mg de colchicina (0,23 mg/kg) en el plazo de 24 h, junto con 2 g de ácido acetilsalicílico. De 4 a 5 h después del inicio de la ingesta de colchicina comenzó con vómitos, dolor abdominal difuso y diarrea sin productos patológicos. Acudió al hospital 24 h tras el inicio de la ingesta del fármaco, donde fue valorada con constantes de FC = 90 lpm, FR = 18 rpm, TA = 160/120 mmHg, temperatura = 37,3 °C y exploración física normal. El ECG mostraba un ritmo sinusal a 90 lpm con patrón de hemibloqueo anterior de la rama izquierda del haz de His y un infradesnivel del punto J en V4, V5 y V6 de 1 mm. El estudio analítico presentaba una trombocitopenia leve (178.000 plaquetas/mcl) sin otras alteraciones. En la gasometría venosa se determinó pH = 7,38, pCO2 = 37 mmHg y EB = −2,78. La paciente ingresó en el Servicio de Medicina Intensiva, donde se le realizó lavado gástrico con carbón activado. A las 3 h del ingreso la paciente comenzó con oliguria sin hipotensión. Se le administró fluidoterapia y requirió tratamiento con dopamina. A las 20 h del ingreso comenzó con deterioro hemodinámico, y alteración progresiva de la bioquímica hepática con bilirrubina normal (tabla 1). A las 30 h del ingreso presentó deterioro hemodinámico con necesidad de aminas vasoactivas y entró en fracaso renal anúrico, con hiperpotasemia severa y necesidad de hemodiálisis. Se realizó intubación orotraqueal y conexión a ventilación mecánica. Por el aumento de transaminasas se realizó ecografía abdominal en la que no se observaron alteraciones hepáticas ni renales, solamente colelitiasis sin signos de colecistitis. En controles analíticos se observó pancitopenia con 540 leucocitos/μl, 2.700 hematíes/μl y 18.000 plaquetas/μl. La serología para virus hepatotropos resultó positiva para el antígeno de superficie de VHB. Presentó coagulopatía con déficit de factores hepatodependientes, empeoramiento de la función hepática, renal (creatinina = 3,20 mg/dl, urea = 68 mg/dl) y acidosis metabólica. La monitorización con catéter de Swan-Ganz mostró un índice cardiaco de 1,6 l/min/m2 con resistencias vasculares sistémicas indexadas de 1.600 dinas/s/cm2/m2 y pulmonares indexadas de 310 dinas/s/cm-5/m2. Se inició tratamiento con dobutamina. La paciente desarrolló fracaso multi-orgánico (hepático, renal, hemodinámico, respiratorio y hematológico) y falleció a las 48 h de su ingreso.
DiscusiónLa colchicina es un tratamiento de segunda línea para las crisis de gota cuando la administración de AINES y/o corticoides está contraindicada o es insuficiente. Por su capacidad de unirse a la tubulina e interferir el ensamblaje de los microtúbulos de los fagocitos, la colchicina inhibe la mitosis, la fagocitosis y la migración leucocitaria consecutiva a la deposición de cristales de urato en las articulaciones. Reduce también la producción de ácido láctico leucocitario evitando un pH ácido, y con ello la precipitación de los cristales de urato. Se absorbe principalmente en íleon con una biodisponibilidad de hasta un 40%, un pico plasmático a las 0,5-2 h post-ingesta y una rápida distribución tisular, principalmente a hígado, riñones, médula ósea, leucocitos y bazo. El efecto farmacológico aparece, sin embargo, durante las 12 h siguientes al inicio del tratamiento3. Se metaboliza vía citocromo P450 CYP3A4, presenta circulación enterohepática y se elimina principalmente por bilis y heces. Sólo un 20% de la colchicina se excreta por orina2. La semivida de eliminación oscila de 4 a 30 h, siendo elevada en dosis altas, insuficiencia renal, hepática o en tratamientos concomitantes con inhibidores enzimáticos. La toxicidad de la colchicina es mayor en aquellos órganos con un recambio celular alto, como el tracto digestivo y la médula ósea. Las mayores dosis son para el tratamiento del ataque agudo de gota, con dosis máximas recomendadas en España de 10 mg por ataque, administradas en un periodo no inferior a 4 días1 y de 6 mg según el British Nacional Formulary (BNF). La dosis ingerida por nuestra paciente fue 15 mg en el plazo de 24 h. Muchos reumatólogos del Reino Unido consideran excesivas las dosis recogidas en el BNF y se ha aconsejado disminuir la dosis a 500 μg no más de tres veces al día3. En ancianos y pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, las dosis recomendadas se reducen a la mitad.
En España no disponemos de ninguna formulación i.v. de colchicina; sin embargo, la FDAha descrito diversos casos de iatrogenia asociados a la administración i.v. debidos a errores de dosificación por la existencia de distintas presentaciones, o a la administración i.v. de una dosis acumulada superior a los 2-4 mg que se recomienda por episodio de artritis gotosa4.
No existe consenso acerca de cuáles son los niveles tóxicos de colchicina, pero la probabilidad de toxicidad aumenta cuando se ingiere de manera aguda5. Dosis inferiores a 0,5 mg/kg habitualmente no tienen un desenlace fatal2, aunque se han descrito casos con resultado de muerte en tratamientos profilácticos con 1 mg/día y casos de pacientes que sobrevivieron tras la ingesta de 350 mg de colchicina6.
La colchicina está contraindicada con aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min pero no en otros estadios de insuficiencia renal. Se han descrito dos casos de intoxicación aguda por colchicina en pacientes con insuficiencia renal crónica al añadir claritromicina al tratamiento crónico con colchicina7 por lo que, en general, hay que evitar la asociación de fármacos inhibidores del isoenzima CYP3A4 al tratamiento con colchicina.
En una intoxicación por colchicina la clínica consta de tres etapas. En una etapa inicial (0,5-12 h post-ingesta) los síntomas coinciden con los efectos adversos del tratamiento a las dosis recomendadas, y consisten en náuseas, vómitos, diarrea (con o sin productos patológicos) y dolor abdominal cólico. Esta clínica aparece hasta en el 80% de los pacientes tratados con colchicina. Una segunda fase (2-12 h post-ingesta) incluye aplasia medular, anemia hemolítica, fallo hepático, fallo renal, coagulación intravascular diseminada y otras alteraciones también posibles en pacientes en tratamiento crónico a las dosis recomendadas, como alopecia, miopatía, disestesias, neuropatía periférica y parálisis ascendente, disminución de los reflejos miotáticos, alteraciones dermatológicas tipo eritema nudoso, eritema ampolloso y lesiones similares a la necrólisis epidérmica tóxica8.
Una tercera fase incluiría el shock distributivo y cardiogénico, distrés respiratorio9, que son los determinantes de la muerte del enfermo entre las 36 y las 72 h tras la ingesta. Se han descrito casos de muerte hasta en los 12 días post-ingesta, aun habiéndose presentado en el ingreso hospitalario como fallo hepático y renal10.
El tratamiento inicial de la intoxicación consiste en el lavado gástrico con dosis repetidas de carbón activado (30 g/240 ml agua) para disminuir la biodisponibilidad de la colchicina al interrumpir la circulación enterohepática. Tras la absorción del fármaco se recomienda tratamiento de soporte: técnicas de depuración extrarrenal (la colchicina no es dializable por su elevada liposolubilidad y gran volumen de distribución), conexión a ventilación mecánica, drogas vasoactivas, etc. En caso de neutropenia se pueden administrar factores estimulantes de colonias (filgrastim 5 μg/kg/día, lenograstim 150 μg/m2/día).
El único tratamiento específico son los anticuerpos monoclonales específicos pero no se encuentran disponibles en el mercado. Consisten en fragmentos Fab (cadena ligera y región variable de la cadena pesada) específicos. Se ha descrito un caso de intoxicación tras la ingesta de 60 mg de colchicina que fue tratado con éxito con 6,4 g de estos anticuerpos11.
En la práctica clínica no se dispone de forma inmediata de datos de concentraciones plasmáticas de colchicina; por esto, la intoxicación por colchicina debe considerarse en casos de poli-intoxicaciones sobre todo con intención suicida; en aquellos pacientes que presenten clínica digestiva y cuya comorbilidad incluya gota, FMF y enfermedades dermatológicas; niños y/o ancianos que convivan con pacientes con las anteriores patologías. Nuestra paciente presentaba artritis gotosa y su intoxicación por colchicina se ha comunicado al Sistema Español de Farmacovigilancia.
Es de gran importancia resaltar el fácil acceso de los pacientes a esta medicación. Además, la levedad de la clínica inicial y la coincidencia de la misma con los efectos secundarios más frecuentes del tratamiento con colchicina hacen que la petición de asistencia sanitaria, la sospecha de intoxicación y, por tanto, la instauración del tratamiento se retrasen.
