Conclusiones. En la actualidad existe una actitud más conservadora para iniciar el TAR que en recomendaciones previas, en las que se consideraba posible la erradicación del virus. Por otra parte, el número considerable de fármacos disponibles y los métodos de monitorización más sensibles (carga vírica plasmática), y la posibilidad de determinar las resistencias hacen que las estrategias terapéuticas sean mucho más dinámicas e individualizadas para cada paciente y situación concretas. En cualquier caso, es imprescindible asegurar la adherencia de los pacientes al TAR.
Objective. To update the recommendations for antiretroviral therapy (ART) in adult HIV-infected persons according to the new scientific advances and the existence of new antiretroviral drugs in the last two years.
Methods: The ART recommendations have been consensed by a panel of experts from the Spanish AIDS Study Group (Grupo de Estudio de Sida-GESIDA) of the Spanish Infectious Diseases and Clinical Microbiology Society (SEIMC) and from the Clinical Advisory Panel (CAP) of the Secretariat of the Spanish National Plan on AIDS (SPNS) of the Ministry of Health. Three levels of evidence have been established depending if th data came from randomised and controlled studies, from cohort or case-control studies or from descriptive studies and expert opinions. for that purpose we have reviewed the advances in HIV pathophysiology and results of efficacy (clinical, virologic and immunologic) and security (toxicity) from clinical trials involving ART lasting at least 12 months, from cohort stuties and pharmacokinetic and security data of antoiretrovírico drugs, presented in international conferences or published in biomedical journals in the last two years. In each situation we have established either to recommend or to consider or not recommend ART.
Results. Nowadays, ART consistint of at least three drugs constitutes the election therapy for chronic HIV infection, since it delays clinical progression, increases significantly the survival and diminishes hospital admissions and associated costs. The decision to start ART must ve based upon three elements: presence or absence of symptoms, plasma vírica load and CD4+ cells counts. Thus, in asymptomatic cases with a high CD4+ cells count (>500/µl) and low vírica load (< 10,000 copies/ml by branched DNA bDNA or < 20,000 copies/ml by reverse-transcription polymerase chain reaction [RT-PCR] or nucleic acid sequence based amplification [NASBA]) we recommend to delay ART. In symptomatic patients we recommend to start it, and in asymptomatic patients, we could recommed or consider ART initiation depending on the risk of progression, established by the vírica load and the CD4+ cells count. In any case, if therapy is started, the objective must be to reach an indetectable vírica load (< 50 copies/ml). The adherence to ART plays a key role for its initial moment and for the duration of the antiviral response. ART can achieve a restoration of cellular immunity inb the advanced patients. There are few therapeutic options in failing patients due to cross-resistance. Resistance studies can be useful in this setting. The toxicity (lypodistrophy) is a new and limiting factor of ART wich requires to look for new therapeutic options. ART criteria for acute infection, pregnancy, post-exposure prophylaxis and when to use resistance testing are discussed.
Conclusions. In this moment, there is a more conservative attitude towards starting ART than in previus recommendations in which a virus eradication was considered. On the other hand, the high number of disposable drugs, the more sensitive monitorization methods (plasma vírica load) and the possibility
Resistencias del virus de la inmunodeficiencia humana a fármacos antirretrovíricos
Selección de resistencias del virus de la inmunodeficiencia humana a fármacos antirretrovíricos
Las tasas de mutación para los retrovirus se estiman en 10-4 a 10-5 sustituciones por nucleótido y copia de la cadena de nucleótidos151-153. Por otro lado, la vida media de los linfocitos T productivamente infectados es de alrededor de un día y la vida media del virus en plasma se estima en 6 horas154-157. La conjunción de esta alta tasa de error de la transcriptasa inversa (TI) del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y de la rápida renovación de la población vírica, produce una acumulación de una gran cantidad de variantes en la población vírica que son denominadas cuasiespecies. El número de variantes genéticas distintas presentes en un momento dado en un individuo infectado se estima entre 5 x 105 y 5 x 1010, dependiendo del estadio de la infección y de variaciones entre individuos infectados158.
Las mutaciones que confieren resistencias existen previamente en estas cuasiespecies, pero permanecen a niveles bajos en la población vírica global hasta que surge la presión selectiva del tratamiento antirretrovírico (TAR)146. Así pues, el TAR llevará a la aparición de variantes resistentes como población predominante en semanas o meses si el tratamiento no llega a suprimir de forma absoluta la replicación vírica159-162. El tiempo requerido para la aparición de resistencias dependerá de la prevalencia de las variantes resistentes en la población vírica previa al tratamiento, de la potencia de la presión selectiva por parte del tratamiento y de las ventajas relativas de crecimiento proporcionadas por las mutaciones existentes163. En cualquier caso, la aparición de resistencias como consecuencia del TAR, las cuales conducen a la pérdida de eficacia de dicho tratamiento, es un fenómeno con el que nos vamos a enfrentar con cualquier terapia salvo que ésta sea lo suficientemente potente como para suprimir la replicación vírica de forma permanente.
No todas las mutaciones tienen la misma importancia: para cada fármaco existen unas llamadas «principales», cuya aparición está íntimamente ligada a la aparición de la resistencia en sí y que disminuyen la eficiencia biológica del virus (fitness), y otras «secundarias» que en menor medida también pueden contribuir a las resistencias y que en general modifican de forma positiva la fitness vírica.
Detección de resistencias del VIH a fármacos antirretrovíricos
La aparición de variantes resistentes puede detectarse mediante técnicas genotípicas o fenotípicas27,107. Las técnicas genotípicas detectan cambios específicos en los genomas de las enzimas que son dianas de la acción de los fármacos (transcriptasa inversa y proteasa), mientras que las técnicas fenotípicas determinan la respuesta de la mayoría de la población vírica en presencia de concentraciones crecientes de los fármacos en cuestión. Ambas comparten ciertas limitaciones: por un lado, las variantes resistentes pueden no ser detectadas por la mayor parte de los ensayos genotípicos y fenotípicos hasta que constituyen el 20% de la población vírica; por otro, existen limitaciones técnicas que hacen difícil obtener resultados fiables cuando el nivel de carga vírica se sitúa por debajo de 1.000 copias/ml de ARN de VIH27. Finalmente, las pruebas de resistencias deben realizarse durante el TAR164 y no tras interrumpirlo, ya que la población vírica resistente será sustituida a las pocas semanas por una sensible.
Las técnicas genotípicas y fenotípicas tienen cada una ventajas y desventajas que las hacen complementarias entre sí27. Las técnicas genotípicas son más sencillas para poder ser realizadas, más accesibles a la mayor parte de los grupos de trabajo, más rápidas y permiten la detección de mutaciones centinela antes de que un cambio en la sensibilidad hacia un fármaco concreto sea detectable en los ensayos fenotípicos. La mayor limitación de las técnicas genotípicas estriba en la dificultad de establecer una correlación genotípica-fenotípica. Además, su aplicación en la práctica diaria requiere un conocimiento previo por parte del clínico de las consecuencias habituales que tienen las mutaciones detectadas sobre la eficacia de distintos fármacos. Las técnicas fenotípicas tienen las ventajas de informar del efecto neto de la suma de distintas mutaciones sobre la sensibilidad real de la cepa predominante a todos los fármacos antirretrovíricos, hayan sido utilizados o no, y por tanto proporcionar datos sobre las resistencias a los fármacos que recibe el paciente y sobre resistencias cruzadas a otros no usados. Existe una buena correlación entre los dos métodos existentes en la actualidad165. Las mayores desventajas de las pruebas fenotípicas son su coste, su limitada disponibilidad y un tiempo más prolongado para obtener resultados. En este sentido, una de las compañías que tiene en el mercado una de las técnicas fenotípicas ha desarrollado el fenotipo virtual166, obtenido desde una base de datos que tiene miles de muestras analizadas por ambas técnicas. Al indicar las mutaciones genotípicas que tiene una determinada muestra el ordenador indica su fenotipo teórico. Se ha demostrado que existe una buena correlación entre ambos resultados166.
En la literatura existen numerosos estudios que han determinado en los países desarrollados la tasa de resistencias primarias en pacientes con infección aguda167-171 y crónica172-175 por el VIH antes de recibir TAR. Sin embargo, para saber si estos datos tienen implicaciones terapéuticas en un país determinado es muy importante que se analicen los estudios locales. En España se han realizado varios estudios en ambos escenarios. En los pacientes con infección aguda se han efectuado dos estudios, uno en Barcelona y otro en Madrid. En Barcelona176, se estudiaron 25 casos de infección aguda por el VIH (<3 meses) y se puso de manifiesto que la tasa de transmisión de mutaciones fue del 8%. Un paciente tuvo resistencias primarias a la zidovudina (AZT) y al indinavir/ritonavir (4%) y otro tuvo resistencias primarias a los no análogos de nucleósidos inhibidores de la TI (NNITI análogos de nucleósidos (4%). Por el contrario, un estudio en 30 seroconvertores recientes (infección por VIH < 6 meses) efectuado en Madrid177 puso de manifiesto una tasa de resistencias del 28%. Siete pacientes tuvieron mutaciones primarias a los inhibidores de la TI (ANITI) (23%), en seis casos al AZT y en uno a lamivudina (3TC), ningún paciente presentó resistencias a los NNITI y dos a los inhibidores de la proteasa (IP) (7%). En un caso se trasmitió una cepa multirresistente (3%). En ambos estudios, la mayoría de los pacientes eran homosexuales masculinos. Con respecto a los pacientes con infección crónica, también se han efectuado varios estudios en España. En el estudio ERASE-1178, se estudiaron 150 pacientes sin TAR previo en dos períodos distintos: en 1993, la prevalencia de mutaciones primarias asociadas a resistencias en la mayoría de los casos relacionadas con el AZT fue del 13%, mientras que en 1997 fue del 12%. En el estudio ERASE-2179 se examinaron 52 pacientes sin TAR previo atendidos en 1998 y se evidenciaron mutaciones en posiciones asociadas a resistencias fundamentalmente a AZT y 3TC en el 12% y 8% de los pacientes respectivamente. Así pues, con este nivel de mutaciones asociadas a resistencias primarias pero limitado aún a un escaso número de pacientes y de fármacos, no parece necesaria la realización de estudios de resistencia antes de instaurar un TAR. Con respecto a los NNITI y a los IP, no existen estudios publicados o comunicados, aunque datos preliminares de estudios en marcha parecen indicar que la prevalencia de mutaciones asociadas a resistencias primarias a estos grupos de fármacos en nuestro país no superan de momento el 5%.
Significado clínico de las resistencias del VIH a fármacos antirretrovíricos
En los pacientes con infección aguda por el VIH, la transmisión de cepas resistentes se ha acompañado de una respuesta virológica subóptima al TAR167,176. En los pacientes con una infección crónica, se ha documentado desde hace años que existe una correlación entre la aparición de resistencias y la progresión clínica, demostrándose inicialmente que la aparición de resistencias a AZT confiere un aumento del riesgo de progresión de la enfermedad y de muerte en pacientes tratados con este fármaco, independientemente de otros factores180-182. Con la aplicación de la carga vírica plasmática (CVP) en la monitorización de los pacientes con infección por VIH, la relación entre aparición de resistencias y fracaso virológico se ha hecho más clara, aunque este fenómeno no es homogéneo para todos los fármacos: mientras es muy claro para los inhibidores de la TI, existen datos discrepantes con los IP con los que se ha producido fracaso virológico sin evidencia de resistencias136,183,184. Estos casos pueden tener dos interpretaciones. Por un lado, se ha observado que muchos de estos pacientes tienen niveles plasmáticos bajos de los IP y por tanto debe mejorarse el perfil farmacocinético de los IP combinándolos con ritonavir o debe intensificarse el TAR. Por otro lado, recientemente se ha descrito el fenómeno de resistencia celular al describirse la existencia de bombas de expulsión de los fármacos antirretrovíricos en la membrana celular de los linfocitos y otras células. Se han descrito el MDRP-1 (glucoproteína-P) para los IP105 y la MDRP-4 para los ANITI106. Sin embargo, la relevancia clínica de estos hallazgos se desconoce.
Aunque la determinación de resistencias puede ayudar a explicar el fracaso de un régimen terapéutico, hay pocos datos acerca de la utilidad clínica de las pruebas de resistencias para guiar las decisiones terapéuticas. Los resultados de algunos estudios retrospectivos aportan datos preliminares que apoyan el uso de la determinación de resistencias en determinados contextos185-189. Recientemente se han comunicado los primeros tres estudios prospectivos y aleatorizados que han utilizado las pruebas de resistencias para el manejo del fracaso virológico de los pacientes en TAR. En ellos se compara la eficacia del cambio del TAR cuando se realiza a partir de las pruebas de resistencias con/sin consejo de expertos o a partir de la historia previa de fármacos antirretrovíricos recibidos y/o a la experiencia clínica de los médicos. Los pacientes incluidos habían tenido uno o varios fracasos virológicos. Dos estudios aplicaron pruebas de resistencias genotípicas (Viradapt y GART) y el tercero utilizó una prueba de resistencias fenotípicas (Vira 3001)190-193. En el estudio europeo Viradapt, a los seis meses el 32% de pacientes que realizó el cambio de tratamiento según la prueba de resistencias genotípica tenía una CVP indetectable (<200 copias/ml) mientras que sólo la tenían el 14% de pacientes del grupo control190. Sin embargo, a los seis meses se ofreció la prueba de resistencias a todos los pacientes y al año ambos grupos tenían un 30% de pacientes con CVP indetectable192. El estudio americano GART, que utilizó pruebas genotípicas, mostró diferencias a las 12 semanas y no a las 24 semanas. El único estudio con pruebas fenotípicas (Vira- 3001)193 mostró diferencias significativas entre ambas ramas del estudio. Sin embargo, entre un 60% y 70% de pacientes en el grupo de pacientes que utilizó las pruebas de resistencias no consiguieron este objetivo, lo que pone de manifiesto que la resistencia cruzada es importante y que hacen falta nuevos fármacos y/o familias de antirretrovíricos. Un subestudio que monitorizó los niveles plasmáticos de los fármacos antirretrovíricos de los pacientes incluidos en el estudio Viradapt puso de manifiesto que para conseguir la mejor respuesta virológica era necesario que, además de efectuar el cambio de TAR a partir del estudio de resistencias, los pacientes tuvieran unos niveles plasmáticos de los IP adecuados124.
En las mujeres embarazadas existe una clara relación entre el nivel de viremia y el riesgo de transmisión vertical194. Además, recientemente se ha observado que las mujeres embarazadas con cepas de VIH resistentes al AZT tienen cinco veces más riesgo de transmisión vertical del VIH y este factor es independiente de la CVP195.
Aplicaciones en la práctica clínica de la detección de resistencias a fármacos antirretrovíricos
En la actualidad se considera que está indicada una incorporación selectiva de las técnicas genotípicas de detección de resistencias en la práctica asistencial (tabla 9). El estudio de resistencias tiene una utilidad individual para un manejo terapéutico óptimo en cada paciente, y también un beneficio colectivo, en términos de salud pública, al incidir directamente en una mejor utilización del TAR y así probablemente disminuir la aparición de resistencias potencialmente transmisibles. En el año 2000 se han publicado en EE.UU. (IAS-USA y DHHS) y en varios países de Europa (Inglaterra, Francia) a través de revistas biomédicas o de Internet las recomendaciones para la determinación de resistencias en los pacientes infectados por el VIH7,8,27,107. En general se recomiendan en la infección aguda, en la profilaxis postexposición, en el embarazo y en el fracaso virológico, aunque en esta última situación en unos países se recomienda en el primer fracaso virológico y en otros a partir del segundo fracaso virológico. En España, la Secretaría del Plan Nacional sobre el Sida (SPNS) ha revisado desde hace tres años196 esta situación y ha emitido un informe en marzo del 2000 sobre la utilización de las pruebas de resistencias en la práctica asistencial (www.msc. es/sida) y también han emitido informes organizaciones no gubernamentales (ONG)197. Recientemente, el Grupo de Estudio de Sida (GESIDA) también emitirá un nuevo documento de consenso sobre resistencias que estará disponible en su página web en junio del 2000 (www.gesidaseimc.com).
Recomendaciones (niveles A, B y C según los casos) (tabla 9). Este comité, de acuerdo con las recomendaciones previas de la SPNS y de GESIDA, ha valorado la realización de las pruebas de resistencias en los siguientes escenarios: a) pacientes sin TAR previo: recomendar en la infección aguda por el VIH en los pacientes que vayan a recibir TAR; considerar en la profilaxis postexposición ocupacional; recomendar en todas las mujeres embarazadas; b) paciente con TAR (incluyendo mujeres embarazadas): considerar en el primer fracaso virológico (y en su defecto guardar una muestra basal de plasma congelada) y recomendar en el segundo y tercero. Este comité recomienda no realizarlos a partir del tercero a no ser que el paciente no tenga pruebas de resistencias previas, no haya agotado todas las familias de antirretrovíricos o aparezcan en el mercado resultados de fármacos nuevos.
Adherencia
La falta de adherencia al TAR es la primera causa de fracaso terapéutico. Las características virológicas del VIH determinan que cuando existen niveles subterapéuticos de los fármacos antirretrovíricos el virus pueda multiplicarse y desarrollar resistencias. Varios estudios han demostrado que para que el TAR sea efectivo y suprima la replicación vírica (CVP<50 copias/ml) es necesaria una adherencia al TAR superior al 95%100,101. Por tanto, es muy importante que los pacientes sean conscientes de su enfermedad, entiendan claramente cual es el objetivo del TAR, participen en la decisión de iniciar el TAR, se sientan capaces de cumplir dicho TAR y comprendan la enorme importancia que tiene una toma continuada y correcta de la medicación12. Con las actuales posibilidades terapéuticas y debido a la cinética del VIH, el TAR exige que los pacientes sean disciplinados y constantes.
El inicio del TAR no es urgente en los pacientes con una infección crónica por el VIH12,198,199. Dada la importancia que tiene realizar correctamente el primer TAR, conviene, antes de iniciar la terapia, preparar al paciente, tratar de identificar las potenciales situaciones concomitantes que puedan dificultar una correcta adherencia y corregirlas12,200,201. Es muy importante conocer los factores dependientes del paciente (aspectos laborales, restricciones dietéticas, etc.) ya que si ahora existe alguna ventaja con el elevado número de fármacos de que disponemos es que se puede hacer un TAR a la medida de cada caso12,200,201. Si se decide que el paciente inicie el TAR es imprescindible que en el momento de la prescripción y la dispensación de los fármacos se ofrezca una información detallada, soporte y accesibilidad en todos los aspectos relacionados con el tratamiento12,200-202. En este sentido la utilización de un teléfono directo puede facilitar el contacto entre el paciente y los profesionales de este campo12,202. Durante el TAR, la evaluación periódica de la adherencia es imprescindible y deberá tenerse en cuenta en la toma de decisiones terapéuticas. Al no existir un único método fiable, se recomienda utilizar varias técnicas como la entrevista y el cuestionario estructurado, el recuento de la medicación sobrante y la asistencia a las citas de dispensación de fármacos junto con la evolución clínica y analítica del paciente12. Para ello es indispensable que exista una buena coordinación entre todos los estamentos implicados y en particular entre clínicos y farmacéuticos. Si se detecta una falta de adherencia debe intervenirse de forma activa para corregirla, y en situaciones extremas puede valorarse la suspensión del tratamiento ya que un TAR incorrecto favorecerá la aparición de resistencias y limitará las futuras opciones terapéuticas del paciente12.
Recientemente GESIDA y la SPNS, conjuntamente con la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria 12,203,204, ha revisado los factores que influyen en la adherencia, los métodos de evaluación y las posibles estrategias de intervención y de actuación de un equipo multidisciplinario que debe ser integrado por médicos, farmacéuticos, enfermeras, psicólogos y personal de soporte.
Recomendaciones. Antes de comenzar el TAR se debe preparar al paciente e identificar y corregir las causas que pueden limitar la adherencia al mismo. Si el paciente no está preparado, en general es mejor retrasar el inicio del TAR. Una vez iniciado el TAR es recomendable efectuar un primer control a las dos-cuatro semanas para corregir los factores inherentes al tratamiento o del propio paciente que puedan limitar la adherencia al TAR. Para ello debe facilitarse el contacto entre el paciente y los profesionales del VIH (teléfono directo). Si la adherencia es correcta, debe monitorizarse y reforzarse cada tres meses, coincidiendo con las visitas clínicas.
Efectos secundarios
En las tablas 1, 2 y 3 (ver primera parte de este documento publicado en el número previo de la revista) se describen los efectos secundarios de los fármacos antirretrovíricos que pueden ser agudos o a medio-largo plazo y fármaco-específicos o grupo-específicos6,7,56-59. Es muy importante conocerlos y explicarlos a los pacientes con los siguientes objetivos: a) seleccionar los fármacos del TAR si el paciente tiene antecedentes personales que los contraindican; b) monitorizar los efectos secundarios y permitir un diagnóstico precoz de las complicaciones del TAR; y c) favorecer la adherencia al TAR si el paciente conoce que los efectos secundarios son leves o moderados y transitorios. Con el fin de obtener estos tres objetivos es imprescindible la accesibilidad de los pacientes a los profesionales del VIH, bien a través de visitas extras en las consultas externas o en los Hospitales de Día, o bien dando un teléfono directo de consulta a los pacientes202.
El efecto secundario grupo-específico más importante de los ANITI es un cuadro de acidosis láctica y esteatosis hepática cuya incidencia es baja pero que si no se reconoce puede llegar a ser mortal (un episodio por cada 1.000 pacientes/año)6,144,205-207. La causa probablemente es secundaria a una toxicidad mitocondrial de los ANITI por inhibición del ADN mitocondrial144. Por tanto, es muy importante efectuar un diagnóstico precoz (en pacientes con sintomatología digestiva inespecífica y aumento de las transaminasas debe solicitarse anion gap o los niveles de lactacidemia en sangre que estarán elevados) y retirar los ANITI inmediatamente 144,205-207. Los ANITI también pueden originar lipodistrofia y dislipidemia a medio-largo plazo ya que estos efectos secundarios se han observado en pacientes que sólo tomaban ANITI, pero con una incidencia muy inferior a la observada con los inhibidores de la proteasa (IP)208. Muchos de estos efectos secundarios se han relacionado con algún fármaco individual o combinación de ANITI específica209. Sin embargo, no existen estudios concluyentes salvo quizá con respecto a la duración del TAR. De los efectos secundarios fármaco-específicos es muy importante saber reconocer la reacción de hipersensibilidad asociada al abacavir, ya que ese fármaco no se debe volver a administrar al haber causado toxicidad grave y en algún caso mortal6,7,56,59.
El efecto secundario grupo-específico más importante de los NNITI es el rash y la hipertransaminasemia que en general son leves o moderados, siendo infrecuentes los casos de síndrome de Stevens-Johnson y de hepatitis grave, en especial relacionados con la nevirapina6,7,56,59. De los efectos fármaco-específicos es importante explicar a los pacientes que el efavirenz puede originar hasta en más del 25% de los casos síntomas neurológicos transitorios (mareos, somnoliencia, insomnio, sueños vividos, confusión, despersonalización o confusiones) que suelen desaparecer a las dos a cuatro semanas y que en menos de un 3% de los casos obligan a interrumpir el tratamiento6,7,56,59. En los pacientes con antecedentes psiquiátricos este fármaco debe evitarse en lo posible.
El efecto secundario grupo-específico más importante de los IP es la dislipidemia y las alteraciones de distribución de la grasa corporal (6,7,11,141-143), aunque también se han detectado estas alteraciones en pacientes que no han sido tratados con este grupo de fármacos, por lo que se pone en duda que sea realmente un efecto secundario grupo-específico. Este síndrome se caracteriza por la presencia, combinada o no, de pérdida de grasa periférica (lipoatrofia) y de acúmulo de grasa central (abdomen, mamas, cuello) que generalmente está asociado con hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina y con menor frecuencia hiperglucemia6,7,11,141,143. En los pacientes con antecedentes familiares de diabetes mellitus tipo II puede desencadenar una diabetes mellitus insulinodependiente. La incidencia acumulada a los uno a dos años oscila entre el 30% y el 60% y aumenta con el tiempo11,143. Con frecuencia estos pacientes deben recibir tratamiento hipolipidemiante con fibratos y estatinas. A corto plazo no se ha observado una mayor incidencia de enfermedades cardiovasculares. Por otra parte, los IP pueden originar episodios de sangrado en pacientes hemofílicos6,7.
Recomendaciones. Monitorización de la tolerancia y los efectos secundarios agudos del TAR durante las primeras dos a cuatro semanas con ajuste del TAR si es necesario cambiando el fármaco o fármacos que los originan. Para ello debe facilitarse el contacto entre el paciente y los profesionales del VIH (teléfono directo). Evitar los fármacos que puedan potenciar patologías preexistentes. Evitar administrar IP en pacientes con antecedentes de dislipidemia, diabetes mellitus o enfermedades cardiovasculares. En los demás solicitar basalmente un perfil lipídico y monitorizar trimestralmente los niveles de glucemia, colesterol y triglicéridos en plasma por si es necesario un cambio de TAR o añadir dieta y/o un tratamiento hipolipidemiante.
Interacciones farmacocinéticas
Este apartado es muy importante, ya que muchos de los fármacos antirretrovíricos que se utilizan en el tratamiento de la infección por el VIH son inhibidores o inductores del citocromo P450, con lo que aumentarán o disminuirán las concentraciones plasmáticas de todos aquellos fármacos que sean sustratos6,7,102,210,211. Los inhibidores de la proteasa son potentes inhibidores del citocromo P450 (ritonavir > indinavir, nelfinavir, amprenavir > saquinavir) y el ritonavir y el nelfinavir son inductores de la glucuconoconjugación. Los NNITI pueden comportarse como inductores (nevirapina > efavirenz) o inhibidores (delavirdina) del citocromo P450. Por tanto cuando se administran conjuntamente debe ajustarse la dosis administrada ya que todos ellos son sustratos del citocromo P450. Los ANITI no tienen ningún efecto sobre el citocromo P450 y sólo pueden verse alterados el AZT y el abacavir, ya que se glucuronidan. El efecto inhibitorio es inmediato mientras que el efecto inductor tarda días en establecerse cuando se introduce el fármaco y también tarda días en desaparecer cuando se retira. En las tablas 1 y 3 (ver primera parte de este documento publicado en el número previo de esta revista) se especifican las dosis que deben administrarse cuando en el TAR se emplean estos fármacos en combinación y aquellas asociaciones que están contraindicadas6,7,56-59,102.
Por otra parte, es muy importante revisar las interacciones que existen entre los antirretrovíricos y las rifamicinas, metadona y estatinas102,212-215. En la mayoría de casos existen estudios farmacocinéticos que se han efectuado en un número pequeño de casos y una experiencia clínica limitada. Por tanto se debe ser muy prudente cuando se utilizan estas asociaciones. Las rifamicinas (rifampicina > rifabutina) son potentes inductores del citocromo P450, por lo que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de los antirretrovíricos102,212,213. Debe recordarse que la rifampicina no es sustrato del citocromo P450 y por tanto no precisa ajuste de dosis mientras que la rifabutina si lo es y en consecuencia deberá reducirse la dosis cuando se administre con inhibidores del citocromo P450 (por ejemplo IP) y aumentarse cuando se administre con inductores (por ejemplo efavirenz). Recientemente los Centers for Disease Control (CDC) han actualizado las recomendaciones del TAR en los pacientes con tuberculosis213. Recomiendan administar la rifabutina a mitad de dosis (150 mg/d) si se asocia a nelfinavir (750-1.000 mg/8 h) o indinavir (1.000 mg/8 h) como IP. También se puede mantener la dosis de rifabutina de 300 mg/día si se utiliza la nevirapina (400 mg/día) o aumentarla a 450 mg/día si se utiliza efavirenz como NNITI. Datos farmacocinéticos preliminares indican que se puede administrar rifabutina 150 mg/día dos o tres días por semana con ritonavir (600 mg/12 h) o ritonavir y saquinavir (400 mg de ambos cada 12 horas). En el caso de la rifampicina, se puede utilizar con el ritonavir (600 mg/12 h) como IP o con el efavirenz (800 mg/día) como NNITI. La utilización de nevirapina como NNITI está en evaluación. Existen datos farmacocinéticos preliminares que indican que la rifampicina puede administrarse con la combinación de saquinavir y ritonavir (400 mg de ambos cada 12 horas)213.
Con respecto a la metadona, las rifamicinas, la nevirapina y el efavirenz como inductores del P450 reducen sus concentraciones y pueden originar un síndrome de abstinencia, por lo que deberá incrementarse la dosis102,214. Con respecto a las estatinas, la pravastatina es la recomendada ya que es la estatina que tiene menos interacciones con los antirretrovíricos (ver tablas 1, 2 y 3 de la primera parte de este documento publicado en el número previo de la revista)215. También se tienen que conocer los productos naturales que toma el paciente ya que pueden originar interacciones farmacocinéticas. El zumo de pomelo es un inhibidor del citocromo P450102 y la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) se encuentra en varias especialidades farmacéuticas y productos naturales y es un potente inductor del citocromo P450216.
Finalmente, en la tabla 10 se especifican los ajustes de dosis de los fármacos antirretrovíricos en casos de insuficiencia renal e insuficiencia hepática217.
Recomendaciones. Siempre que se administren inhibidores o inductores del citocromo P450 deben tenerse presentes las interacciones que requieren ajuste de dosis y los fármacos que están contraindicados, ya que por un lado se pueden alcanzar dosis tóxicas y por otro subterapéuticas. Por tanto, en todos los casos deberán tenerse presentes todas las medicaciones y productos naturales que toma el paciente y monitorizarse con mayor frecuencia los efectos secundarios y la eficacia del TAR (CVP).
TAR en el embarazo y prevención de la transmisión materno-fetal
Mujeres embarazadas sin TAR previo
En mujeres embarazadas infectadas por el VIH, nunca tratadas y con una cifra de linfocitos CD4+ superior a 200/mm3, la administración de AZT (100 mg vía oral cinco veces al día) entre las semanas 14 y 34 de gestación más perfusión endovenosa durante el parto (una dosis de 2 mg/kg en bolus al inicio del trabajo de parto y posteriormente 1 mg/kg/h en infusión continua hasta el expulsivo completo) y administración de AZT al recién nacido (2 mg/kg/6h en jarabe durante seis semanas), redujo la tasa de transmisión materno-fetal del 25,5% al 8,3% (disminución del 67%, demostrado en el ensayo clínico ACTG 076)218. Esta pauta, actualmente recomendada en las mujeres embarazadas, es difícil de aplicar en su totalidad. Es posible que pautas más cortas, limitadas a la administración intraparto y al recién nacido, sean igualmente eficaces. En este sentido, un ensayo de pauta corta de administración de AZT antenatal e intraparto, realizado en Tailandia, a base de AZT, 300 mg dos veces al día durante cuatro semanas antenatal, y 300 mg cada 3 horas durante el parto, ha reducido la tasa de transmisión materno-fetal en un 50%219. En un estudio comparativo americano hubo grandes diferencias de eficacia según el momento en que se iniciaba la profilaxis220.
Es muy probable que la utilización de combinaciones con mayor capacidad de reducción de la viremia resulte superior al AZT en monoterapia, por lo que ya la cuarta edición de recomendaciones del Consejo Asesor Clínico (CAC) del SPNS discutió el empleo de estas terapias2, de la misma forma que los CDC han recomendado recientemente el uso de TAR combinado durante el embarazo221. La combinación AZT/3TC es la única de la que se conocen datos farmacocinéticos en la mujer embarazada hasta la fecha222, pudiendo ser útil en este contexto en pacientes que han recibido AZT previo.
En el grupo de los NNITI, datos recientes apuntan a que un tratamiento corto con nevirapina justo antes del parto puede constituir una buena alternativa, ya que es bien tolerada, cruza la placenta y alcanza niveles sanguíneos en el neonato equivalentes a los de la madre223-225. Sin embargo, recientemente se ha observado la aparición de la mutación 103 en tres de las catorce mujeres que recibieron una dosis única de nevirapina, por lo que si estos datos se confirman en otros estudios, no se recomendaría utilizarla en monoterapia226. Otro fármaco más reciente de este grupo, efavirenz, no ha sido usado en mujeres embarazadas, pero se sabe que ha provocado malformaciones graves en animales7,59.
Con respecto a los IP, se están llevando a cabo estudios de su uso en este contexto, y aún no disponemos de datos suficientes acerca de dosis, seguridad y tolerancia en el embarazo, aunque no parece que el TAR con IP originen malos resultados obstétricos227. De hecho, cada vez parece más claro que la mujer gestante debería ser tratada de forma similar a cualquier adulto con algunas matizaciones relacionadas con la potencial toxicidad fetal de los antirretrovíricos.
Ninguno de los fármacos antirretrovíricos está en el grupo A de la Federal Drug Association (FDA) (ausencia de riesgo durante la gestación)(tablas 1, 2 y 3, ver primera parte de este documento publicado en el número previo de esta revista)7,221 y por tanto siempre deben ser usados con precaución, sobre todo en las primeras semanas de la gestación (14 a 16 semanas)221. En el seguimiento de los niños incluidos en el estudio ACTG 076206 no han hallado diferencias en el desarrollo neurológico a los cuatro años entre los niños expuestos al AZT y los niños que recibieron placebo (Registro Internacional). Sin embargo, recientemente, un estudio francés228 que incluyó 1.754 parejas madre-hijo expuestos a AZT o AZT/3TC halló una alta incidencia de disfunción mitocondrial en ocho niños, muriendo dos de ellos en los primeros meses de vida. No se ha establecido de momento una relación causal directa y otros estudios no hallan tal asociación. De todas formas se está realizando un seguimiento exhaustivo de los niños expuestos para determinar si este riesgo es real. Los fármacos antirretrovíricos que se deben evitar en el embarazo son la zalcitabina (ddC) y el efavirenz, ambos por su potencial teratogénico, la hidroxiurea, por ser un fármaco quimioterápico. Con respecto al indinavir, su uso es controvertido, dada la posibilidad de producir efectos secundarios tales como anemia, hiperbilirrubinemia, hepatitis, atresia biliar extrahepática y hemorragia intracerebral7,221,229.
Recomendaciones (niveles A, B y C, según los estudios). Las mujeres infectadas por el VIH embarazadas que no han tomado nunca TAR pero que tienen indicación clínica, inmunológica o virológica de iniciar tratamiento, deberían ser tratadas de forma similar a cualquier otro adulto, evitando el TAR durante las primeras 14 a 16 semanas de gestación. En el TAR triple debería incluirse si es posible el AZT con/sin 3TC con/sin nevirapina y debería evitarse el ddC, efavirenz, indinavir y la hidroxiurea. Si la mujer no tiene criterios de TAR o no quiere recibir TAR triple, debería aplicarse el protocolo ACTG 076 (AZT) y como alternativas las combinaciones de AZT/3TC o la nevirapina.
Mujeres embarazadas con TAR previo
Cuando una mujer que está recibiendo TAR se queda embarazada las opciones son continuar con el mismo tratamiento o suspenderlo durante las primeras semanas de gestación. Para tomar una u otra decisión hemos de considerar: la respuesta a la actual combinación, la indicación original de tratamiento, la historia de tratamiento previo, la tolerancia durante el embarazo y los posibles efectos adversos sobre el feto230.
En general, se recomienda continuar con la pauta previa de TAR si es eficaz (CVP indetectable). Hay pocas circunstancias en las que un fármaco debe ser retirado del régimen anterior, y eso incluye probablemente sólo a ddC, efavirenz, indinavir o hidroxiurea, por las razones anteriormente citadas7,221. Por otro lado, un TAR que mantiene a la enferma estable no debe ser sustituido por un tratamiento subóptimo, salvo por razones muy claras de potencial toxicidad. Hasta el momento, la inclusión de AZT se recomienda en todos los regímenes terapéuticos durante el embarazo porque es el único fármaco que ha demostrado reducir la tasa de transmisión materno-fetal. Por lo tanto, siempre que sea posible, se debería incluir este fármaco en la pauta de tratamiento230, excepto si se demuestra que existe resistencia al mismo y no se está logrando una CVP indetectable. En cualquier caso, algunos comités recomiendan mantener el tratamiento intravenoso con AZT durante el parto231.
En el ensayo PACTG 367 se han comunicado dos casos de transmisión vertical en mujeres tratadas con terapia múltiple227. Este estudio evaluó los resultados de 462 gestantes tratadas entre 1998 y 1999 en el que se observaron dos casos de infección neonatal en mujeres que recibieron TAR. La tasa de transmisión vertical fue del 0,8% (2/244) en las madres que recibieron al menos dos fármacos frente al 7% (7/88) en los casos que sólo recibieron AZT. En los últimos meses se han presentado tres estudios que incluían un total de 178 mujeres tratadas con TAR triple232-234: el riesgo de transmisión vertical en estas pacientes fue del 0% con un intervalo de confianza superior del 95% de un 2%.
Por último, si el TAR que recibe la mujer no es eficaz, estaría indicado un estudio de resistencias27,107 para optimizar la pauta terapéutica dentro de lo posible y minimizar la posibilidad de dicha transmisión materno-fetal. La tasa de transmisión es directamente proporcional a la CVP194 y mayor en los casos con resistencia al AZT195.
Recomendaciones (niveles B y C). Este comité recomienda en las mujeres infectadas por el VIH con TAR previo eficaz continuar con el mismo tratamiento, salvo que incluya ddC, efavirenz, indinavir y/o hidroxiurea, los cuales habría que sustituir. No se debe utilizar un tratamiento subóptimo en pacientes que recibían un TAR de gran actividad. Siempre que sea posible, se debe incluir AZT en la pauta terapéutica elegida. Si el TAR no es eficaz, debería realizarse una prueba de resistencias para optimizar el TAR y disminuir el riesgo de transmisión materno-fetal.
Cesárea electiva
El momento del parto es el de mayor riesgo de transmisión vertical. La cesárea electiva se ha asociado a un efecto protector frente a la transmisión vertical en algunos estudios observacionales235-238, pero no en otros239-243. Recientemente, un metaanálisis de quince estudios prospectivos pretendió establecer el papel protector de la cesárea: se observó que la tasa de transmisión materno-fetal disminuyó tanto en las pacientes tratadas con AZT como en las no tratadas, pero sólo en aquellos casos en los que la cesárea era realizada de forma electiva, es decir antes de la ruptura de membranas244, aunque se ha cuestionado que dicho metanálisis pueda representar evidencia de la suficiente calidad como para sustentar recomendaciones clínicas extensas y definitivas245. Un estudio más riguroso para investigar el efecto protector de la cesárea es un ensayo multicéntrico y aleatorizado, realizado en Europa, del que se tienen datos de los primeros 370 niños246: las mujeres aleatorizadas a cesárea electiva tenían una tasa de transmisión vertical significativamente más bajo que las aleatorizadas a parto vaginal (1,8% frente a 10,5%, p<0,001). Sin embargo, en las pacientes que recibían AZT, la reducción en la transmisión era menor y no significativa. Por tanto, el único ensayo aleatorizado disponible aporta evidencia insuficiente de que la cesárea reduzca sustancialmente la transmisión perinatal en mujeres tratadas con AZT y no analiza el papel de la cesárea en mujeres con TAR triple eficaz, que tienen una tasa de transmisión vertical prácticamente nula. Por tanto, con la tasa tan baja de transmisión que se ha objetivado en mujeres tratadas con TAR triple232-234, es difícil determinar si la cesárea electiva puede ser un factor protector adyuvante de la terapia de combinación y por otra parte, puede originar un aumento de la morbimortalidad materna 247. En resumen, el factor protector de la cesarea es más evidente en las pacientes que no toman TAR o éste no eficaz, por lo que éstas serían las pacientes diana de esta intervención.
Recomendaciones (niveles A, B y C). Este comité considera que debe recomendarse la cesárea en todas las mujeres gestantes que tienen CVP detectable (independientemente de si reciben o no TAR), con parto prematuro, rotura prematura de membranas o parto prolongado. Por el contrario, se podría evitar la cesárea en las mujeres gestantes en TAR con CVP indetectable y previsión de un parto no complicado.
Otras consideraciones del parto y puerperio
No debe olvidarse que intraparto debe administrarse AZT por vía intravenosa siguiendo la pauta recomendada en el ACTG 076 (administración inicial de 2 mg/kg seguida de 1mg/kg/hora, durante todo el parto)218. En el puerperio no se recomienda la lactancia materna y debe administrarse en el recién nacido AZT por vía oral en forma de jarabe (2mg/kg/6h) durante seis semanas (pauta ACTG 076)218. La madre debe seguir el mismo TAR recomendado si lo estaba recibiendo.
En la actualidad se están elaborando unas recomendaciones del TAR en el embarazo y de la prevención de la transmisión vertical por parte de la GESIDA, la SPNS, la Sociedad Española de Obstetricia y Ginecología y la Asociación Española de Pediatría que cuando estén elaboradas estarán disponibles en las páginas web respectivas.
Profilaxis postexposición
Exposición ocupacional
Estudios prospectivos realizados en personal sanitario han estimado que el riesgo medio de transmisión del VIH tras exposición percutánea a sangre infectada es del 0,3%248, y tras una exposición de membranas mucosas del 0,09%249. Recientemente, los CDC han clasificado los accidentes laborales en función del riesgo de adquisición de la infección (tabla 11). El embarazo no supone ninguna contraindicación de profilaxis si está indicada, teniendo en cuenta las consideraciones previas, y la decisión ha de ser compartida entre el facultativo y el sanitario afectado.
La utilización de AZT ha demostrado mediante un estudio de casos y controles la reducción del riesgo de infección hasta en un 81%250, por lo que se ha aconsejado la utilización de TAR tras una exposición accidental a sangre u otro fluido que contenga VIH. No existen en la actualidad datos que permitan establecer recomendaciones firmes en la pauta, dosis o duración de administración de fármacos tras una exposición accidental. Sin embargo, sí se sabe que para que sea eficaz, es fundamental el administrar la profilaxis antes de que hayan transcurrido 6 horas desde el accidente251,252. Basándose en los conocimientos actuales de la patogenia de la infección, se recomienda un TAR agresivo que incluya al menos dos inhibidores de la TI que no se hayan administrado al paciente fuente, considerando añadir un IP en caso de riesgo elevado253. La duración no ha quedado establecida, pero en principio se considera que puede administrarse durante un período limitado de tiempo (cuatro semanas). En un primer documento provisional de recomendaciones sobre la profilaxis antirretrovírica en exposiciones accidentales254, los CDC recomiendan la administración de AZT/3TC en el caso de accidentes de riesgo bajo-moderado o de AZT/3TC/indinavir en el caso de accidentes riesgo elevado; de forma similar, la cuarta edición de recomendaciones del CAC del PNS2 revisó este tema, estableciendo el empleo de doble o triple terapia en estas circunstancias. Una actualización reciente del documento del CDC255 mantiene la misma recomendación, incluyendo también al nelfinavir como posible IP a usar en accidentes de alto riesgo. En este sentido la administración de antirretrovíricos de acción directa como los IP o los no nucleósidos ITI (NNITI) probablemente tiene ventajas sobre los ANITI, que requieren ser fosforilados para ejercer su acción y presumiblemente tendrán una demora en su acción. Por lo que respecta a los NNITI, existe poca experiencia clínica en este escenario, aunque teóricamente deberían considerarse en esta situación debido a que han prevenido la infección por VIH en modelos animales (nevirapina en simios)251, su rapidez de acción y a su potencia. Aunque algunos autores no los consideran en este escenario255 debido a los posibles efectos secundarios inmediatos y la existencia de fármacos alternativos, podrían ser utilizados bajo la supervisión de un experto. Si se sabe o se sospecha que el paciente índice pueda tener un población vírica predominante con resistencia a uno o varios de los fármacos a utilizar en la pauta empírica, se deben seleccionar antirretrovíricos que no tengan resistencia cruzada con aquellos a los que el paciente índice sea resistente256,257. Esta situación representa otra indicación de la realización de estudios de resistencias en el caso índice sin que se demore la instauración de la profilaxis en el paciente expuesto27,107. Se debe recordar que la intolerancia entre el personal sanitario es relativamente frecuente y que en algunos estudios el indinavir es el fármaco que peor se tolera258,259.
Recomendaciones (niveles B y C). Este comité recomienda la administración precoz de TAR (<6 horas) tras una exposición accidental a sangre u otro fluido que contenga VIH. No existen en la actualidad datos que permitan recomendar una determinada pauta de TAR. Los CDC recomiendan la administración de AZT/3TC en el caso de accidentes de riesgo bajo-moderado o de AZT/3TC/indinavir o nelfinavir en el caso de accidentes de riesgo elevado. Si se sospecha que el caso índice puede tener resistencias a uno o varios de los fármacos a utilizar en la pauta empírica, se debe adecuar el TAR para optimizar la profilaxis.
Dado que es muy importante iniciar el TAR de forma precoz, se recomienda administrar la primera dosis de TAR de forma inmediata y valorar posteriormente con el sanitario expuesto los pros y los contras de este tipo de profilaxis. Por esta misma razón, no debe demorarse el TAR a tener los resultados de la prueba de resistencias en los casos en que se realice.
Exposición no ocupacional
El riesgo de transmisión de VIH por un episodio de exposición a una aguja por vía intravenosa se estima en un 0,67%260 por exposición percutánea, en un 0,4%261 por un episodio de exposición sexual insertivo peneano o receptivo anal en un 0,1%-0,3%, y por un episodio de exposición sexual receptivo vaginal en un 0,1%-0,2%262.
Basándose en la patogenia de la infección por VIH y el posible beneficio que pueden tener los fármacos antirretrovíricos para prevenir su transmisión, algunos autores defienden el uso de TAR en personas expuestas a través de relaciones sexuales, uso de agujas por vía intravenosa u otras exposiciones no ocupacionales263. La cuarta edición de recomendaciones del CAC de la SPNS2 revisó este tema, objetivando la ausencia de datos rigurosos, e insistió en una toma de decisiones muy individual a la hora de un uso profiláctico de los antirretrovíricos. El manejo de la exposición al VIH a través de relaciones sexuales, por uso intravenoso de drogas y por otras vías no ocupacionales ha sido revisado recientemente en un documento elaborado por los CDC264. En dicho documento se pone de manifiesto que no se ha evidenciado beneficio del TAR en este contexto, y se advierte que la reducción objetivada en la tasa de transmisión materno-fetal y en la exposición ocupacional no tiene porqué extrapolarse al escenario de la exposición no ocupacional. Por otro lado, se hace énfasis en los posibles peligros del mal uso de la terapia antirretrovírica en una situación en la que no está claramente indicada: toxicidad, cambios de conducta motivados por una excesiva confianza en la posibilidad de la profilaxis (búsqueda intencionada de prácticas de riesgo), adquisición de virus resistentes si el paciente no cumple correctamente la profilaxis, y coste del tratamiento. La conclusión de los CDC es que de momento no se puede aconsejar el uso de profilaxis en estas situaciones dada la ausencia de evidencia de un claro beneficio. Aunque esta recomendación se puede aplicar a la mayoría de las situaciones, pueden existir situaciones particulares, tales como accidentes en las relaciones sexuales entre parejas estables discordantes, en las que estaría indicada la profilaxis, siempre tratando de instaurarla en las primeras 6 horas.
Recomendaciones (nivel C). Este comité no recomienda en general el uso de profilaxis en la exposición accidental no ocupacional dada la ausencia de evidencia de un claro beneficio. Sin embargo, en casos individuales se podría considerar, siempre y cuando se conociera el caso índice (paciente con infección VIH conocida), se instaurara en las primeras 6 horas, no existiera ninguna contraindicación farmacológica ni evidencia de riesgo continuado y se asegurara el seguimiento clínico y analítico del paciente.
Miembros del CAC de la SPNS
Presidente: F. Parras Vázquez (SPNS); Vocales: Emilio Bouza Santiago, Hospital Gregorio Marañón (Madrid); Buenaventura Clotet, Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona, Barcelona); José M. Gatell, Hospital Clínico Universitario (Barcelona); D. Gracia Guillén, Universidad Complutense (Madrid); José Antonio Iribarren, Hospital Nuestra Señora de Aránzazu (San Sebastián); Isabel de José Gómez, Hospital La Paz (Madrid); Manuel Leal, Hospital Virgen del Rocío (Sevilla); José López-Aldeguer, Hospital Universitario La Fe (Valencia); Santiago Moreno, Hospital Ramón y Cajal (Madrid); Agustín Muñoz, Hospital Infanta Cristina (Badajoz); Rafael Nájera, Instituto de Salud Carlos III (Madrid); I. Noguer Zambrano (SPNS); Jerónimo Pachón, Hospital Virgen del Rocío (Sevilla); José Domingo Pedreira, Hospital Juan Canalejo (La Coruña), Javier Sánchez-Caro, Subdirector General Asesoría Jurídica del INSALUD (Madrid); Juan Miguel Santamaría, Hospital de Basurto (Bilbao); Vicente Soriano, Instituto de Salud Carlos III (Madrid); y Consejero Técnico: Luis Guerra (SPNS).
Agradecimientos
A la Dra. M. Tuset (Hospital Clínic de Barcelona) por su revisión crítica de los aspectos posológicos y farmacocinéticos de los antirretrovíricos. Al Dr. O. Coll (Hospital Clínic Universitari, Barcelona) por su revisión crítica de la prevención de la transmisión materno-fetal y del tratamiento antirretrovírico en el embarazo. A la Sra. Mª Antonia Rodríguez Jové por el trabajo de secretaria. Finalmente, también queremos agadecer los comentarios constructivos que han efectuado a este documento durante el tiempo que ha estado en las webs de GESIDA y de la SPNS a las siguientes personas: J. Baraya-Echaburu (Hospital de Basurto, Bilbao), H. Knobel (Hospital Nuestra Señora del Mar, Barcelona), M. Reyes y E. Aznar (Dupont-Pharma SA), B. Garbayo (Roche SA), V. Boix y J. Portilla (Hospital General Universitario, Alicante), F. Pulido (Hospital 12 de Octubre, Madrid), y J. R. Arribas, J. González y J. Mª Peña (Ciuda Sanitaria La Paz, Madrid).
