El síndrome del varón con cariotipo 46 XX es una enfermedad rara, descrita por De la Chapelle et al en 19641, que aparece en uno de cada 20.000-25.000 recién nacidos varones. Clásicamente se han descrito tres grupos según el fenotipo: varones con fenotipo masculino normal, varones con genitales ambiguos y hermafroditas verdaderos2. La mayoría presentan fenotipo masculino, testículos pequeños y azoospermia. Pueden asociar ginecomastia en un tercio de los casos y, menos frecuentemente, talla baja, criptorquidia e hipospadias3. El diagnóstico se basa en el cariotipo, en el que se identifica incongruencia entre el sexo cromosómico y el fenotípico y gonadal. A continuación se describe el caso de un varón de 48 años, 46 XX, diagnosticado a raíz de estudio de infertilidad de 2 años de evolución, tras descartar el factor femenino como causa.
En la evaluación inicial no se detectaron antecedentes personales ni familiares de interés. El paciente había presentado descenso espontáneo de los testículos a bolsa escrotal desde el nacimiento, así como un desarrollo puberal normal. En la anamnesis dirigida niega disminución de la líbido, así como anomalías en la erección o la eyaculación. A la exploración física presenta peso de 69,5Kg, talla de 173cm, desarrollo normal de caracteres sexuales secundarios, incluyendo distribución y densidad del vello corporal normal y ausencia de ginecomastia. A nivel cardiopulmonar, abdominal y de miembros inferiores no se detectan alteraciones. Se palpan testes en bolsas escrotales, el derecho de 6cc y el izquierdo de 8cc con orquidómetro de Prader (rango normal adulto superior a 15cc), en los que se identifican los conductos deferentes, no se objetiva varicocele ni hipospadias.
Se realizó una evaluación general que incluyó hemograma y bioquímica con niveles de proteínas totales, glucosa, ácido úrico, función renal, perfil lipídico y hepático normales. En el estudio hormonal se detectó un hipogonadismo primario con elevación de la FSH (37,5mUI/ml, normal 1,5-12,4mUI/ml), así como aumento de LH (23,1mUI/ml, normal 1,14 -11,1mUI/ml) y descenso de testosterona libre (4,15pg/ml, normal 9-47pg/ml) con testosterona total normal (3,27ng/ml, normal 2,41-10,5ng/ml). El 17- β-estradiol y la prolactina fueron normales y el PSA de 0,40ng/ml. El seminograma mostró azoospermia, con un volumen de semen de 3ml. En la ecografía de pelvis se visualizaron vesículas seminales sin anomalías y próstata de ecoestructura homogénea, con un volumen de 8,3ml. Los testículos tenían morfología ovoidea y tamaño reducido, siendo el derecho de 20×9 x 8mm y el izquierdo de 18×9 x 9mm, presentando calcificaciones en ambos parénquimas.
Los niveles de hemoglobina y la concentración media de hemoglobina corpuscular (MHCM) se encuentran en el límite bajo de la normalidad, atribuido a la tendencia a la anemia por la deficiencia androgénica. Los niveles de transaminasas (GOT Y GPT) en el límite inferior de la normalidad se han relacionado también con el déficit de testosterona y es común en otras alteraciones cromosómicas que cursan con hipogonadismo hipergonadotrófico como el síndrome de Klinefelter4.
Con la evaluación expuesta, se llegó al diagnóstico de hipogonadismo primario con expresión clínica de azoospermia y déficit de testosterona, sin causa externa evidente, por lo que se procedió a estudiar el cariotipo en sangre periférica con técnicas de bandas G, en el que se obtuvo una fórmula cromosómica 46 XX, sin apreciarse anomalías a nivel cromosómico.
Con los datos disponibles el paciente fue diagnosticado de síndrome del varón 46 XX, denominado también reversión sexual XX o trastorno testicular del desarrollo sexual 46 XX, tras la propuesta de revisión de la nomenclatura del síndrome en 20065. Se inició tratamiento sustitutivo con undecanoato de testosterona, actualmente a dosis de 1g cada 12 semanas, con el que mantiene niveles normales de FSH, LH y testosterona total y libre, sin síntomas de hipogonadismo. En cuanto a la infertilidad, secundaria a la hialinización de los conductos seminíferos, los casos publicados han cumplido su deseo genésico mediante adopción o la donación de semen.
El síndrome del varón 46XX es un trastorno de la diferenciación sexual en el que existe una discordancia entre el sexo cromosómico (femenino), y el fenotipo y el tipo gonadal, que son masculinos. Los varones 46XX pueden dividirse en dos categorías: los que tienen cantidades variables de secuencias del cromosoma Y, y los que no las presentan, que constituyen tan solo el 10% de los casos6. Los portadores de secuencias del cromosoma Y tienen el gen SRY (región determinante del sexo del cromosoma Y) en uno de sus cromosomas X. Este gen codifica el llamado factor determinante de la diferenciación masculina (TDF) y en condiciones normales está ubicado en la porción distal del brazo corto del cromosoma Y7,8, adyacente a su región pseudoautosómica. Esta región generalmente se aparea con la región homónima del cromosoma X durante la meiosis de las células germinales masculinas (espermatocitos), efectuando el intercambio de material genético; si este intercambio se extiende más allá de lo normal, dará como resultado un cromosoma X que transporta el gen SRY. Si el espermatozoide portador del cromosoma X con el gen SRY fecunda, se constituirá un embrión 46 XX con gen SRY, que pondrá en marcha la diferenciación masculina de la gónada indiferente a partir de la sexta semana de desarrollo embrionario, y a partir del cuarto mes de desarrollo, la gónada fetal producirá hormona antimulleriana, que inducirá la diferenciación masculina de los genitales externos. Ya que los genes implicados en la espermatogénesis se sitúan en condiciones normales en el brazo largo del cromosoma Y, en la mayoría de los casos estarán ausentes, y no será posible restaurar la fertilidad.
Se cree que el gen SRY codifica el llamado factor determinante de la diferenciación testicular, cuya presencia y expresión son necesarias para inactivar las señales de diferenciación sexual femenina y activar la diferenciación sexual masculina. Aunque inicialmente la presencia del gen SRY (+) se asoció a genitales masculinos normales y su ausencia a genitales ambiguos, un número creciente de casos publicados describen varones 46 XX, SRY (-) con fenotipo masculino, lo cual indicaría la implicación de genes autosómicos o de otros genes ligados a X9,10. Entre estas alteraciones genéticas se encuentra la duplicación en el brazo largo del cromosoma 2210 o la presencia del gen SOX910, situado en la región distal del gen SRY. En el caso de alteración de gen autosómico, el desarrollo de fenotipo masculino dependerá de lo extenso de la pérdida o de la función del gen mutado. En el caso de mutaciones heterozigotas de un gen ligado a X, el desarrollo de fenotipo masculino dependerá del nivel de actividad o inactividad de las copias del gen11.
Se trata por tanto de un trastorno poco frecuente de la diferenciación sexual, en el que además del abordaje del hipogonadismo y la infertilidad, sería fundamental que los especialistas que intervengan en el diagnóstico y asesoramiento del paciente tengan un discurso coherente entre ellos, tratando de no poner en duda la identidad sexual del paciente y explicando en la medida de lo posible la patología que presenta.