Según los últimos datos publicados, la prevalencia de la obesidad en España alcanza al 13,4% de la población1. Aun siendo inferior a la cifra de los países anglosajones, existen algunas franjas de edad (mujeres de más de 55 años) en las que la obesidad cobra dimensiones alarmantes (33,8%)1. Es sabido que la obesidad condiciona una elevada morbimortalidad cardiovascular, por sí misma o al favorecer el desarrollo de otros factores de riesgo como la hipertensión, las dislipemias o la diabetes mellitus tipo 2. Por otra parte, tampoco es despreciable el impacto psicológico negativo que supone para los pacientes obesos, incrementando todo ello el gasto sanitario que genera. A la vista de estas consideraciones, no es de extrañar que la Organización Mundial de la Salud (OMS) considere la obesidad como una auténtica epidemia sanitaria para el siglo xxi2. Su tratamiento debe ser multidisciplinario y se fundamenta en el cumplimiento de una dieta hipocalórica, aumento de la actividad física y modificación de la conducta alimentaria del paciente (comidas fraccionadas, ordenadas, con tiempo suficiente, sentados a la mesa, etc.). Sin embargo, aunque voluntarioso en muchos casos, suele ser ineficaz a largo plazo por aburrimiento tanto del paciente como del personal sanitario que le atiende.
El uso de fármacos en el tratamiento de la obesidad puede ser eficaz en el mantenimiento de estos objetivos al disminuir parcialmente la hiperfagia (caso de los anorexígenos de acción central) o la compulsión (como los serotoninérgicos) que caracterizan a muchos de los pacientes obesos. Sin embargo, el uso de estos fármacos está reservado para pacientes con un índice de masa corporal (IMC) superior a 30 kg/m2 (obesidad), o mayor de 27 kg/m2 (sobrepeso) si existe además algún otro factor de riesgo vascular asociado. Es recomendable además que el tiempo de tratamiento no exceda los 3 meses en el caso de los anorexígenos catecolaminérgicos y un año en el caso de los serotoninérgicos3, para evitar los posibles efectos secundarios de estos fármacos de acción central (hipertensión, fenómenos de hiperadrenergia, tolerancia al medicamento o incluso alteraciones psicológicas graves).
EL ORLISTAT, UN NUEVO CONCEPTO EN EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD
La tetrahidrolipstatina (orlistat) actúa a un nivel fisiológico completamente distinto, disminuyendo la absorción de los triglicéridos de cadena larga y aumentando de este modo la eficacia de una dieta moderadamente hipocalórica, sin modificar ni la sensación de hambre/saciedad ni el gasto energético. Se trata de una sustancia procedente en estado natural del hongo Streptomyces toxytricini, que se sitúa en la parte externa de las emulsiones lipídicas intestinales, por lo que se expone de forma directa a la acción de la lipasa pancreática y bloquea su acción4. De esta manera, impide la hidrólisis de un 30% de los triglicéridos de cadena larga a ácidos grasos y monoglicéridos, por lo que no pueden formarse micelas grasas solubles por efecto de las sales biliares y se limita su absorción por los vasos linfáticos del tracto digestivo (fig. 1). Al disminuir la absorción de los triglicéridos, disminuye la lipogénesis y promueve a su vez la lipólisis.
Al tratarse de una sustancia sin absorción sistémica, la tetrahidrolipstatina ejerce su acción inhibidora de la lipasa exclusivamente en el tracto gastrointestinal, con lo que limita cualquier efecto secundario central. Por otra parte, el hecho de que inhiba especialmente la lipasa pancreática y, menos, la lipasa gástrica, la carboxiléster-lipasa y la fosfolípido-lipasa A2, permite que las concentraciones de fosfolípidos y acilgliceroles, esenciales para el mantenimiento de las membranas celulares, no se modifiquen (véase efectos secundarios, más adelante).
RESULTADOS A LARGO PLAZO EN ESTUDIOS MULTICÉNTRICOS
Su eficacia queda demostrada con los resultados del Orlistat Multicentre Study, recientemente publicados5. Durante 2 años se estudió a 688 pacientes de 15 centros europeos, con un IMC de entre 28 y 47 kg/m2, que fueron divididos en dos grupos: orlistat y placebo. Cabe señalar que ambos grupos fueron sometidos a la misma dieta discretamente hipocalórica, con un déficit de 600 kcal/día respecto a la dieta habitual (1.200 kcal/día aproximadamente). En el primer año, los pacientes tratados con 360 mg/día de orlistat perdieron un 10,2% del peso inicial, en comparación con el 6,1% de pérdida del grupo placebo (3,9 kg de diferencia, en promedio). La mayor parte de la pérdida de peso (7%) ocurrió en las primeras 10 semanas. La considerable pérdida de peso del grupo placebo puede explicarse no sólo por la dieta a la que eran sometidos los pacientes, sino también por el elevado número de visitas (cada 2 semanas los primeros 3 meses y posteriormente una vez al mes) al que les obligaba el protocolo, lo que aumentaba su motivación. En el segundo año los pacientes tratados evitaron la recuperación del peso perdido (disminución de 0,9 kg), mientras que los que pasaron a placebo recuperaron 2,5, quedando algo por debajo (2%) de aquellos que habían sido tratados únicamente con dieta. Por otra parte, los que iniciaron el tratamiento con orlistat el segundo año experimentaron un rápida reducción de peso (8%) y al final de este segundo año alcanzaron a los que habían sido tratados íntegramente durante los 2 años con orlistat (fig. 2).
EFECTOS BENEFICIOSOS EN EL PERFIL GLUCÉMICO
La mayoría de los pacientes obesos tributarios de tratamiento farmacológico tiene una importante comorbilidad asociada. Probablemente deberíamos enmarcar la obesidad en un cuadro clínico más complejo, el llamado síndrome metabólico, que englobaría además la hipertensión, las dislipemias y la diabetes mellitus tipo 26. En este sentido, el tratamiento con orlistat representa un importante elemento coadyuvante para las enfermedades asociadas a la obesidad. No sólo mediante la pérdida de peso, sino gracias también a la mejora del perfil lipídico y glucémico, permite una significativa reducción de los factores de riesgo cardiovascular7.
El tratamiento con orlistat se ha demostrado particularmente útil para los pacientes obesos con diabetes mellitus tipo 2. En un estudio norteamericano de reciente publicación8, se trató durante 57 semanas a 391 diabéticos tipo 2 (clínicamente estables con tratamiento con glipicida o gliburida) y obesos (IMC, 28-40 kg/m2), con 360 mg de orlistat al día. La pérdida de peso fue similar a la encontrada en otros trabajos multicéntricos ya comentados, alrededor del 6,5% frente al 4,3% del grupo placebo, y con una disminución del componente androide de esta obesidad al disminuir el diámetro de la cintura en 4,8 cm de media. Sin embargo, también se pudo comprobar una mejora estadísticamente significativa del perfil glucémico respecto al grupo control.
El promedio de la glucemia basal en el grupo tratado descendió de forma casi imperceptible (0,002 mmol/l), mientras que aumentó discretamente en el grupo control (0,54 mmol/l). Sin embargo, en el subgrupo de pacientes con peor control glucémico (glucemia > 7,7 mmol/l) al inicio del estudio, la reducción de la cifra basal de glucosa fue más notable (0,47 mmol/l frente a +0,36 mmol/l en el grupo placebo y dieta). Por otra parte, el promedio de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) del grupo tratado descendió un 0,28% comparada con la que tenía al inicio del estudio, siendo del 0,53% el descenso que experimentaron los que tenían al inicio una HbA1c más elevada (> 8%). Aunque en algunos estudios con población exclusivamente obesa se observa una disminución en las cifras de insulinemia plasmática (basal y calculada en función del área bajo la curva en los tests de tolerancia oral a la glucosa)5,9, en pacientes diabéticos el tratamiento con orlistat no parece modificar significativamente su insulinemia8. Cabe señalar que, si bien la mejoría en el control glucémico es parcialmente dependiente de la pérdida de peso, la reducción de la HbA1c era similar, con pérdidas de peso del 5 al 10% y superiores al 10%. Por otra parte, la mejora de dicho control no parece depender de la modificación de las concentraciones circulantes de otras hormonas (leptina9, tiroxina libre, cortisol, adrenalina10).
EFECTOS BENEFICIOSOS EN EL PERFIL LIPIDICO
Según Sjöström et al5, orlistat a una dosis de 360 mg/día es efectivo en la reducción de las cifras de colesterol total, LDL y cociente LDL/HDL. Partiendo en el período de aleatorización de valores similares, al final de la semana 52 existieron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos placebo y control para colesterol (5,59 y 5,31 mmol/l, respectivamente), colesterol LDL (3,68 mmol/l y 3,46 mmol/l) y relación LDL/HDL (3,09 y 2,92 mmol/l, respectivamente). Cabe señalar que no se observaron diferencias significativas ni para cHDL ni para triglicéridos. Este efecto beneficioso a largo plazo (no se ha observado en ensayos de duración inferior a 12 semanas11) permite aumentar el rango de pacientes obesos tratables y contribuir a la mejoría de sus comorbilidades12.
EFECTOS BENEFICIOSOS CON LAS CIFRAS DE PRESION ARTERIAL
Lo mismo ocurre con la disminución de la presión arterial. Al final de las 52 semanas de tratamiento con orlistat a una dosis de 360 mg/día, las cifras de presión arterial eran significativamente menores tanto para la sistólica (129 y 127 mmHg para los grupos placebo y orlistat, respectivamente) como para la diastólica (82,1 y 80,3 mmHg, respectivamente)5,13. Este efecto sobre la presión arterial sería atribuible a la pérdida de peso, no al fármaco en sí mismo.
POSOLOGIA, EFECTOS SECUNDARIOS Y PRECAUCIONES EN SU USO CLINICO
Al actuar exclusivamente a nivel gastrointestinal sin que exista absorción sistémica (valores circulantes < 10 ng/ml o 0,02 µ M calculados mediante marcaje con 14C14), orlistat carece de los efectos secundarios habituales en los fármacos anorexígenos hasta ahora utilizados en el tratamiento de la obesidad. Entre ellos deberíamos citar la frecuente hiperadrenergia (cefalea, taquicardia o hipertensión arterial) y tolerancia (necesidad de aumentar la dosis para conseguir efectos similares) de los fármacos anorexígenos o las alteraciones psíquicas de los medicamentos serotoninérgicos, que engloban desde la somnolencia hasta la aparición de cuadros psicóticos. Existe además una particular sensibilidad respeto a la seguridad de estos fármacos en el tratamiento de la obesidad desde la retirada cautelar de la dexfenfluramina (hasta entonces un fármaco ampliamente usado en nuestro país) por aparición de valvulopatías3. La ausencia de absorción del orlistat hace que no tenga ningún tipo de efecto secundario a nivel sistémico15, hecho particularmente importante puesto que la mayoría de obesos a los que tratamos presentan una elevada morbilidad cardiovascular asociada y requieren tratamientos prolongados.
El orlistat debe administrarse tres veces al día a una dosis total de 360 mg/día. Esta parece ser la dosis máxima efectiva, puesto que dosis mayores no aumentan la excreción fecal de grasa (al seguir una curva de saturación)16 y se correría el riesgo de que apareciera alguno de los efectos colaterales que señalamos a continuación.
Alteraciones gastrointestinales
En los estudios multicéntricos realizados hasta el momento5,7,8, la frecuencia de efectos secundarios era similar en los dos grupos: de forma acumulativa durante 2 años, el 82% de los pacientes con placebo y el 94% de los tratados con orlistat referían algún efecto adverso. En el grupo tratado, un 33% presentaron tenesmo rectal, un 31% heces oleo sas, un 25% dolor abdominal, un 20% un aumento de la frecuencia deposicional y un 15% alteración en la consistencia de las heces. También existen alteraciones gastrointestinales en el grupo placebo: un 10% presenta deposiciones más blandas, un 9% dolor abdominal, un 7% aumento del ritmo deposicional y un 3% tenesmo rectal. Si bien es cierto que parte de estos síntomas es explicable por el aumento del contenido de fibra soluble de las dietas hipocalóricas convencionales, y por ello también están presentes en el grupo control, cabe tener presente, al prescribir un tratamiento con orlistat, las alteraciones gastrointestinales que éste produce. Con una dieta pobre en grasas (30% del aporte calórico total), la frecuencia de aparición de estos efectos secundarios disminuye drásticamente, y por ello siempre contamos con el recurso de utilizar la aparición de estas molestias como método de comprobación del seguimiento de la dieta por parte del paciente tratado, con lo que podemos ayudarle a modificar sus hábitos alimentarios.
Interferencia en la absorción de vitaminas liposolubles
Un punto controvertido es el efecto del orlistat en la absorción de las vitaminas liposolubles. La vitamina K es un factor esencial en la activación de la protrombina; la vitamina D actúa a nivel digestivo y renal en la regulación del metabolismo fosfocálcico; la vitamina E es un antioxidante con propiedades cada vez más importantes en el mantenimiento de un correcto estado de salud, mientras la vitamina A desempeña un papel clave en la regulación de la proliferación y diferenciación celular17. La absorción de las vitaminas liposolubles depende, como su nombre indica, de la digestión y absorción simultánea de las grasas de la dieta y, por lo tanto, puede ser inhibida parcialmente por las lipostatinas.
Los carotenos, precursores de la vitamina A, también dependen de la absorción de las grasas de la dieta. Además, la absorción de los preparados comerciales disponibles dependen de la acción de la enzima pancreática carboxiléster-lipasa, también inhibida por el orlistat.
Existen estudios con resultados dispares sobre la necesidad o no de suplementar a los pacientes tratados, y parece que no todas las vitaminas liposolubles se afectan por igual. No existen variaciones en los tiempos de protrombina (marcador indirecto de los valores de vitamina K) de los enfermos protocolizados hasta el momento actual5. Tampoco parecen afectarse las cifras de vitamina D, incluso teniendo en cuenta que algunos de los estudios se han realizado en países con poco impacto lumínico5. Para poder cuantificar el aporte suplementario necesario de vitaminas A y E, se compararon 20 pacientes sometidos a tratamiento con orlistat (360 mg/día), junto con 25.000 U de vitamina A y 400 U de vitamina E, con 20 pacientes tratados con placebo y suplementados de la misma manera. No se observaron diferencias significativas en cuanto a los valores de vitamina A18, si bien el tratamiento con orlistat inhibía en un 43% la absorción de vitamina E. Tampoco existe evidencia de una disminución significativa de los niveles de betacarotenos19.
Riesgo de colelitiasis
Otro punto polémico es la aparición de colelitiasis al interferir el fármaco el círculo enterohepático, impidiendo la absorción de las sales biliares. Aunque en algún estudio los antecedentes de litiasis eran un criterio excluyente, en otros trabajos publicados no se informa de ningún caso de colelitiasis. Por otra parte, no interfiere en las concentraciones plasmáticas de colecistoquinina (CCK) ni en la secreción exocrina pancreática20.
Interacciones medicamentosas
El paciente obeso está frecuentemente polimedicado, y por tanto es fundamental en el desarrollo de un nuevo fármaco que sea compatible con la mayoría de hipotensores, antidiabéticos orales, hipolipemiantes, antirreumáticos, anticonceptivos, etc. Hasta el momento, no se han observado intolerancias medicamentosas, ni tan siquiera con sustancias liposolubles como los digitálicos. Sin embargo, cabe tener en cuenta que las sustancias con efectos colaterales gastrointestinales (fibra soluble como tratamiento coadyuvante de la obesidad, fibratos en el tratamiento de la hipertrigliceridemia, biguanidas en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, etc.) deben administradarse con precaución. Por otra parte, al disminuir las cifras de colesterol, glucemia y presión arterial, debemos ajustar la dosificación de las sustancias antidiabéticas, hipotensoras e hipolipemiantes utilizadas, en función de los resultados de los controles clínicos y analíticos.
Orlistat es, pues, un fármaco con un amplio margen de seguridad terapéutica, que puede emplearse en gente joven (aunque no existen ensayos en menores de 18 años) y en ancianos21. Se recomienda una dosis de 120 mg en cada comida, siendo efectiva hasta 1 hora posprandial. Si el paciente no ingiere grasa alguna (p. ej., desayuna fruta), puede prescindir de la toma de orlistat en aquella comida. Por otra parte, no se ha demostrado interacción con el etanol, por lo que orlistat puede tomarse entre las comidas aunque haya consumo de alcohol22.
POSIBILIDADES FUTURAS
La demanda social desde la comercialización de orlistat ha suscitado varias cuestiones y aplicaciones clínicas hasta ahora no planteadas pero de posible generalización en un futuro inmediato.
Es sabido que los pacientes sometidos a cirugía bariátrica disminuyen como mínimo el 63% el sobrepeso inicial23. Sin embargo, para algunos de ellos el peso final sigue siendo excesivo, superior a 30 kg/m2. El régimen alimentario al que están sometidos suele ser limitado, y no podemos por lo general ser demasiado restrictivos con las grasas de la dieta, al ser éstas bien toleradas. Por otra parte, la utilización de medicación oral, sobre todo la que aumenta el bolo gástrico, suele ser mal tolerada. En estos pacientes el uso de orlistat puede ser una medida terapéutica inocua y eficaz. Otro punto discutible es la edad de aplicación de los tratamientos para la obesidad. Hasta ahora, en parte basándose en la posibilidad de efectos secundarios, se recomendaba la edad de 18 años para iniciar cualquier tratamiento farmacológico. La inocuidad del tratamiento con orlistat, incluso pensando en la limitación en la absorción de la vitamina D, permite plantear su aplicación en edades pediátricas. Éste es un hecho especialmente importante, dado el problema que la obesidad infantil representa como antecedente de obesidad y síndrome metabólico en el adulto.