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Nefrolitiasis de ácido úrico

Khashayar Sakhaee a, Mary Ann Cameron a

a The Charles and Jane Pak Center for Mineral Metabolism and Clinical Research and Department of Internal Medicine, The University of Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-8885, USA

Resumen

La nefrolitiasis de ácido úrico puede ser la manifestación final de varios procesos fisiopatológicos. Recientes adelantos en el transporte renal de urato han aclarado los mecanismos por los que se produce la hiperuricosuria. Sin embargo, en la mayoría de los formadores de cálculos de ácido úrico el defecto fisiopatológico primario es un pH urinario excesivamente ácido, más que la hiperuricosuria. La resistencia a la insulina puede contribuir a la aparición de orina ácida aumentando la producción endógena de ácido y reduciendo la excreción renal de amonio. Las estrategias médicas se centran principalmente en el tratamiento con álcalis o en la reducción de la hiperuricosuria.

Abstract

Artículo

El ácido úrico fue identificado por primera vez como componente de los cálculos renales en 1776 1,2. Esta publicación inicial también identificó una relación entre el desarrollo de cálculos de ácido úrico y un proceso metabólico subyacente: la gota. Desde entonces, se ha encontrado que la nefrolitiasis de ácido úrico se asocia con varios procesos metabólicos, y se han identificado mecanismos fisiopatológicos adicionales. Aún no se ha hallado respuesta a muchas preguntas fundamentales sobre la producción y la excreción de ácido úrico y los factores implicados en la nefrolitiasis. Este artículo revisa nuevas percepciones de la fisiopatología de la nefrolitiasis de ácido úrico y del tratamiento de estos cálculos.

Epidemiología de los cálculos de ácido úrico

La nefrolitiasis por ácido úrico comprende aproximadamente el 10% del volumen total de la carga de cálculos en Estados Unidos 3. Sin embargo, esta cifra presenta una considerable diversidad geográfica y racial. La proporción de cálculos de ácido úrico es considerablemente superior en los países de Oriente Medio, como Israel (40%) 4; en Okinawa, Japón (16%) 5, y en algunos países europeos, incluyendo algunas regiones de Alemania (25%) 6. En Estados Unidos se describió una elevada prevalencia de nefrolitiasis de ácido úrico en la población Hmong, un grupo étnico de ascendencia china que emigró de Laos 7. Al compararla con una población no Hmong, los pacientes Hmong presentaron un aumento del riesgo de cálculos, y más del 50% de éstos contenía ácido úrico. No se han identificado los factores relacionados con estas variaciones globales y étnicas del riesgo de cálculos de ácido úrico.

Estudios recientes han demostrado los factores metabólicos que afectan a la epidemiología de la nefrolitiasis por ácido úrico. Un estudio epidemiológico que incluyó a más de 200.000 personas de tres cohortes encontró que la diabetes mellitus de tipo 2 se asocia con la nefrolitiasis renal 8. No se evaluó la composición de los cálculos. Sin embargo, pequeños estudios han demostrado un aumento de la prevalencia de los cálculos de ácido úrico en diabéticos de tipo 2, lo que sugiere que los cálculos de ácido úrico contribuyen al mayor riesgo de cálculos en este grupo 9,10. Un informe inicial de Pak et al 9 encontró una asociación de los cálculos de ácido úrico con la diabetes mellitus de tipo 2. Este hallazgo fue confirmado en otro estudio de 4.718 cálculos renales, 631 de los cuales se obtuvieron de pacientes con diabetes mellitus y 4.087 de formadores de cálculos no diabéticos 10. Se encontró una proporción considerablemente más elevada de cálculos de ácido úrico puro en pacientes diabéticos que en no diabéticos (28,5 frente al 13%, p < 0,0001). Esta diferencia fue incluso mayor cuando se incluyeron los cálculos mixtos de ácido úrico-calcio en la proporción de cálculos con ácido úrico (35,4 frente al 16,8%, p < 0,0001). Además, una comparación de formadores de cálculos diabéticos y no diabéticos encontró que el 35,7% de los cálculos de los diabéticos estaba compuesto por ácido úrico, frente al 11,3% en los formadores de cálculos no diabéticos 11.

De manera similar, la obesidad se asocia con una prevalencia más elevada de nefrolitiasis de ácido úrico. Una publicación de 32 formadores de cálculos obesos encontró que el 63% de sus cálculos estaba compuesto por ácido úrico 12. Además, un estudio francés comparó la proporción de cálculos de ácido úrico en pacientes delgados con nefrolitiasis (índice de masa corporal (IMC) < 25 kg/m2) con la de pacientes obesos (IMC ≥ 30 kg/m2) 13. Los cálculos de ácido úrico constituyeron el 6,8% de la carga total de cálculos en pacientes delgados, pero el 24,1% en pacientes obesos. La mayor prevalencia de los cálculos de ácido úrico en obesos y en diabéticos sugiere que un mecanismo subyacente común, como la resistencia a la insulina, puede influir sobre el riesgo de cálculos 14. Este mecanismo también puede contribuir a las variaciones étnicas y geográficas de la prevalencia de los cálculos.

Metabolismo del ácido úrico

La producción de ácido úrico es el resultado de la degradación de las purinas, derivadas exógenamente de la dieta y endógenamente de la biosíntesis de purinas de novo que incluye la renovación de los ácidos nucleicos y la producción de precursores no purínicos. La síntesis de las purinas tiene lugar en el hígado e incluye el reciclado de guanina y de hipoxantina. En situaciones de exceso de nucleótidos, estas bases son convertidas a xantina y luego a ácido úrico vía xantina oxidasa 15. El catabolismo tisular, como en los procesos mieloproliferativos, los trastornos hematológicos o tras la administración de quimioterapia, pueden producir un aumento del catabolismo de las purinas. Además, un consumo elevado de purinas debido a una dieta rica en purinas también aumenta la carga de ácido úrico. Una comparación de personas a las que se daba una dieta rica en purinas con otras a las que se daba una dieta sin purinas demostró que la dieta rica en purinas producía un aumento igual o superior al 50% de la excreción urinaria de ácido úrico, con elevaciones simultáneas del ácido úrico sérico 16,17. El aumento de la producción de purinas o el consumo de alimentos ricos en purinas produce hiperuricosuria en las personas con función renal normal. Puede producirse hiperuricemia, según el grado de hiperuricosuria y la uricólisis intestinal compensadoras.

Propiedades fisicoquímicas del ácido úrico

El ácido úrico proporciona un medio para la excreción de nitrógeno en animales como insectos, reptiles y pájaros. En contraste, los mamíferos excretan el nitrógeno principalmente como urea, haciéndolos ureotélicos 18. Sin embargo, los mamíferos producen ácido úrico como un producto del metabolismo de las purinas. En la mayoría de los mamíferos, el ácido úrico es metabolizado a alantoína, más soluble, y es excretada así. Como los seres humanos y los monos carecen de la enzima hepática uricasa, no pueden convertir el ácido úrico en alantoína y, por tanto, presentan concentraciones de ácido úrico hasta 100 veces mayores que las de otros mamíferos 19. Además, los seres humanos y los monos excretan cantidades considerablemente más elevadas de ácido úrico y, debido a su mala solubilidad, presentan un riesgo elevado de precipitación del ácido úrico cuando es excretado.

El pH urinario es el determinante principal de la cristalización del ácido úrico. El ácido úrico es un ácido orgánico débil con una constante de ionización (pKa) de 5,5; sin embargo, en la orina, a una temperatura de 37 ºC el pKa es de 5,35 20,21. El ácido úrico es menos soluble que su base, el urato, de manera que en una orina con un pH de 5,35 sólo quedan 90 mg/l de ácido úrico en solución. Con este pH la orina se vuelve sobresaturada con ácido úrico no disociado, que se precipita posteriormente para formar cálculos de ácido úrico (fig. 1).

Fig. 1. Propiedades fisicoquímicas del ácido úrico. El pKa del ácido úrico es de 5,5. Por tanto, a un pH urinario inferior a 5,5, el equilibrio se desvía hacia la izquierda, lo que permite una mayor concentración de ácido úrico y menos urato. Como el ácidoúrico es relativamente insoluble, esta desviación produce una mayor precipitación de ácido úrico. H+: ión hidrógeno.

Al aumentar el pH urinario, más ácido úrico se convierte en urato, y se reduce la tendencia a la cristalización del ácido úrico. Sin embargo, la solubilidad del urato está influida por cationes urinarios, como el urato monosódico, que tiene una solubilidad menor que el urato monopotásico 22,23. El aumento de la sobresaturación urinaria con urato monosódico es responsable de la formación de cálculos de oxalato cálcico mediante nucleación heterogénea o por unión a inhibidores de la cristalización del oxalato cálcico 24. Además del urato monosódico, el ácido úrico también conduce a la nucleación heterogénea de la cristalización de oxalato cálcico mediante el proceso de crecimiento epitaxial de los cristales 25-27. La diferente solubilidad de las sales de urato es la base de la utilización de álcalis de potasio, en vez de álcalis de sodio, para el tratamiento de los cálculos de ácido úrico 28.

Excreción renal del ácido úrico

Aproximadamente un tercio de la eliminación del ácido úrico se consigue por el intestino, mientras que los riñones son responsable de la mayor parte de la excreción del ácido úrico restante 29. El transporte renal de ácido úrico es un proceso complejo que implica varios procesos en el túbulo proximal. El modelo propuesto incluye la filtración glomerular seguida de reabsorción, secreción y reabsorción postsecretoria (fig. 2A). Clásicamente, el 90% del ácido úrico filtrado es reabsorbido por el túbulo proximal renal, produciendo una excreción fraccional de ácido úrico del 10%. Aunque no se entienden del todo los mecanismos del transporte del ácido úrico, se ha conseguido cierta perspectiva con las investigaciones recientes.

Fig. 2. (A) Modelo de cuatro componentes del manejo renal del ácido úrico. El ácido úrico es filtrado libremente en el glomérulo. El 99% del ácido úrico es reabsorbido luego en el túbulo proximal, seguido por una secreción del 50% y una reabsorción postsecretora del 40%. La excreción urinaria final de ácido úrico es de aproximadamente el 10%. (B) Mecanismos moleculares del transporte de uratos en la célula tubular proximal renal. El urato es reabsorbido en la célula por medio del transportador 1 de ácido úrico (URAT1) tras la estimulación por aniones intracelulares. El urato también puede ser captado por la célula mediante el transportador 1 de aniones orgánicos (OAT1), el transportador 3 de aniones orgánicos (OAT3) o el canal de uratos (UAT). El UAT también está presente en la membrana apical y puede ser responsable del transporte transcelular. La proteína asociada con la resistencia con múltiples fármacos 4 (MRP4) se encuentra en la membrana apical, necesita trifosfato de adenosina y puede ser responsable de la secreción apical de uratos.

Una vez filtrado libremente el ácido úrico en el glomérulo, sufre reabsorción por medio de un transportador de ácido úrico recientemente identificado, URAT1 (codificado por SLC22A12) 30. Este intercambiador urato-aniones se encuentra en la membrana apical de las células del túbulo renal proximal, y se considera que es el regulador predominante de las concentraciones séricas de ácido úrico (fig. 2B) 31. Los cationes orgánicos, como lactato, nicotinato, pirazinamida y salicilatos en bajas dosis, promueven la absorción de uratos mediada por URAT1 por transestimulación desde el interior de las células del túbulo proximal renal 30. En contraste, los uricosúricos, incluyendo probenecid, benzbromarona, antiinflamatorios no esteroideos y el antagonista de los receptores de la angiotensina, losartán, inhiben el transporte de uratos por inhibición-cis desde el lado apical del transportador 30.

Algunos pacientes con mutaciones de URAT1 presentan excreción de ácido úrico en exceso de sus tasas de filtración glomerular, lo que favorece un papel para la secreción renal de ácido úrico 32. La excreción de ácido úrico por las células del túbulo proximal renal implica, con toda probabilidad, la captación basolateral de ácido úrico, seguida de la secreción apical. Se han identificado transportadores de aniones orgánicos (OAT), específicamente OAT 1 y OAT 3, en la membrana basolateral y, con toda probabilidad, median en la captación de ácido úrico en las células tubulares proximales 31,33,34. Se ha observado que la captación dependiente de sodio de alfacetoglutarato estimula la captación basolateral de urato a cambio de alfacetoglutarato 35,36. Aún no se conocen del todo los mecanismos responsables de la secreción de ácido úrico por la membrana apical. Una reciente publicación identificó un transportador de aniones orgánicos, el OATv1, en la membrana apical de células de túbulo proximal renal porcinas. Se demostró que este transportador transfiere urato, además de otros aniones orgánicos, y se le ha propuesto como mecanismo de la salida de uratos. Sin embargo, aún no se ha determinado su presencia e importancia en los seres humanos.

Otro medio posible de secreción de uratos puede ser mediado por la proteína 4 transportadora de aniones orgánicos asociada con la resistencia a múltiples fármacos (MRP4) 37. Esta proteína se expresa en el riñón y en el hígado, y puede ser responsable del transporte de uratos en ambos órganos. Se ha propuesto que otra proteína, el canal de uratos (UAT), está implicada en el transporte del ácido úrico 38,39. La UAT se expresa en las membranas apicales y basolaterales de todo el riñón, lo que sugiere que puede tener un papel en la salida de uratos o en su transporte a través de las células 38. Sin embargo, sigue sin conocerse su papel y su importancia en el manejo neto del ácido úrico.

Fisiopatología de la nefrolitiasis por ácido úrico

Tres factores principales contribuyen a la aparición de nefrolitiasis de ácido úrico: diuresis baja, hiperuricosuria y pH urinario ácido (cuadro 1). La evaluación de un formador de cálculos de ácido úrico debe incluir la comprobación de esos tres factores, que debe orientar el tratamiento posteriormente. La característica más prevalente en la nefrolitiasis idiopática de ácido úrico es un pH urinario bajo. Sin embargo, se deben tener en cuenta las tres causas predisponentes.

Cuadro 1. Factores de riesgo de la nefrolitiasis por ácido úrico

Diuresis baja

La diuresis baja, al aumentar la saturación relativa de los constituyentes formadores de cálculos, es fisiopatológica en el desarrollo de todos los cálculos renales. Se considera que en pacientes con nefrolitiasis una diuresis menor de 2 l/d fomenta los cálculos 40. Cualquier forma de reducción de volumen, como sudoración excesiva o estados diarreicos crónicos, puede contribuir a los cálculos de ácido úrico. Clásicamente, una diuresis baja es insuficiente para ser responsable por sí sola de la litiasis de ácido úrico, pero en el contexto de un pH urinario bajo puede agravar los riesgos favorecedores de los cálculos.

Hiperuricosuria

Se define clásicamente la hiperuricosuria como la excreción urinaria de ácido úrico en exceso de 700 mg/d 40. Varios factores ambientales y genéticos pueden aumentar la excreción urinaria de ácido úrico. Se ha propuesto la producción excesiva de uratos y, en consecuencia, la hiperuricosuria, como mecanismos de formación de cálculos de ácido úrico en la gota primaria. Sin embargo, estudios más recientes han demostrado que la excreción de ácido úrico no está aumentada en pacientes con gota 41,42. Estos resultados sugieren mecanismos causales alternativos, en lugar de la hiperuricosuria, en los pacientes gotosos.

La hiperuricosuria también se produce en los trastornos enzimáticos hereditarios, raros, como: 1) deficiencia de hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa (HPRT) (síndrome de Lesch-Nyhan) y deficiencia parcial de PRET (síndrome de Kelley-Seegmiller); 2) hiperactividad de fosforribosilpirofosfato sintetasa (hiperactividad de PRPS), y 3) enfermedades de almacenamiento del glucógeno I (deficiencia de glucosa-6-fosfatasa), III (deficiencia de isoamilasa), V (deficiencia de fosforilasa muscular) y VII (deficiencia de fosfofructocinasa muscular) 18,43. Las dos primeras son enfermedades ligadas a X, mientras que las enfermedades de almacenamiento del glucógeno son trastornos autosómicos recesivos. Estas enfermedades se asocian con hiperuricemia (> 10 mg/dl) e hiperuricosuria importante (> 1.000 mg/d) que predispone a gota, insuficiencia renal y formación de cálculos renales. Las personas afectadas pueden presentarla durante la infancia; sin embargo, los niveles plasmáticos de ácido úrico pueden permanecer normales hasta la pubertad, especialmente en el síndrome de Lesch-Nyhan 44. Los niveles urinarios de ácido úrico están elevados durante la infancia, permitiendo la identificación de la enfermedad antes de la pubertad.

Las mutaciones del URAT1 son responsables de la rara enfermedad de hiperuricemia renal, que se asocia con niveles séricos bajos de ácido úrico y aumento de la depuración de uratos 32. Aunque las personas afectadas suelen permanecer asintomáticas, tienen un riesgo aumentado de nefrolitiasis y de insuficiencia renal aguda producida por el ejercicio 45. La lesión renal después del ejercicio se atribuye a una mayor producción de uratos y a las especies reactivas del oxígeno que pueden ser tóxicas para las células epiteliales renales 32,46. No se sabe si los polimorfismos de URAT1 contribuyen a la aparición de cálculos renales de ácido úrico.

También pueden contribuir a la hiperuricosuria los estados adquiridos de hiperproducción de ácido úrico. Dichos estados pueden estar relacionados con una elevada ingesta dietética de purinas o con el aumento del metabolismo de las purinas asociado con un cáncer o con la quimioterapia. Los fármacos uricosúricos, como el probenecid, los salicilatos en dosis elevadas, los medios de contraste radiológicos y el losartán, aumentan la excreción de ácido úrico 47,48. Estos fármacos pueden predisponer a la litiasis de ácido úrico, particularmente durante el inicio del fármaco o en asociación con la hiperuricemia 15. Se recomienda evitar su uso en casos de producción excesiva de ácido úrico 2.

pH urinario bajo

El factor preponderante en la nefrolitiasis de ácido úrico es un pH urinario indebidamente ácido, mientras que la hiperuricosuria es una causa relativamente infrecuente de cálculos de ácido úrico. El ambiente ácido favorece la titulación del urato más soluble a ácido úrico relativamente insoluble, predisponiendo a la precipitación del ácido úrico. En la mayoría de los formadores de cálculos de ácido úrico se desconoce la causa de la acidez de la orina. Sin embargo, deben estudiarse las causas secundarias antes de definir la etiología como idiopática.

Los estados que contribuyen a la orina ácida implican pérdida de bases y aumento de la producción de ácido, endógeno o por ingestión de una dieta ácida (tabla 1). La diarrea produce la pérdida de bicarbonato con las heces volviendo la orina más ácida. Contribuye aún más al riesgo litogénico por la pérdida de volumen y el aumento de la saturación urinaria asociados 49. De manera similar, la actividad física extenuante puede producir acidosis láctica, contribuyendo a un pH urinario bajo, que se complica más por la pérdida de volumen por el sudor 50. Una dieta rica en proteínas animales proporciona una carga acidógena, además de una carga de purinas que contribuye a la hiperuricosuria 51.

Tabla 1 Diagnóstico diferencial de los cálculos de ácido úrico

La orina ácida también se asocia con la gota primaria, independientemente de la presencia de cálculos renales. En su revisión de 325 pacientes con gota, incluyendo los que tenían antecedentes de nefrolitiasis y los que no los tenían, Yu y Gutman 52 hallaron que el 92% de ellos tenía un pH urinario inferior a 5,6. Un reciente estudio de 140 pacientes con gota reveló hallazgos similares con un pH urinario medio de 5,4 en los formadores de cálculos, y de 5,6 en los no formadores de cálculos 42. En ausencia de una causa identificable, como en pacientes con gota, un pH urinario ácido se define como idiopático.

Fisiopatología del pH urinario bajo

Los mecanismos fisiopatológicos relacionados con un pH urinario bajo en formadores idiopáticos de cálculos de ácido úrico son complejos. Estudios recientes han mostrado que hay dos mecanismos que desempeñan un papel fundamental en el defecto de acidificación (fig. 3). Primero, la producción endógena de ácido puede estar aumentada, necesitando una mayor excreción de ácido. En segundo lugar, el amonio urinario, el amortiguador urinario primario, está disminuido 41. Las alteraciones de la producción renal de amonio o de su transporte tienen como resultado una alteración de la capacidad amortiguadora y un menor pH urinario. Un ambiente así, con mayor producción de ácido y disminución del contenido de amonio, necesita una mayor dependencia de otros amortiguadores urinarios, llamados colectivamente ácidos titulables, para la excreción de ácidos. Ambos mecanismos contribuyen a la orina demasiado ácida que se encuentra en los formadores de cálculos de ácido úrico.

Fig. 3. Amortiguación ácida en una persona sana comparada con la de un paciente con resistencia a la insulina. Las personas sanas se basan primero en el amonio para la amortiguación ácida. Los pacientes con resistencia a la insulina tienen una mayor producción de ácido. Además, muestran reducción del amoníaco (NH3) renal y, posteriormente, reducción de la producción de amonio (NH4 +). El mecanismo compensador es el aumento de la dependencia de ácidos titulables (TA) que permite la producción de un pH urinario más bajo. La resistencia a la insulina puede contribuir a la reducción de la producción renal de amonio, el aumento de la producción de ácido y el aumento de ácidos titulables.

En varios estudios se ha demostrado una alteración de la excreción de amonio. Se observó que los pacientes con gota, con y sin cálculos, mostraban una excreción baja de amonio urinario en comparación con controles emparejados por pH urinario 52. En comparación con los pacientes de gota sin cálculos, los pacientes con gota formadores de cálculos tenían una reducción incluso mayor del amonio urinario. Estudios de formadores idiopáticos de cálculos de ácido úrico, examinados con una dieta metabólica fija, proporcionaron más pruebas de un defecto del amonio 9,41. Además de mostrar una excreción urinaria de amonio reducida, los formadores idiopáticos de cálculos de ácido úrico no pudieron aumentar la producción renal de amoníaco, como lo demostró la administración de una carga aguda de ácido, que amplificó el defecto amoniógeno 41. En un estudio que evaluó formadores de cálculos de ácido úrico en una dieta al azar, se demostraron hallazgos similares 14. En este contexto, la excreción urinaria de amonio no aumentó en asociación con una mayor ingesta dietética de ácido, reflejada por mediciones más elevadas de sulfato urinario.

En ausencia de una amortiguación apropiada del amonio, los formadores idiopáticos de cálculos de ácido úrico dependen de los ácidos titulables urinarios y de la excreción reducida de citrato para mantener la excreción neta de ácido. Estudios con dietas fijas y aleatorias indican que existe una mayor proporción de excreción neta de ácido como ácido titulable en esta población 14,41. Se ha demostrado un citrato urinario bajo en asociación con estos hallazgos, que pueden reflejar la acidificación por las células del túbulo proximal 53. Además, los formadores idiopáticos de cálculos de ácido úrico muestran de forma constante una mayor excreción neta de ácido con cualquier carga ácida, lo que sugiere una mayor producción endógena de ácido en esas personas 14,41,54.

Posible papel fisiopatológico de la resistencia a la insulina

Se ha asociado crecientemente la resistencia a la insulina con la nefrolitiasis idiopática de ácido úrico y puede proporcionar un vínculo fisiopatológico (v. fig. 3). Varias investigaciones han proporcionado datos a favor de una relación entre la nefrolitiasis de ácido úrico y la resistencia a la insulina 9-11,41. En primer lugar, un estudio transversal demostró que los forma-dores idiopáticos de cálculos de ácido úrico presentan muchas de las características del síndrome metabólico, incluyendo obesidad, dislipidemia e intolerancia a la glucosa, todos ellos relacionados con la resistencia a la insulina 41. Una publicación encontró que más del 50% de los formadores de cálculos de ácido úrico tenían intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus de tipo 2 41. Las evaluaciones de formadores de cálculos diabéticos de tipo 2 van aún más a favor de esta relación. En segundo lugar, los pacientes con obesidad o con diabetes mellitus de tipo 2 tienen una proporción más elevada de cálculos de ácido úrico que pacientes delgados o no diabéticos 10-13.

La resistencia a la insulina puede predisponer a la nefrolitiasis de ácido úrico por contribuir a la aparición de orina ácida. Se demostró una relación inversa entre el peso corporal y el pH urinario en un gran grupo de formadores de cálculos 55. Se ha demostrado que el pH urinario se correlaciona directamente con la tasa de disposición de la glucosa, una medición de la resistencia periférica a la insulina determinada por el método del clamp euglucémico hiperinsulinémico 54. La resistencia a la insulina puede influir sobre el pH urinario por los mecanismos antes descritos: una mayor producción endógena de ácido y alteración de la producción de amonio.

Estudios en diabéticos de tipo 2 y formadores de cálculos de ácido úrico indican que esos pacientes excretan más ácido neto a cualquier ingesta dietética de ácido 14. Esos hallazgos sugieren una mayor producción endógena de ácido, aunque no se ha identificado el ácido responsable. Hasta el momento, no se ha dilucidado por completo el papel de la resistencia a la insulina en el aumento de la producción endógena de ácido. Mecanismos plausibles incluyen una mayor producción de ácido láctico o de cetoácido, relacionados ambos con la resistencia a la insulina 56.

Se identificó el papel de la insulina en la promoción de la génesis de amonio in vitro en segmentos de túbulos proximales renales caninos incubados con glutamina, el principal sustrato de la producción de amonio por el riñón 57. La secreción de amonio depende del cambiador sodio-hidrógeno NHE3 58. Se ha observado que la insulina activa este cambiador de manera dependiente de la dosis, estimulando así la secreción de amonio 59,60. En un estudio, en condiciones euglucémicas hiperinsulinémicas, la insulina produjo un marcado aumento de la excreción urinaria de amonio en individuos sanos 54. Sin embargo, en un estudio preliminar, se observó que la respuesta amoniógena renal a la hiperinsulinemia estaba disminuida en formadores idiopáticos de cálculos de ácido úrico 61. Aún se están investigando los efectos de la resistencia a la insulina sobre la excreción urinaria de amoníaco.

Evaluación de la nefrolitiasis por ácido úrico

La evaluación inicial de un formador de cálculos de ácido úrico debe incluir una anamnesis y una exploración física completas, con especial hincapié en los factores secundarios, antes descritos, que contribuyen a la formación de cálculos 62. Debe incluirse una revisión de los medicamentos y de la dieta. La identificación de la causa subyacente orientará el posterior tratamiento.

El diagnóstico definitivo depende del análisis de los cálculos para mostrar el contenido completo o parcial de ácido úrico. Si no se dispone del cálculo para su análisis, las características radiográficas y metabólicas pueden sugerir la presencia de litiasis de ácido úrico. Estos cálculos tienen un aspecto radiotransparente al ser evaluados por radiografía, pero son visualizados por TC. Además, un pH urinario ácido sugiere que puede haber un componente de ácido úrico. Debe obtenerse la orina de 24 horas en todos los sujetos para evaluar las alteraciones predisponentes, incluyendo diuresis baja, hiperuricosuria, sulfato urinario elevado, hipocitraturia y pH urinario bajo.

Diagnóstico diferencial

El análisis de los cálculos diferencia la litiasis de ácido úrico de otros cálculos en el diagnóstico diferencial (v. tabla 1). Tanto los cálculos de xantina como los de 2,8-dihidroxiadenina (2,8-DHA) son radiotransparentes y, por tanto, pueden confundirse con cálculos de ácido úrico. Los cálculos de xantina se presentan clásicamente en pacientes que toman alopurinol o en pacientes con enfermedades congénitas, como el síndrome de Lesch-Nyhan o la xantinuria hereditaria, una deficiencia autosómica recesiva de la xantina oxidasa 63. Los cálculos de 2,8-DHA se observan en los pacientes con deficiencia de adenina fosforribosiltransferasa, trastorno autosómico recesivo 2,44. Ambos tipos de cálculos son muy insolubles y no responden al tratamiento con álcalis, lo cual ofrece una pista diagnóstica. La concentración sérica de ácido úrico es baja en la xantinuria hereditaria.

El diagnóstico diferencial también debe incluir los cálculos de calcio, como los cálculos hiperuricosúricos de calcio y los cálculos mixtos de ácido úrico-oxalato cálcico. La hiperuricosuria es un factor de riesgo común a los cálculos de ácido úrico y a los de calcio.

Sin embargo, la nefrolitiasis de calcio se asocia con mayor frecuencia con la hiperuricosuria que la nefrolitiasis de ácido úrico 16,64. Un artículo que evaluó las alteraciones metabólicas y los cálculos renales relacionados encontró que el 78% de los hiperuricosúricos formadores de cálculos tenía cálculos de oxalato cálcico, y el 10% tenía cálculos de fosfato cálcico 65. La hiperuricosuria suele ser el resultado de imprudencias dietéticas y de gula de purinas. Otras características que diferencian a estos pacientes de los formadores de cálculos de ácido úrico incluyen una concentración normal de ácido úrico en suero y un pH urinario normal 66. En contraste, en pacientes con cálculos mixtos de ácido úrico y oxalato cálcico, la principal alteración metabólica es un pH urinario bajo 65.

Tratamiento de la nefrolitiasis por ácido úrico Modificaciones del estilo de vida

Deben recomendarse modificaciones dietéticas y de la ingesta de líquido a todos los pacientes con cálculos de ácido úrico. Debe aumentarse la ingesta de líquidos para mantener una diuresis de, aproximadamente, 2 l/d. Debe modificarse la dieta para reducir el consumo de proteínas animales al aporte alimentario recomendado de 0,8 g/kg/d 67.

Tratamiento farmacológico

El alopurinol, un inhibidor de la xantina oxidasa se utiliza con frecuencia en el tratamiento de los pacientes hiperuricosúricos con nefrolitiasis de ácido úrico. La dosis de alopurinol es de 300 mg/d para una excreción urinaria de ácido úrico mayor de 600 mg/d en las mujeres, y de 700 mg/d en los hombres. Debe usarse alopurinol, invariablemente, en pacientes con gota primaria e hiperuricemia o hiperuricosuria y en pacientes con errores congénitos del metabolismo, enfermedades mieloproliferativas o anemia hemolítica y, como medida profiláctica, en la lisis tumoral producida por la quimioterapia. Los efectos secundarios del alopurinol son infrecuentes, pero pueden ser graves y se producen a menudo en pacientes con insuficiencia renal 68.

El febuxostat es un análogo de las purinas inhibidor de la xantina oxidasa, recién comercializado. Se ha usado en el tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con gota. Se demostró que el febuxostat, en dosis diarias de 80 a 120 mg, era más eficaz que 300 mg diarios de alopurinol en la reducción del urato sérico y de los ataques de gota 68. Sin embargo, aún no se ha estudiado con detalle su eficacia contra la nefrolitiasis de ácido úrico. El febuxostat tiene una ventaja sobre el alopurinol, ya que es metabolizado por el hígado, y puede ser utilizado con seguridad en pacientes con alteración renal. La rasburicasa es una uricasa recombinante que convierte el ácido úrico en alantoína, más soluble, y reduce la excreción de ácido úrico. El uso de este fármaco está limitado a procesos oncológicos con un elevado metabolismo de los uratos.

Tratamiento con álcalis

Clásicamente, la alteración predominante en la nefrolitiasis de ácido úrico es un pH urinario ácido. Tanto el tratamiento con citrato potásico como con álcalis sódicos (tabla 2) pueden aumentar de forma eficaz el pH urinario para impedir la recurrencia de los cálculos y, en algunos casos, para disolver los existentes 28,69,70. Es preferible el citrato potásico, porque también reduce el calcio urinario, reduciendo así la tendencia a la cristalización del oxalato cálcico y reduciendo el riesgo de formación de cálculos de oxalato cálcico 28,69. También tiene una ventaja sobre el tratamiento alcalinizante con sodio, porque el urato potásico es más soluble que el urato sódico en el ambiente urinario, atenuando así la nucleación heterogénea de las sales de oxalato cálcico 24. Sin embargo, el citrato sódico o el bicarbonato sódico son una alternativa razonable en pacientes con intolerancia a las sales de potasio y en los que tienen la función renal alterada. La dosis inicial recomendada de álcalis es de 30 a 40 mEq/d. Debe vigilarse con frecuencia el pH de la orina de 24 horas y ajustar la dosis de álcalis para mantener un pH urinario por encima de 6,1, pero por debajo de 7,0, para evitar complicaciones de cálculos de fosfato cálcico 71. En este rango de pH, la cantidad de ácido úrico insoluble no disociado se reduce considerablemente a valores normales (< 150 mg/d). El tratamiento alcalino con sodio también puede predisponer a la nefrolitiasis de calcio en presencia de hiperuricosuria, de concentraciones urinarias elevadas de sodio y de elevación de los cocientes de saturación relativa de oxalato cálcico o de fosfato cálcico.

Tabla 2 Efectos de los tratamientos médicos de la nefrolitiasis de ácido úrico

Pueden usarse inhibidores de la anhidrasa carbónica (acetazolamida, topiramato) como alcalinizantes alternativos 72. Este tratamiento es eficaz para elevar de manera significativa el pH urinario. Sin embargo, puede aumentar el riesgo de cálculos de fosfato cálcico por el menor citrato urinario debido a la acidosis metabólica sistémica. De manera adicional, un aumento del pH urinario produce un predominio del fosfato monohidrógeno urinario (pKa 6,7), causando un aumento de la formación de complejos de calcio 73-75.

En los pacientes con intolerancia al tratamiento farmacológico, puede utilizarse zumo de naranja y de pomelo. Se ha demostrado que esos productos ejercen efectos citratúricos y, al mismo tiempo, alcalinizantes 76,77. Sin embargo, se sabe que los zumos aumentan la excreción urinaria de oxalato y de calcio. Por tanto, deben ser utilizados con precaución 76-78. Además, no todos los zumos ricos en citrato proporcionan una carga alcalina. En el zumo de naranja y de pomelo, el citrato forma complejos con el potasio, produciendo efectos urinarios similares a la administración de citrato potásico. Sin embargo, con el zumo de limón, el citrato va acompañado por un protón, invalidando la carga alcalina 79.

Resumen

La prevalencia de la nefrolitiasis en Estados Unidos está aumentando 80. Este aumento del riesgo de cálculos se asocia con el aumento de la prevalencia del síndrome metabólico y de la diabetes mellitus de tipo 2 81. Como la nefrolitiasis de ácido úrico está apareciendo como una característica de la resistencia a la insulina, la prevalencia de estos cálculos también puede aumentar. Datos recientes sugieren que la nefrolitiasis de ácido úrico no es un trastorno independiente, sino que es parte de un espectro de alteraciones asociadas a la obesidad y a la resistencia a la insulina. Un pH urinario bajo ha aparecido como una manifestación renal del síndrome metabólico, permitiendo estudiar más cómo afecta el síndrome metabólico al riñón. Son necesarios más estudios para dilucidar por qué sólo algunos diabéticos con orina ácida presentan cálculos de ácido úrico. Los posibles mecanismos incluyen la presencia de inhibidores que impiden la cristalización del ácido úrico o las variaciones diurnas del pH urinario que permiten la disolución de los cristales de ácido úrico. Aunque los cálculos de ácido úrico son más prevalentes en pacientes resistentes a la insulina, el alcance del riesgo no justifica el cribado de cálculos en todas las personas. Sin embargo, el cribado rutinario del pH de la orina de 24 horas es un método sencillo de identificar a los pacientes con riesgo de cálculos. En personas con un pH urinario menor de 5,5, es razonable realizar una evaluación adicional con un perfil del riesgo de cálculos y una ecografía.

Agradecimientos

Los autores están agradecidos al Dr. Orson W. Moe por las útiles discusiones.

Los autores están subvencionados por los National Institutes of Health (P01-DK20543, M01-RR00633) y la National Kidney Foundation. *Autora para la correspondencia. Dirección electrónica: maryann.cameron@utsouthwestern.edu (M.A. Cameron).

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