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Papel de la pancreatectomía total y el autotrasplante de islotes para la pancreatitis crónica

Juan J Blondet a, Annelisa M Carlson b, Takashi Kobayashi b, Tun Jie b, Melena Bellin c, Bernhard J Hering b, Martin L Freeman d, Greg J Beilman a, David ER Sutherland b

a Division of Surgical Critical Care/Trauma, Department of Surgery, University of Minnesota, MMC 11, 420 Delaware Street Southeast, Minneapolis, MN 55455, USA
b Division of Transplantation, Department of Surgery, University of Minnesota, MMC 280, 420 Delaware Street Southeast, Minneapolis, MN 55455, USA
c Division of Pediatric Endocrinology, Department of Pediatrics, University of Minnesota, MMC 404, 420 Delaware Street Southeast, Minneapolis, MN 55455, USA
d Department of Medicine, University of Minnesota, MMC 36, 420 Delaware Street, Minneapolis, MN 55455, USA

Resumen

La pancreatectomía total y el autotrasplante de islotes se usan para la pancreatitis crónica con dolor refractario, cuando han fracasado otras terapias; permiten conservar la capacidad de secreción de insulina, minimizan o previenen la diabetes y, al mismo tiempo, eliminan la causa raíz del dolor. Desde el primer caso comunicado en 1977 se han publicado varias series. En la mayoría de los pacientes se obtiene alivio del dolor, y en alrededor de una tercera parte se conserva la independencia de la insulina a largo plazo, mientras que la diabetes es leve en otra tercera parte gracias a que conservan función suficiente de las células β. El autotrasplante de islotes se ha usado con la pancreatectomía parcial o total para las lesiones benignas y premalignas. El autotrasplante de islotes debe realizarse con mayor frecuencia para conservar la masa de células β en las resecciones pancreáticas mayores.

Abstract

Artículo

La pancreatectomía total (PT) o casi total con autotrasplante de islotes (ATI) para tratar la pancreatitis crónica (PC), fue realizada por primera vez en 1977 en la Universidad de Minnesota (UMN), y descrita en Clínicas Quirúrgicas de Norteamérica 1. La idea evolucionó a partir del deseo de comparar los resultados metabólicos de los auto-injertos de islotes en individuos pancreatectomizados, que no rechazan el injerto, y los aloinjertos de islotes realizados como tratamiento de la diabetes de tipo 1, para comprender por qué fracasan estos últimos (¿por razones técnicas o por causas inmunológicas?) 2. Sin embargo, la razón principal desde el comienzo fue aliviar el dolor de la PC en pacientes que no habían respondido a otras medidas, y conservar la masa de células beta ( β ) y la capacidad secretora de insulina, para prevenir o minimizar la diabetes quirúrgica en otro caso inevitable 3.

Aunque el ATI se había hecho con las resecciones pancreáticas para neoplasias premalignas y para la pancreatitis recidivante aguda (PRA) antes de la evolución a la PC, la aplicación principal de la PT con ATI ha sido en pacientes con PC y dolor refractario 4. La PT, incluso con ATI, puede parecer un tratamiento radical, pero la alternativa todavía es más radical en los pacientes con PC para los que se emplea: dolor persistente y/o uso de narcóticos durante toda la vida. Así pues, una apreciación del espectro de la enfermedad, de la posible falta de relación entre los resultados de las pruebas de imagen o la anatomía macroscópica y el grado de dolor, y de los varios mecanismos por los que la PC puede causar dolor, son relevantes para la selección de los pacientes y la interpretación de los resultados de las series sobre PT-ATI revisadas aquí.

Breve revisión de la pancreatitis crónica y de las opciones de tratamiento

La PC se caracteriza por el daño progresivo irreversible del páncreas, con grados variables de inflamación, fibrosis, alteración ductal, atrofia exocrina y afectación secundaria de los islotes de Langerhans. También varían las manifestaciones clínicas, como el grado de dolor, la mala digestión por pérdida de la función exocrina y la aparición de diabetes. Aunque la pérdida de función exocrina se puede controlar con suplementos orales de enzimas pancreáticas, y la diabetes, cuando se presenta, con insulina, el dato característico de la PC es el dolor, con frecuencia refractario y debilitante. El dolor es el síntoma principal al que se dirigen los tratamientos, todos ellos con tasas significativas de fracaso.

Las formas agudas y crónicas de pancreatitis no son totalmente distinguibles. Tienen factores de riesgo superpuestos y comparten un origen patogénico común, como un proceso de autodigestión del páncreas. Además, todas ellas pueden manifestarse como un episodio inicial de dolor abdominal, con elevación de la amilasa y la lipasa séricas, y con cambios inflamatorios inespecíficos similares. La PC es, probablemente, el resultado del daño pancreático progresivo después de episodios recurrentes de necroinflamación pancreática. La hipótesis del evento centinela de pancreatitis aguda (ECPA), introducida por Schneider y Whitcomb 5, postula que el evento centinela es una lesión pancreática que convierte la glándula en particularmente vulnerable durante la fase de recuperación a las agresiones adicionales, como el alcohol, la alteración metabólica y el estrés oxidativo. La PRA puede evolucionar a PC; los pacientes inicialmente libres de dolor entre los episodios pueden comenzar a sufrir dolor subyacente en los intervalos, y pueden dejar de presentar episodios. Incluso un episodio de pancreatitis aguda puede evolucionar a la PC, o la PC puede producirse sin historia de un episodio identificable de pancreatitis aguda. Cualquiera que sea el desencadenante, la progresión de la PC a la fibrosis en fase terminal se produce con rapidez variable en los distintos pacientes, y puede estar causada por diferentes mecanismos 6.

Tradicionalmente se ha pensado que el abuso de alcohol era la causa de la mayoría de los casos de PC, pero esta idea puede no ser correcta. De hecho, en el grupo con PT-ATI de la UMN, sólo el 16% de los casos de PC fueron atribuidos al alcohol, y el 60% se consideraron idiopáticos 7; en la serie de la Universidad de Cincinnati, sólo el 4% de los casos de PC fueron atribuidos al alcohol 8. El consumo de cigarrillos también es un factor de riesgo importante para la PC 9,10. Las mutaciones hereditarias bien definidas de la línea germinal también pueden causar PC en las familias 11.

Antes se creía que la pancreatitis hereditaria era infrecuente, y sólo se diagnosticaba cuando estaban afectados otros miembros de la familia. Sin embargo, la identificación de mutaciones de los genes PRSS1 , SPINK1 y CFTR en pacientes con PC considerada idiopática, indica que los factores de riesgo genéticos son mucho más frecuentes de lo que antes se pensaba 12. Estas mutaciones se heredan con carácter autosómico, tanto dominante como recesivo, con penetración variable, y pueden estar influidas por ciertos genes modificadores y por factores medioambientales. El descubrimiento de mutaciones del gen SPINK1 en varios tipos de PC, como la pancreatitis tropical calcificada, la alcohólica y la autoinmunitaria, desdibuja los límites entre los subtipos particulares de PC 12-14. Otros factores de riesgo para la PC incluyen litiasis biliar, variantes anatómicas, como el páncreas anular o el páncreas divisum , hipertrigliceridemia, hipercalcemia, disfunción del esfínter de Oddi y traumatismos 7,8,12. Las características histopatológicas clave de la PC, con independencia de la etiología, son grados y combinaciones variables de fibrosis pancreática, atrofia acinar, inflamación aguda y crónica, y conductos distorsionados o bloqueados.

El diagnóstico de PC se basa principalmente en los síntomas, los estudios de imagen y las pruebas de laboratorio complementarias. En ciertos pacientes, el diagnóstico puede ser sorprendentemente difícil, sobre todo en aquéllos con variantes tempranas o leves de conductos pequeños o cambio mínimo 15,16. Los niveles séricos de amilasa y lipasa están clásicamente elevados durante las crisis precoces, pero pueden ser normales en las fases más tardías, con destrucción progresiva de la glándula. Los estudios de imagen incluyen TC, colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) (que puede precipitar la pancreatitis), colangiopancreatografía de resonancia magnética (CPRM) y ecografía endoscópica (EGE). Aunque todos los estudios pueden detectar alteraciones ductales y texturales, no se han definido bien la especificidad ni la sensibilidad de cada uno de ellos para diagnosticar la PC, dada la dificultad para establecer la relación histopatológica.

El tratamiento de los pacientes con PC se ha centrado en mitigar el dolor abdominal continuo o recurrente. Deben suprimirse el alcohol y el tabaco. El suplemento de enzimas pancreáticas puede ayudar. Primero se deben ensayar los analgésicos no narcóticos, pero muchos pacientes necesitan narcóticos; en esta situación, el confort del paciente es más importante que el peligro de adicción 18-20. Algunos pacientes necesitan dosis progresivas, con adición de parches de fentanilo o incluso administración parenteral. Se pueden ensayar los bloqueos percutáneos o endoscópicos del ganglio celíaco, pero rara vez o nunca proporcionan alivio permanente del dolor, y las respuestas transitorias no se pueden repetir muchas veces 21. Los pacientes que requieren analgésicos narcóticos, con o sin alivio completo, son candidatos a procedimientos invasivos en un intento de eliminar o modificar la causa raíz del dolor. La progresión general es desde los procedimientos menos a más invasivos, en función de la respuesta.

El dolor de la PC se produce con o sin obstrucción ductal. Cuando se puede demostrar obstrucción, aumento de la presión intraductal o dilatación del conducto, deben realizarse intentos para aliviar la obstrucción. Si el dolor persiste o recidiva, el paso siguiente es la resección pancreática. Puesto que los procedimientos de drenaje quirúrgico (Puestow o Berger) previos comprometen la recogida de islotes si más adelante se hace una PT-ATI, la norma actual en la UMN es realizar cualquier intervención de drenaje indicada sólo por vía endoscópica. Después, si el drenaje endoscópico fracasa, los autores pasan a la resección en vez de al drenaje quirúrgico. Aunque dos ensayos aleatorios de grupos altamente seleccionados de pacientes con PC grave demostraron que el drenaje quirúrgico primario tenía más probabilidades de aliviar el dolor que el drenaje endoscópico 22,23, la mayoría de los gastroenterólogos, debido a su carácter mínimamente invasivo, aconsejan un ensayo inicial de terapia endoscópica, como un intento de aliviar el dolor en los pacientes con conducto dilatado, estenosis o cálculos pancreáticos 24. Si el drenaje endoscópico fracasa, existen pocas pruebas de que el drenaje quirúrgico consiga aliviar el dolor. Como terapias primarias, ambas intervenciones tienen una tasa relativamente alta de fracasos. En el estudio de Cahen et al 23, el dolor persistió en el 68% de los pacientes con drenaje endoscópico y en el 25% de aquéllos con drenaje quirúrgico. Incluso en los pacientes que obtienen alivio inicial del dolor después del drenaje endoscópico o quirúrgico, la mejoría quizá no se mantenga más de 5 años.

Los candidatos con PC ideales para los procedimientos de drenaje endoscópico tienen una estenosis proximal asociada, con dilatación proximal del conducto pancreático, o una carga relativamente pequeña de cálculos en el conducto pancreático principal, asequible a la extracción con o sin litotripsia extracorpórea con ondas de choque, o un seudoquiste. El tratamiento endoscópico suele tener más éxito en los pacientes con enfermedad moderada. El tratamiento con éxito de las estenosis requiere intervención enérgica, mediante dilataciones repetidas y endoprótesis, con la esperanza de que se resuelva la estenosis. Existe una amplia variabilidad de la experiencia, la agresividad y el abordaje conceptual a la terapia endoscópica, lo que puede influir en los resultados 19,24. Aunque la tasa de complicaciones de la terapia endoscópica es relativamente baja, pueden aparecer episodios agudos de pancreatitis después de la esfinterotomía y la colocación de la endoprótesis, y en algunos pacientes empeora el dolor existente; estos casos son los principales candidatos a la resección, incluyendo la PT-ATI.

La resección del páncreas está indicada en los pacientes con PC que tienen enfermedad de conductos pequeños o en los que fracasa el drenaje endoscópico. La PT es la intervención con más probabilidades de aliviar el dolor, y existen pocas razones para no realizarla en los pacientes con PC que ya son diabéticos. En los pacientes con PC no diabéticos, la PT-ATI reduce, pero no elimina, el riesgo de diabetes quirúrgica. Así pues, puede existir un lugar para la resección parcial (usualmente, una intervención de Whipple, pero una pancreatectomía distal para los infrecuentes casos con estenosis de la porción media del conducto y PC de sólo el cuerpo y la cola). Si el dolor no se alivia con una resección parcial, más adelante se puede practicar una pancreatectomía complementaria con ATI.

Los pacientes suelen remitirse para la resección de manera tardía en el curso de la PC, muchas veces con una historia de dolor durante años, y muchos optan por la PT en vez de por una resección parcial, para obtener la mayor probabilidad de alivio del dolor sin riesgo de intervención. La PT-ATI realizada precozmente en el curso de la PC evita las complicaciones del consumo crónico de narcóticos, y proporciona la mejor probabilidad de una mayor recogida de islotes para evitar o minimizar la diabetes pospancreatectomía.

La experiencia de los autores indica que la PT con conservación de la masa de células β mediante aislamiento inmediato y trasplante intraportal de islotes desde el páncreas extirpado se debe considerar como opción quirúrgica primaria para los pacientes con PC dolorosa refractaria a procedimientos menos invasivos. El criterio principal de éxito del autoinjerto de islotes per se , es la conservación de la independencia de la insulina o si la diabetes quirúrgica se hace más leve. El resultado global, sin embargo, depende tanto de la respuesta clínica como de los resultados metabólicos, específicamente de que el dolor disminuya o desaparezca, si se pueden suspender los analgésicos narcóticos y si mejora la calidad de vida (CDV).

Contexto histórico

El primer paciente de la serie de la UMN (y del mundo) sometido a ATI después de la pancreatectomía 1 en 1977, permaneció independiente de la insulina y sin dolor hasta el momento de su muerte, ocurrida 6 años más tarde 25. Este caso demostró la posibilidad de obtener un preparado de islotes viables a partir de un páncreas humano recién extirpado. También probó que los fracasos previos de los aloinjertos de islotes estaban causados por la baja viabilidad o la conservación deficiente del páncreas de donante fallecido, o por rechazo 26.

A principios de 2007, la experiencia sobre ATI de la UMN incluía más de 200 casos, y se han publicado los resultados de las dos primeras terceras partes de los autotrasplantes 1-3,7,25-35. Poco después de las comunicaciones iniciales de ATI de la UMN hace casi 30 años 1, otros centros de todo el mundo comenzaron también a realizar autotrasplantes de islotes. Se sabe que hasta la fecha se han hecho ATI en, por lo menos, 20 centros, casi todos mediante embolización de los islotes aislados en el hígado a través de la vena porta (fig. 1). En 2006, la literatura mundial contenía informes de unos 300 ATI, entre ellos los casos de la UMN citados previamente y los realizados en otros lugares 8,36-45. Después de la serie de la UMN, las siguientes series más grandes son las de la Universidad de Cincinnati (casi 100 casos), la Universidad de Leicester (más de 40) y la Universidad de Ginebra (más de 20).

Fig. 1. Secuencia de eventos para conservar la masa de células β en pacientes sometidos a pancreatectomía total por enfermedad benigna. El páncreas resecado es dispersado mediante digestión con colagenasa, seguida de aislamiento de los islotes. Los islotes autólogos se embolizan después en el hígado del paciente a través de la vena porta.

Para completar la historia, el autotrasplante pancreático segmentario se menciona como otro método destinado a la conservación de la masa de células β después de la resección pancreática 46-48. La primera intervención de este tipo se hizo hacia la misma época que el primer ATI 46. Al parecer, este método se ha utilizado con menor frecuencia que el ATI; de hecho, durante la última década no han aparecido artículos en la literatura sobre autotrasplantes pancreáticos segmentarios.

Selección de los pacientes y síndrome doloroso

La intensidad de las alteraciones morfológicas macroscópicas asociadas con la pancreatitis y detectadas por los estudios de imagen no guarda relación necesariamente con el grado de dolor que experimenta el paciente 49,50. La PC con cambio mínimo fue descrita primero por Walsh et al 15 en pacientes que sufrían dolor abdominal intenso, con alteraciones morfológicas macroscópicas mínimas, pero con cambios histopatológicos claros en la glándula, y resolución del dolor después de la pancreatectomía en la mayoría de los casos. Layer et al 16 también describieron dos formas de PC: PC de comienzo temprano, en la que el dolor precede durante años al desarrollo de alteraciones patológicas macroscópicas, y PC de comienzo tardío, en la que los cambios macroscópicos ya son detectables cuando el paciente comienza a sentir dolor. Esos dos artículos se publicaron antes de la era de la EGE.

Desde un punto de vista ideal, la EGE debe permitir la detección de la PC con cambios mínimos, pero dado que habitualmente se exige la presencia de cinco entre nueve características ecográficas (focos parenquimatosos hiperecoicos, filamentos, lóbulos hipoecoicos, quistes, irregularidad del conducto principal, dilatación ductal, paredes ductales hiperecoicas, ramas laterales visibles y calcificaciones o cálculos) para establecer el diagnóstico de PC y evitar así la acumulación de casos 50, la variedad con cambios mínimos puede estar presente y no ser diagnosticada. En 15 pacientes de la serie de los autores, en los que los signos de EGE recientes se pudieron relacionar con la histopatología pancreática después de la resección (se confirmó la PC en todos), 7 tenían PC con cambios mínimos y sólo fibrosis ligera. Cinco tenían menos que los criterios EGE para PC, y sin embargo todos presentaban inflamación (incluyendo uno sin características de PC detectadas en la EGE) 51. Chong et al 52, de la Medical University of South Carolina, también respaldan el concepto de que los criterios actuales, diseñados para prevenir el sobrediag nóstico de PC con la EGE 50, pueden infra-diagnosticar la enfermedad. Encontraron que un umbral de tres criterios proporcionaba el mejor equilibrio entre sensibilidad (83%) y especificidad (80%) para la relación entre los signos en la EGE y la PC histológica. Así pues, los pacientes con un síndrome de dolor abdominal que tienen cualquiera de los nueve signos consistentes con PC en la EGE, pueden sufrir de hecho la enfermedad, probablemente en la categoría de cambios mínimos. Los autores no conocen ningún trabajo en la literatura que relacione la intensidad del dolor con los hallazgos morfológicos de los estudios radiológicos o anatomopatológicos.

El dolor de la pancreatitis es multifactorial 53-55. Incluso cuando existe aumento de la presión ductal, no es necesariamente la causa del dolor 56, y el dolor de los pacientes con pancreatitis crónica se produce en ausencia de aumento de la presión ductal. De hecho, la patología microscópica con neuritis intrínseca guardó la mejor relación en por lo menos un estudio 53. Algunos pacientes tienen sensibilidad aumentada al dolor de origen central, lo que quizás explique los síntomas en la pancreatitis crónica con cambios mínimos 57.

Así pues, en la UMN, los autores utilizan la PT-ATI en pacientes con PC que tienen dolor refractario, con independencia de que los cambios morfológicos detectados en el páncreas sean mínimos o intensos. Casi siempre vale la pena intentar el aislamiento de los islotes, pues la posesión de una masa de células β , aunque sea pequeña, es mejor que no tener ninguna. En ocasiones, sobre todo en pacientes con PC que ya tienen alterada la tolerancia a la glucosa, el páncreas es tan pequeño y atrofiado que los autores deciden no incurrir en el gasto y el esfuerzo de un aislamiento de islotes que será, casi con toda certeza, muy bajo.

Los pacientes con PRA también son candidatos a PT-ATI si tienen episodios frecuentes, perjudiciales y persistentes, aunque no presenten dolor entre las crisis. La evolución de la PRA hacia la PC, con descenso de los niveles séricos elevados de amilasa y lipasa, pero persistencia del dolor, es habitual, y muchas veces se interpreta mal, como un dolor de origen no pancreático. Los autores recomiendan la PT-ATI en los pacientes no diabéticos que necesitan narcóticos para el dolor y tienen una historia de PRA asociada con criterios de PC, incluso mínimos, en los estudios de imagen.

Algunos pacientes con PC tienen diabetes cuando son enviados a la consulta quirúrgica. La decisión de la resección es fácil en estos casos, sobre todo si también existe deficiencia exocrina. Sin embargo, la mayoría de los pacientes se visitan cuando todavía no tienen diabetes, y por tanto la PT se debe realizar con la aceptación de la diabetes como un precio a pagar por el alivio del dolor y la probabilidad de suspender los narcóticos. Si el ATI previene la diabetes, es un beneficio adicional. Sin embargo, cuando se emplea la PT para la PC en un paciente no diabético, siempre que sea posible se debe realizar un ATI para conservar la masa de células β .

Consideraciones sobre la resección quirúrgica

Durante la PT se debe conservar en lo posible el suministro sanguíneo del páncreas, para minimizar los efectos perjudiciales de la isquemia caliente sobre los islotes 27,58,59. Con ese fin, no se debe separar nunca el páncreas distal de los vasos esplénicos. Si los vasos esplénicos se ligan en el hilio, el bazo puede sobrevivir con los vasos colaterales, pero usualmente hay que extirparlo. Cuando se conserva el bazo, existe el riesgo de formación de varices en las venas gástricas que drenan el bazo, con peligro de hemorragia intestinal tardía, o de esplenomegalia, que puede ser dolorosa, por lo que los autores sólo dejan el bazo si conserva un aspecto absolutamente normal después de la ligadura hiliar.

En la UMN, la serie temprana de ATI incluyó casos con conservación de todo el duodeno (pancreatectomía del 95%), pero la tasa de complicaciones fue realmente más baja cuando se resecaba parte o todo el duodeno 25. Durante los últimos 15 años, los autores han realizado una duodenectomía total con conservación del píloro y la cuarta porción del duodeno, cuando era posible, y reconstrucción mediante duodeno-duodenostomía y coledocoduodenostomía (fig. 2).

Fig. 2. Técnica quirúrgica de la pancreatectomía total. Pancreatectomía total y duodenectomía con conservación del píloro y el duodeno distal, y reconstrucción ortotópica por medio de duodeno-duodenostomía y coledocoduodenostomía. ( Adaptada de: Farney AC, Najarian JS, Nakhleh RE, et al. Autotransplantation of dispersed pancreatic islet tissue combined with total or near-total pancreatectomy for treatment of chronic pancreatitis. Surgery 1991;110(2):427- 37 [discussion: 437-9; con permiso.) Copyright © 1991, Elsevier).

Consideraciones metabólicas

En los pacientes con PC dolorosa derivados para resección, los estudios metabólicos basales para evaluar la función de las células β incluyen glucosa en ayunas y posprandial, péptido C basal y estimulado, y hemoglobina glucosilada. Los pacientes con PC suelen presentar síntomas de insuficiencia exocrina (esteatorrea), pero no suele realizarse una evaluación formal. A los candidatos a ATI se les informa de que la PT puede inducir deficiencia exocrina o agravarla.

Aunque los autores intentan a veces conservar el duodeno proximal y distal durante la PT, los datos procedentes de la literatura bariátrica sugieren que la duodenectomía puede proporcionar un beneficio metabólico. El GLP-1 ( glucagon-like peptide ) producido por las células en el tracto intestinal distal es una incretina poderosa. Los pacientes con derivación gástrica en Y de Roux tienen niveles aumentados de GLP-1, con mejoría de la diabetes, y esos resultados no se observan después de las intervenciones bariátricas restrictivas 60,61. Es posible que la duodenectomía completa en el momento de la PT aumente los niveles de GLP-1 y reproduzca el impacto positivo sobre la sensibilidad a la insulina observado en los pacientes con derivación duodenal bariátrica, lo que permite que una masa reducida de islotes conserve la independencia de la insulina.

Consideraciones sobre el aislamiento y la infusión de los islotes

En Estados Unidos, el aislamiento de los islotes se debe realizar en un laboratorio que cumpla todos los criterios de la Food and Drug Administration (FDA) para el procesamiento de tejidos. En la actualidad, sólo unos pocos centros médicos cuentan con estos laboratorios.

Después de la resección, el conducto pancreático es canulado y el páncreas se somete a dispersión mediante digestión con colagenasa, utilizando la técnica de Ricordi modificada 34,35. En la UMN, los autores no purifican los preparados con un volumen tisular bajo, para maximizar la recogida de islotes 62. Si el resultado de tejido bruto supera los 15 ml, los autores suelen reducir el volumen mediante purificación de todo o parte del preparado de islotes, de forma que se produzca la embolización en el hígado sin un aumento excesivo de la presión portal 63,64. Si la presión portal alcanza los 20 a 30 cmH2O, la preparación residual puede dispersarse libre en la cavidad peritoneal o trasplantarse debajo de la cápsula renal o en la capa submucosa del estómago, con la esperanza de que los islotes prendan 28,65. En la actualidad, los autores prefieren purificar los islotes de forma que el volumen de tejido se reduzca a la cantidad tolerada por la vena porta sin un aumento excesivo de la presión, pero no hasta el grado en que numerosos islotes tengan que ser desechados o colocados en lugares alternativos. En ocasiones, los autores no purifican un digesto de volumen alto, debido a que un elevado porcentaje de islotes están retenidos o no se separan de un reborde adyacente de tejido exocrino, y la mayor parte de ellos se perderían con la purificación.

Las observaciones clínicas y los estudios en animales indican que el hígado (por medio de la vena porta) es el sitio más eficiente para la implantación de los islotes 28,66,67. Otros lugares utilizados, como la cápsula renal 68-71, el bazo 67,72, el epiplón 73 y la cavidad peritoneal 74,75, rara vez se han asociado con el funcionamiento de los autoinjertos de islotes en personas 76,77. En cualquier sitio, los islotes sobreviven inicialmente por difusión de nutrientes; durante ese período, tienen capacidad funcional reducida, pero la función mejora una vez que se produce la neovascularización 78,79.

Para prevenir la coagulación intraportal de la tromboplastina tisular (presente en el preparado de islotes) 80, los autores han administrado heparina desde sus primeros casos en la década de 1970 2,28. Casi todos los informes sobre complicaciones relacionadas con la infusión portal de islotes 80-83 fueron publicados antes de las técnicas de dispersión del páncreas semiautomatizadas estandarizadas, y antes del uso sistemático de la heparinización en todos los centros.

En receptores de aloinjertos de islotes, un estudio con ecografía Doppler demostró una incidencia del 4% de trombosis de la vena porta detectada en la ecografía, pero clínicamente insignificante 63. En la serie de ATI de los autores, la trombosis de la vena porta se detecta de modo ocasional en la ecografía, pero no como una entidad clínica. Los autores administran siempre heparina antes de la infusión de islotes, y continúan la infusión durante unos pocos días si las presiones portales de oclusión son elevadas. En los casos clásicos, las pruebas de función hepática muestran un aumento transitorio de los niveles séricos de enzimas durante el período postoperatorio precoz 35, sin implicación de disfunción hepática futura.

Consideraciones intraoperatorias y postoperatorias

Los autores mantienen la euglucemia con un goteo de insulina durante y después de la pancreatectomía y el ATI 84. Los estudios en animales han demostrado una disminución del implante de islotes con la hiperglucemia; además, la toxicidad de la glucosa puede causar disfunción y lesiones estructurales en los islotes trasplantados 85-88. Los autores favorecen la implantación de los islotes mediante un goteo de insulina exógena para conservar la euglucemia y minimizar la demanda de secreción de insulina por los islotes recién infundidos. Se realiza una transición a la insulina subcutánea cuando el paciente comienza a comer, y la dosis se ajusta otra vez para mantener la euglucemia; la insulina se suspende de modo gradual si el paciente puede mantener la euglucemia sin ella.

Aplicación ampliada

Se han realizado ATI después de la resección para procesos pancreáticos benignos, entre ellos seudoquistes pancreáticos 43, neoplasias quísticas 89,90, insulinomas 90,91 y un tumor neuroendocrino 90. En todos los casos se completó la evaluación anatomopatológica antes del ATI para confirmar que las lesiones eran benignas.

En la serie de la UMN se han hecho ATI en el momento de la pancreatectomía distal para tumores quísticos benignos en 5 pacientes (observación no publicada). Los autores no saben con certeza cómo funcionan los islotes intrahepáticos en esos casos, puesto que también está funcionando el remanente pancreático nativo. La serie de los autores también incluye unos pocos pacientes con PC en los que el ATI se realizó después de una pancreatectomía distal, con conservación de la cabeza del páncreas. Cuando más adelante se hizo una pancreatectomía complementaria, se previno la diabetes, indicando buena implantación del ATI inicial (observación no publicada).

También se ha descrito el ATI en un paciente con adenocarcinoma pancreático sometido a intervención de Whipple, que se complicó con una fuga anastomótica en la pancreaticoyeyunostomía. La fuga fue tratada mediante pancreatectomía complementaria urgente con ATI 92. El riesgo del ATI tras la pancreatectomía complementaria a causa de una complicación técnica de la intervención de Whipple no se puede calcular por un caso, pero desde el punto de vista conceptual el procedimiento es válido, puesto que se debe considerar que el páncreas distal estaba libre de tumor cuando se dejó (en otro caso no se hubiese hecho una intervención de Whipple). También se puede realizar una PT-ATI, incluso en situaciones en las que una intervención de Whipple hubiese sido suficiente, pero en las que una PT se considera más segura, al evitar la anastomosis entérica con un páncreas blando, que tiene una probabilidad superior a la media de fuga o rotura.

También se han realizado trasplantes de islotes aislados de aloinjertos de páncreas extirpados por problemas técnicos o por pancreatitis del aloinjerto (autoaloinjertos de islotes), y los autores han publicado un caso 93. Este paciente permaneció independiente de la insulina durante más de un año, mientras recibía inmunosupresión, pero en último término requirió insulina exógena por deterioro o pérdida de la función de los islotes a causa de razones inmunológicas o no inmunológicas. La mayoría de los otros autoaloinjertos de islotes han tenido una duración limitada de la función (observación no publicada).

Autotrasplante de islotes en los niños

La PC es menos habitual en los niños que en los adultos, pero debe ser tratada con los mismos objetivos: aliviar el dolor, eliminar la necesidad de narcóticos y conservar la masa de células β . Hasta diciembre de 2006, los autores habían realizado 25 ATI en niños; el más joven tenía 5 años. Los autores publicaron con detalles su primer caso pediátrico 94. En un informe subsiguiente de los casos iniciales, los autores comunicaron una tasa del 50% de independencia de la insulina 32. En el último seguimiento a largo plazo de 18 pacientes pediátricos, más del 60% había suspendido los narcóticos, con el 78% de recuperación total o parcial de la función de los islotes y el 54% de independencia de la insulina al cabo de un año 95.

Revisión de la literatura

Las mayores series publicadas hasta la fecha de pacientes sometidos a pancreatectomía y ATI proceden de la UMN 1-3,7,25,27,28,32,34,35, la Universidad de Cincinnati 8,37 y la Universidad de Leicester 43-45. Los informes se han centrado en los resultados metabólicos, la calidad de vida y la reducción del dolor.

Independencia de la insulina

La capacidad de conseguir la independencia de la insulina después del ATI parece guardar relación directa con los equivalentes de islotes (EI) infundidos. Los EI sirven como una medición indirecta de la masa de células β , pero existe mucha superposición; una pequeña proporción de los pacientes que reciben menos de 2.000 EI/kg obtienen independencia de la insulina, mientras que algunos de los que reciben más de 5.000 EI/kg no consiguen la independencia 7,8. Los autores han demostrado que las recogidas de islotes son más deficientes en los pacientes con resecciones pancreáticas previas (pancreatectomías distales o procedimientos de drenaje quirúrgico, como la intervención de Puestow) 34,96. Además, se recogen menos islotes conforme aumenta la fibrosis patológica 28,34. La cronología del procedimiento tiene un impacto directo sobre la recogida de islotes. La recogida máxima de islotes y la independencia de la insulina se pueden obtener con mayor facilidad si el ATI se recoge antes en el curso de la enfermedad, como comunicó recientemente el grupo de Cincinnati 18,37.

Serie de la Universidad de Minnesota

En el informe publicado por los autores en 1995 28, las recogidas más bajas de islotes correspondieron a pacientes que tenían una intervención de Puestow previa, con sólo una tasa del 18% de independencia de la insulina en ese grupo, en comparación con el 71% de los pacientes sin procedimientos previos de resección o drenaje. En una actualización posterior de la serie de la UMN, durante una época en la que los autores tendían más a tratar incluso la hiperglucemia leve y casi todos pacientes eran sometidos a PT, la independencia de la insulina se obtuvo en sólo el 16% de los pacientes con resecciones previas, y en el 40% de aquéllos sin resecciones previas 34. Una intervención de Whipple previa tuvo menos efecto sobre la recogida de islotes que una pancreatectomía distal 32.

Hasta diciembre de 2006 se habían realizado 198 ATI en la UMN, más de la mitad de ellos después de 2000 (fig. 3). Un análisis reciente sobre 188 pacientes (datos no publicados) sometidos a PT-ATI entre febrero de 1977 y septiembre de 2006 mostró una tasa de supervivencia del 98% al año, y del 73% a los 10 años, con alivio completo o reducción del dolor en más del 90% de los pacientes, y supresión de los narcóticos en la mitad. Además, el 55% de los pacientes adultos tenía función completa del injerto de islotes y era independiente de la insulina un año después del trasplante. Una tercera parte de los pacientes era independiente de la insulina a los 10 años, y otra tercera parte mostraba función parcial de los islotes, con requerimiento mínimo de insulina.

Fig. 3. Experiencia sobre autoinjerto de islotes en la Universidad de Minnesota por época/año, que incluye 198 pacientes (172 adultos, 26 niños menores de 18 años) desde febrero de 1977 hasta diciembre de 2006.

El último análisis de resultados publicado por los autores incluía 136 pacientes atendidos entre 1977 y 2004; 120 de ellos tenían seguimiento suficiente para el análisis 7. La gama de edades iba desde 5 hasta 70 años (fig. 4); la duración de la enfermedad variaba entre uno y 30 años (fig. 5). La etiología de la PC era idiopática en el 43% de los pacientes (cuadro 1). La mayoría había tenido intervenciones previas, el 33% directamente en el páncreas. Las intervenciones previas incluyeron:

• Intervenciones abdominales: 126 (93%).

• Colecistectomía: 57 (42%).

• Intervenciones del páncreas: 45 (33%).

• Puestow: 17.

• Duval: 1.

• Whipple: 9.

• Distal: 12.

• Combinada (resección parcial Puestow): 6.

Fig. 4. Duración estimada (en años) de la pancreatitis crónica en 136 pacientes sometidos a pancreatectomía y autotrasplante de islotes en la Universidad de Minnesota desde 1977 hasta 2004.

Fig. 5. Distribución por edades y sexo (71% mujeres) de 136 pacientes sometidos a autotrasplante de islotes en la Universidad de Minnesota desde 1977 hasta 2004.

Más del 75% fue sometido a PT o a pancreatectomía complementaria en el momento del ATI (cuadro 2). Este análisis 7 confirmó la relación entre grado de fibrosis pancreática y una intervención de Puestow previa con obtención de una cantidad escasa de islotes (fig. 6). También en este caso se encontró relación fuerte entre la recogida de islotes y la independencia de la insulina. Entre los pacientes que recibieron > 2.000 EI/kg, el 47% permanecía por completo independiente de la insulina, mientras que el 25% necesitaba insulina intermitente.

Fig. 6. Aislamiento de islotes en función de la cirugía previa, en 136 pacientes sometidos a pancreatectomía y auto-trasplante de islotes en la Universidad de Minnesota desde 1977 hasta 2004.

Entre 2000 y 2005 los autores trataron a 43 pacientes cuyo estado metabólico se pudo evaluar en relación con la recogida de islotes (fig. 7). Una tercera parte tenía una función escasa o nula de los islotes y era totalmente dependiente de la insulina. Otra tercera parte presentaba diabetes leve y sólo necesitaba insulina intermitente o insulina de acción lenta una vez al día. El tercio restante era independiente de la insulina. La recogida media de islotes fue más baja en el grupo con dependencia completa de la insulina, y más alta en el grupo por completo independiente de la insulina, mientras que la recogida de islotes fue intermedia en el grupo con insulina intermitente. Existió mucha superposición entre los grupos, lo que demuestra que la función y los resultados son afectados por factores distintos de la simple recogida de islotes 7.

Fig. 7. Resultado metabólico a corto plazo de acuerdo con la recogida de 43 pacientes sometidos a pancreatectomía completa y autotrasplante de islotes en la Universidad de Minnesota desde 2000 hasta 2004. La recogida media de islotes es más alta en los receptores independientes de la insulina (en comparación con los dependientes), aunque existe superposición considerable.

Series de Cincinnati

El informe más reciente de este grupo mostró una tasa del 40% de independencia de la insulina después de la PT-ATI, con un seguimiento medio de 18 meses 8,18. Los factores relacionados con la independencia de la insulina después de la intervención incluyen peso corporal, índice de masa corporal (IMC) y sexo del paciente 37. Los pacientes con IMC superior a 28 experimentaron una probabilidad más alta de dependencia de la insulina 37. La reducción hasta el peso corporal ideal para minimizar la resistencia a la insulina puede aumentar la probabilidad de independencia de la insulina después de la PT-ATI. Los pacientes independientes de la insulina mostraron una necesidad media de insulina más baja durante las primeras 24 h del trasplante, posiblemente relacionada con el efecto perjudicial de la hiperglucemia sobre la función de los islotes 18. Datos recientes sobre 54 pacientes con PC sometidos a PT-ATI demostraron que alrededor de las dos terceras partes habían podido prescindir de los narcóticos, y también las dos terceras partes tenían una función completa o parcial de los islotes, con independencia de la insulina en alrededor del 40% 18.

Serie de Leicester

El último informe de la serie de Leicester no mostró relación alguna entre la recogida de islotes y la independencia de la insulina 43. Los resultados pueden guardar relación con la causa de la PC (alcohol, en la mayoría de los casos) y quizá con problemas en el cumplimiento de los pacientes 43.

Comentarios

La independencia de la insulina es sólo un objetivo parcial del ATI, puesto que la conservación de cualquier masa de células β resulta beneficiosa. De hecho, los receptores de aloinjertos de islotes que permanecen dependientes de la insulina, pero tienen función de las células β y positividad del péptido C, son metabólicamente más estables y con menos tendencia a las crisis hipoglucémicas que aquéllos sin función de las células β 97-99. Además, el riesgo de complicaciones secundarias es menor en los diabéticos que reciben péptido C o son positivos para ese péptido 100-102. Por extrapolación, los receptores de ATI que son positivos para el péptido C, incluso con necesidad de insulina, tienen una ventaja metabólica. Aunque sólo un tercio de los receptores de ATI en la serie de la UMN es independiente de la insulina a largo plazo, otro tercio tiene islotes suficientes para conseguir casi la normoglucemia con insulina exógena, de modo habitual con una inyección al día de insulina de acción lenta 7.

Aunque una tercera parte de los receptores de ATI de los autores se convierten por completo en diabéticos a causa de una recogida inadecuada de islotes 7,32, la intervención se considera un éxito siempre que el dolor se resuelva o mejore. Los autores sólo ofrecen el ATI a pacientes totalmente informados del riesgo de diabetes, y que acepten ese riesgo a cambio de una probabilidad razonable de alivio del dolor y supresión de los narcóticos. Algunos pacientes que desarrollaron diabetes completa después de la PT-ATI a causa de una recogida inadecuada de islotes, y que eran particularmente lábiles, han recibido un trasplante de páncreas (aloinjerto) y han conseguido la independencia de la insulina, pero a costa de necesitar inmunosupresión 103. En esa situación también se puede realizar un aloinjerto de islotes, pero el trasplante de páncreas con drenaje entérico es más atractivo debido a que puede corregir, además, la deficiencia exocrina 34.

Resultados metabólicos a largo plazo

Un estudio de los resultados metabólicos a largo plazo en 6 receptores de PT-ATI del centro de los autores comunicó la prevención de la diabetes mellitus durante hasta 13 años (ahora, 20 años) (seguimiento medio en el estudio, 6,2 ± 1,7 años) 33. Se mantuvieron la glucosa plasmática en ayunas, la tasa de desaparición de la glucosa intravenosa ( κ Ģ), la hemoglobina A1c, las respuestas de la insulina a la glucosa intravenosa y la arginina, y la reserva secretora de insulina, pero las respuestas de insulina tendieron a disminuir con el paso del tiempo. La tasa de desaparición de la glucosa intravenosa guardó relación con el número de islotes trasplantados 33. Otro estudio de la UMN mostró una disminución de la reserva secretora funcional de las células β en receptores de ATI, en comparación con individuos sanos 38. Un tercer estudio de la UMN reveló que los injertos de islotes intrahepáticos no segregaban glucagón en respuesta a la hipoglucemia mantenida, pero sí en respuesta a la arginina, una peculiaridad que puede ser dependiente del sitio 104. A pesar de todo, los autoinjertos intraportales de tan sólo 265.000 islotes pueden conducir a la liberación de insulina y glucagón en momentos apropiados y, por tanto, pueden proporcionar una independencia prolongada de la insulina 105.

Calidad de vida y alivio del dolor

La CDV relacionada con la salud es significativamente peor en los pacientes con PC que en la población general de edad y sexo comparables 106. El objetivo primario de los autores para realizar la PT-ATI es mejorar la CDV mediante el alivio del dolor y la posibilidad de suspender los narcóticos, y, al mismo tiempo, prevenir o minimizar la diabetes quirúrgica. Los estudios sobre resultados de CDV relacionada con la salud en esta población son limitados. En un informe de Cincinnati, la CDV medida con un instrumento de evaluación estándar (SF-36) mostró una mejoría significativa tras un seguimiento medio de 19 meses 37. Son necesarios estudios prospectivos.

En la serie de Cincinnati, el dolor abdominal continuo refractario a dosis altas de narcóticos fue la indicación para la cirugía en todos los pacientes con PT-ATI 8,37. Se obtuvo independencia de los narcóticos en el 58% de los 26 pacientes más recientes, con una reducción marcada del uso de narcóticos según las determinaciones preoperatorias y postoperatorias de los equivalentes de morfina 8.

Estas observaciones son similares a las de la serie de la UMN de 1995 formada por 46 pacientes; el dolor se resolvió o mejoró en el 83% de ellos, y el 81% pudo suspender los narcóticos 28. En la reciente revisión de los autores sobre 120 pacientes controlados hasta 2004, el 63% mostró resolución o mejoría del dolor 7. Además, un análisis reciente de la UMN 107 basado en la revisión retrospectiva continuada de los pacientes con PT-ATI mostró que casi el 95% de los pacientes adultos entrevistados comunicó una disminución del dolor después de la cirugía. Casi la mitad había podido suspender por completo los narcóticos, y más del 95% afirmó que recomendaría la PT-ATI. La revisión incluyó 75 adultos (71% mujeres, 29% hombres) tras una media de 42 meses después del trasplante.

En una pequeña serie reciente de un grupo de Tennessee, el 100% de los pacientes sometidos a PT sin ATI por PC pudo prescindir de los narcóticos (seguimiento medio de 46 meses) 108.

La independencia de los narcóticos quizá no se pueda obtener en pacientes con hiperalgesia inducida por opioides (HIO). Estos pacientes, después de recibir narcóticos por dolor crónico, se hacen paradójicamente más sensibles al dolor a través de mecanismos originados en las neuronas aferentes y en la médula espinal 109-114. Se necesitan estudios futuros para la identificación de los pacientes con riesgo de HIO, y el desarrollo de estrategias efectivas destinadas a interrumpir los narcóticos. La HIO puede ser muy habitual entre los pacientes derivados para PT-ATI; así pues, una variable de evaluación como la independencia de los narcóticos puede no ser ideal para evaluar el éxito postoperatorio.

Riesgo de cáncer en los pacientes con pancreatitis crónica

Está bien establecida la asociación entre PC de larga evolución y cáncer 115-118. Se cree que el cáncer pancreático se desarrolla en el contexto de la PC con independencia de la etiología subyacente, pero parece requerir de 30 a 40 años con inflamación antes de manifestarse en un porcentaje apreciable de los pacientes 116. El riesgo aumentado de cáncer pancreático está potenciado por cofactores como el tabaco y, probablemente, por factores genéticos todavía no bien identificados 115,116.

La PT sin ATI para la PC elimina por completo el riesgo de cáncer de páncreas, pero incluso con ATI disminuye en cuantía considerable el riesgo, dada la reducción marcada del tejido pancreático. Los islotes autólogos infundidos en el sistema porta no son nunca totalmente puros, pero el uso de tejido con riesgo de cáncer pancreático debe ser mínimo. El muestreo de la glándula completa para estudio anatomopatológico es imposible en el contexto de un ATI. Los pacientes con pancreatitis hereditaria y tropical experimentan riesgos más elevados de desarrollo de células malignas que el resto de la población con PC 116,117, pero la cantidad de tejido pancreático residual después de la PT-ATI es muy pequeña.

En la serie de pacientes con PT-ATI de la UMN, no se sabe que ninguno de ellos haya desarrollado cáncer en el hígado ni en cualquier otro lugar con islotes autoinjertados, de forma que el riesgo de cáncer parece ser extremadamente bajo.

Direcciones futuras

Una limitación básica, pero importante, para la aplicación clínica más generalizada del ATI es el número relativamente pequeño de centros con las instalaciones y la tecnología necesarias para aislar y preparar islotes humanos. Pocos centros, entre ellos el de los autores, han usado el procesamiento a distancia de islotes alogénicos y autólogos 119-121. La aplicabilidad del procesamiento a distancia está potenciada por los nuevos métodos de conservación que prolongan los tiempos de isquemia fría y aumentan la recogida y la viabilidad de los islotes procedentes de órganos subóptimos 112-126.

El éxito a largo plazo del ATI en pacientes con PC 33 contrasta con los resultados a largo plazo aparentemente menos favorables de los alotrasplantes de islotes en pacientes con diabetes mellitus de tipo 1 98. En la serie de aloinjertos de islotes de Edmonton, sólo el 20% de los receptores convertidos en independientes de la insulina seguían siéndolo a los 5 años, aunque casi todos continuaron siendo positivos para el péptido C 98, como un indicio de la supervivencia de las células β . La diferencia de los resultados se puede deber a la tasa de rechazo de los aloinjertos de islotes, o si los aloinjertos no son rechazados, al efecto diabetogénico de la inmunosupresión necesaria.

Los islotes autólogos son los más frescos posibles. Se aíslan de un páncreas que, aunque enfermo, no experimenta el estrés de la muerte encefálica (que en los modelos animales disminuye la recogida de islotes y la función por activación de citocinas proinflamatorias, a causa de la lesión del sistema nervioso central) 127. Un páncreas nativo eliminado para ATI tampoco está sometido a isquemia prolongada ni a horas de conservación en frío, como ocurre con los páncreas de donantes muertos procesados para recoger islotes alogénicos.

Los aloinjertos de islotes de donantes únicos han conducido a independencia de la insulina en receptores diabéticos tratados en la UMN 128; sin embargo, en muchos casos son necesarios múltiples donantes 129. La mayor viabilidad de los islotes para los trasplantes es importante; en el caso de los aloinjertos, una posibilidad sería el uso de un donante vivo 27,130,131. Esta metodología debe ser efectiva, dados los buenos resultados en receptores de ATI con una masa de islotes bastante por debajo de la requerida para la buena evolución con aloinjertos de islotes de donantes fallecidos 132.

Un beneficio secundario del programa de ATI es la oportunidad de evaluar y comparar las diferencias en la durabilidad de los islotes entre los autoinjertos y los aloinjertos con la misma masa de células β . Esta comparación puede permitir la diferencia entre los factores inmunológicos y los no inmunológicos que afectan al deterioro o a la conservación de la función del injerto de islotes a lo largo del tiempo. En la actualidad, sin embargo, está claro que los ATI tienen más éxito que sus equivalentes alogénicos.


Resumen

El objetivo principal de este artículo es demostrar el beneficio del ATI cuando se combina con la pancreatectomía para tratar la PC dolorosa. El ATI previene o minimiza con seguridad la diabetes quirúrgica después de la PT para la enfermedad benigna del páncreas. La resección pancreática (incluso parcial) con ATI debe ser considerada la opción quirúrgica primaria para los pacientes con PC y dolor refractario al tratamiento médico o endoscópico. El objetivo primario es el alivio del dolor que permita suspender los narcóticos; la prevención de la diabetes es un objetivo secundario. La serie revisada aquí, iniciada hace 30 años, demuestra que ambos objetivos se consiguen en una cuantía razonable, en una enfermedad tan difícil de tratar como es la pancreatitis crónica.


*Autor para la correspondencia.
Dirección electrónica : dsuther@umn.edu (D.E.R. Sutherland).

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